Proteinkinas­hämmare

Proteinkinashämmarna kan vara av olika typer och ha olika specificitet så som:

• tyrosinkinashämmare
• serin-treoninkinashämmare
• cyklinberoende kinashämmare
• multikinashämmare.

Exempel på olika proteinkinashämmare:

• multikinashämmare (VEGFR/PDGFR/KIT/RET med flera)
• EGFR/Her-2 hämmare
• CDK4/6 hämmare
• ALK/ROS/c-Met /RET hämmare
• JAK1/2 hämmare
• BRAF hämmare
• SMO/hedgehog hämmare
• PIK3K hämmare
• FGFR hämmare
• (N)TRK hämmare
• IDH1/2 hämmare.

Se exempel på läkemedel i de olika klasserna i tabell 1.

Exempel på läkemedel

Proteinkinashämmare har namn som oftast slutar på -ib (för inhibition) och tilläggsnamn som ger en indikation på verkningsmekanism så som:

• -tinib för tyrosinkinasinhibitorer
• -anib för angiogenesinhibitorer
• -denib för isocitrate dehydrogenase 1 respektive 2 (IDH1/IDH2) inhibitorer (ivosedenib, enasidenib).

Proteinkinashämmare används vanligen som monoterapi men kan ibland kombineras med cytostatika eller immunterapi.

Proteinkinaser kan i enstaka diagnoser som gastrointestinal stromacellstumör (GIST) användas adjuvant men har sitt huvudsakliga användningsområde vid metastaserad sjukdom. Dessa små molekyler administreras oftast peroralt.

Tyrosinkinas­hämmare i kliniskt bruk

KIT protooncogene receptor tyrosine kinase (KIT)-hämmaren imatinib blev ett av de första effektiva proteinkinashämmande preparaten. Detta har revolutionerat behandlingen vid gastrointestinal stromacellstumör (GIST) och kronisk myeloisk leukemi.

Multikinas­hämmare

Nu är även multikinashämmarna sorafenib, sunitinib och regorafenib viktiga alternativ i behandlingsarsenalen vid GIST. Vid njurcancer används också multikinashämmarna sorafenib, sunitinib och pazopanib. Vid hepatocellulär cancer är sorafenib och lenvatinib indicerade i palliativ situation. Lenvatinib är också godkänd för avancerad differentierad sköldkörtelcancer och avancerad endometriecancer.

Specifika tyrosinkinas­hämmare

Andra exempel på tyrosinkinashämmare inom onkologisk behandling av solida tumörer är lapatinib vid Her‍-‍‍2-‍positiv bröstcancer och erlotinib och gefitinib vid EGFR-muterad lungcancer. Cyklinberoende kinas 4/6 (CDK4/6) hämmare är en läkemedelsgrupp som introducerats på senare år vid bröstcancer. Vid lungcancer med Anaplastiskt Lymfom Kinas (ALK) eller Ros Onkogen (ROS)‍-‍fusioner är ALK‍-‍hämmare som alectinib, brigatinib och lorlatinib första linjens behandling.

Sköldkörtelcancer och lungcancer med mutationer i genen Rearranged During Transfection (RET) kan erbjudas behandling med RET‍-‍hämmaren selperkatinib.

Vismodegib hämmar hedgehogsystemet genom att substansen binder till transmembranproteinet Smoothened (SMO) och blockerar därigenom hedgehog signalvägen intracellulärt. Vismodegib och sonidegib används vid avancerad basalcellscancer.

BRAF-genen uppvisar frekvent mutationer i malignt melanom och mer sällan vid tjock- och ändtarmscancer. Vemurafenib och dabrafenib är serin-treonin-kinashämmare riktade mot BRAF och är indicerade för behandling av malignt melanom med BRAF V600-mutation. Vid metastaserat malignt melanom används BRAF‍-‍hämmare tillsammans med MEK‍-‍hämmare (dabrafenib+trametinib eller enkorafenib+binimetinib).  Vid tjock- och ändtarmscancer med BRAF‍-‍mutation finns behandlingsmöjlighet med BRAF‍-‍hämmaren enkorafenib i kombination med EGFR‍-‍inhiberande antikroppen cetuximab.

Tyrosinkinas­hämmare för behandling av hemato­logiska sjukdomar

Inom hematologin används multikinashämmaren dasatinib vid kronisk myeloisk leukemi (KML) liksom bcr‍-‍abl inhibitorn nilotinib som används vid KML och akut lymfoblastisk leukemi (ALL) med bcr‍-‍abl fusion. Tyrosinkinashämmaren ibrutinib och senare generationers BTK‍-‍hämmare acalabrutinib och zanubrutinib är indicerade för flera olika lymfomentiteter, till exempel:

• mantelcellslymfom
• Kronisk lymfatisk leukemi, (KLL)
• marginalzonslymfom.

Januskinas 1 och 2 (JAK1/JAK2)-mutationer förekommer i myelofibros.

Behandling med JAK-hämmare som ruxolitinib och fedratinib används vid myeloproliferativa sjukdomar.