Endokrin behandling

Bildandet av östrogen

Östrogen, androgener, progesteron, glukokortikoider och mineralokortikoider är steroidhormoner. Gonadotropinfrisättande hormon produceras i hypotalamus och stimulerar frisättningen av gonadotropinerna luteiniserande hormon (LH) respektive follikelstimulerande hormon (FSH) från hypofysen. LH och FSH stimulerar i sin tur bildningen av östrogen, progesteron och testosteron, i första hand från ovarier och testiklar, men också från fettväv och binjurar. Steroidhormonerna kopplas till transportproteiner och metaboliseras i lever och perifera vävnader.

Hämning av östrogen

Antihormonell behandling kan riktas mot specifika hormoner eller mot enzymer som styr hormonomvandling, till exempel aromatas som omvandlar androgen till östrogen och 5-alfa-reduktas som omvandlar testosteron till dihydrotestosteron.

Vid bröstcancer är analys av östrogenreceptor alfa (ERα) en vedertagen prediktiv biomarkör. Premenopausalt produceras östradiol i ovarierna via aromatisering av androgener. Postmenopausalt sker denna omvandling i mindre omfattning i perifer fettväv och binjurar. Anti-östrogeneffekt kan erhållas genom hämmad receptorsignalering eller minskad östrogenproduktion.

Selektiva östrogen­receptor­modulerare och östrogen­receptor­degraderare

Selektiva östrogenreceptormodulerare (SERM) och selektiva östrogenreceptordegraderare (SERD) används hos premenopausala patienter. SERM inkluderar tamoxifen som binder ERα och östrogenreceptor beta (ERβ), vilket i sin tur ger upphov till en anti-östrogen effekt i bröstvävnad och en östrogen effekt med risk för hyperplasi i endometriet. SERD inkluderar fulvestrant som hindrar dimerisering av ER komplexet och leder till nedbrytning av receptorn. Hos postmenopausala patienter kan östrogennivåerna minskas genom aromatashämning.

Aromatas­inhibitorer

Aromatasinhibitorer ger dramatiskt sänkta östrogennivåer genom att hämma den perifera konverteringen av androgen till östrogen. Aromatashämning kan vara reversibel, som för anastrozol och letrozol, eller irreversibel, vid behandling med exemestan. Hos premenopausala patienter behöver aromatashämning kombineras med GnRH analoger, eftersom det vid behandling enbart med aromatashämmare sker en kompensatorisk frisättning av GnRH och FSH från hypofysen med en icke-önskvärd ökad östradiolproduktion i ovarierna som följd. Kombinationen GnRH analoger och aromatashämning ger minskad frisättning av FSH och LH med sjunkande östrogennivåer.

Testosteron produceras huvudsakligen i testikelns Leydigceller, men också i binjurarna. Testosteron omvandlas av 5‍-‍α‍-‍reduktas till dihydrotestoteron och båda hormonerna binder till androgenreceptorn som är högt uttryckt i prostatacancerceller. Endokrin behandling vid prostatacancer hämmar androgenproduktion (GnRH‍-‍analoger, GnRH‍-‍antagonister, androgensynteshämmare eller orkidektomi) eller blockerar androgenreceptorn.

GnRH-analoger och antagonister

Vid prostatacancer kan kastration ske kirurgiskt med bilateral orkidektomi eller medicinskt med injektion av GnRH‍-‍analoger eller GnRH‍-‍antagonist. GnRH‍-‍analoger minskar frisättningen av androgener och inkluderar:

• buserelin
• leuprorelin
• triptorelin
• goserelin.

GnRH-analoger ger initialt ökade testosteronnivåer (så kallad ”flare”), vilket kan förhindras genom behandling med androgenreceptorblockeraren bikalutamid en vecka före behandling med GnRH‍-‍analog, och sedan under ytterligare fyra veckor.

Kurativt syftande strålbehandling ges i kombination med GnRH‍-‍analoger och vid metastaserande sjukdom ges GnRH‍-‍analog som singelbehandling eller i kombination med cytostatika. GnRH‍-‍antagonisterna, degarelix och relugolix, ges när man önskar snabb effekt, till exempel vid smärta, urinvägsobstruktion eller neurologiska symtom.

Anti-androgener

Abirateronacetat hämmar CYP17A1 och blockerar bildningen av androgenprekursorer för androgensyntes i binjurar, testiklar och prostata. Abirateronacetat används både adjuvant och tillsammans med GnRH‍-‍analog eller cytostatika vid metastatisk sjukdom.

Androgenreceptorblockad uppnås genom hämmad bindning av androgen till dess receptor eller genom hämning av intracellulär translokation och transkription. Bikalutamid och apalutamid påverkar receptorbindningen, medan enzalutamid påverkar flera steg i signalvägen. Androgenreceptorblockad används vid såväl kurativ som palliativ behandling och kan kombineras med strålbehandling.

Behandlingsval vid prostata­cancer

Valet av endokrin behandling vid prostatacancer avgörs av:

• prostatacancerns riskprofil
• tumörstadium
• tidigare behandling
• biverkningsprofil
• patientens allmäntillstånd.

Endokrin behandling ges neoadjuvant och adjuvant, eventuellt tillsammans med strålbehandling. Vid recidiv kan endokrin behandling med androgenreceptorblockerare bromsa sjukdomen och vid metastaserad prostatacancer ges behandlingen palliativt och ofta livslångt. Förr eller senare kommer cancercellerna att utveckla resistens mot endokrin behandling, så kallad kastrationsresistent sjukdom.

Övriga antihormonella terapier innefattar gestagenbehandling, tyroxinhämning, behandling med somatostatin och serotoninsynteshämmare samt peptidreceptorradionukleidterapi

Gestagen­hämning

Gestagen, syntetiskt progesteron, kan användas vid avancerad livmoderkroppscancer, särskild vid hormonreceptorpositiv sjukdom och endometrioid histologisk typ. Gestagen har en antiproliferativ och tumörhämmande effekt och ges i form av medroxiprogesteronacetat.

Tyroxin­hämning

Tyroxinhämning i hög dos, så kallad suppressionsdos, med levotyroxin ges vid sköldkörtelcancer för att minska den proliferativa effekten från hypofysens TSH och därmed minska recidivrisken. Behandlingen ges vid papillär, follikulär och onkocytär sköldkörtelcancer. När patienten är tumörfri kan läkare ordinera substitutionsdoser av sköldkörtelhormonet thyroxin. Senbiverkningar inkluderar ökad risk för kardiovaskulär sjukdom och osteoporos.

Somatostatin och serotonin­syntes­hämmare

Vid behandling av neuroendokrina tumörer (NET) används somatostatinanaloger såväl som tumörhämmande behandling för att minska hormonella symtom. Somatostatinanaloger, oktreotid och lenreotid, används för att minska hormonutsöndringen från tumören och ges vanligen i form av långverkande beredningar. Somatostatinanaloger är förstahandsbehandling vid metastaserad sjukdom som inte kan opereras radikalt.

Serotoninsynteshämmare minskar produktionen av serotonin i tumörcellerna vilket leder till lägre 5HIAA‍-‍värden och minskade diarréer. Telotristatetyl används vid neuroendokrin cancer i tunntarmen och kan minska hormonellt utlösta diarréer.

Peptid­receptor­radio­nukleid­terapi

Lutetium-177 (177Lu‍-‍DOTA‍-‍octreonat) är en målriktad radionuklidterapi som använder sig av en syntetisk somatostatinanalog och radionukliden och betastrålaren Lutetium‍-‍177. Behandlingen används vid neuroendokrina tumörer som normalt uttrycker somatostatinreceptorer. Kopplingen till cancercellerna ger en selektiv stråleffekt.

Biverkningarna vid endokrin terapi är ofta kopplade till ändrade hormonnivåer och kan härröra från flera organsystem.

Biverkningar vid endokrin behandling av bröstcancer

Vid behandling med tamoxifen och aromatashämmare får de flesta patienter symtom orsakade av de sjunkande hormonnivåerna i form av:

• svettningar och vallningar
• torra slemhinnor
• minskad libido
• urinvägsbesvär
• trötthet
• huvudvärk
• nedstämdhet.

Tamoxifen ger ökad risk för venös tromboembolism och endometriehyperplasi med viss risk för livmoderkroppscancer, vilket motiverar regelbundna gynekologiska kontroller. Kvinnor med tamoxifenbehandling ska också rekommenderas preventivmedel, antikonception. Aromatashämmare ger klimakteriella symtom, men orsakar också led- och muskelsmärtor som kan bli besvärande och för en del patienter behandlingsbegränsande.

Biverkningar vid endokrin behandling av prostata­cancer

Kastrationsbehandling hos män ger biverkningar som:

• minskad libido
• erektil dysfunktion
• vallningar och svettningar
• viktuppgång
• trötthet
• risk för osteoporos
• tromboembolism.

Biverkningarna vid abirateronacetat liknar de vid kastrationsbehandling, men innefattar också hypertoni och vätskeretention kopplat till ökade nivåer av mineralkortikoider, vilket motverkas genom samtidig behandling med lågdos glukokortikoid. Androgenreceptorblockad ger trötthet, hudutslag och risk för kognitiv påverkan. Bikalutamid kan också leda till gynekomasti, vilket förebyggs med engångsdos strålbehandling mot bröstvävnaden.