Cytostatika­biverkningar

Följande allergiska symtom kan förekomma vid i princip all cytostatikabehandling:

• hudutslag
• klåda
• urtikaria
• allergisk astma.

Det är särskilt hög risk för allergiska symtom vid behandling med taxaner, på grund av de lösningsmedel som ingår i preparaten.

Allergiska reaktioner kan vara av lindrigare eller av mer allvarlig grad med cirkulationspåverkan, så kallad anafylaxi. Akutbricka ska alltid finnas till hands vid behandlingsenheten så att vårdpersonalen snabbt kan ge antihistamin, kortikosteroid och vid behov adrenalin.

Behandlande vårdpersonal stoppar infusionen även vid lindrigare eller misstänkt reaktion och om patienten snabbt återhämtar sig kan inte sällan behandlingen återupptas med sänkt infusionstakt.

Ansvarig läkare bör överväga förstärkt förebyggande medicinering med antihistamin och kortikosteroid inför framtida behandlingscykler. Efter allvarliga anafylaktiska reaktioner med allmänpåverkan kan läkaren behöva föreslå skifte av behandlingsregim i samråd med patienten.

Illamående och aptitlöshet kopplas till de flesta cytostatika, men kan också uppkomma vid behandling med målriktad och endokrin behandling.

Vid cytostatikabehandling varierar den emetogena effekten mellan preparaten. Vissa cytostatika, så som cisplatin och alkylerare, är högemetogena med hög risk för illamående. Andra så som 5‍-‍fluorouracil och gemcitabin ger mer begränsad risk. Manifest illamående är svårbehandlat. Därför är det viktigt att vården ger råd om förebyggande behandling för att minska risken för illamående, så att patienten kan bibehålla ett bättre allmäntillstånd.

Akut och fördröjt illamående

Illamåendet kan uppstå akut (inom 24 timmar), fördröjt (efter ett dygn) eller vara betingat (föregå behandling).

Akut illamående kopplas till serotoninfrisättning från enterokromaffina celler i tarmslemhinnan, vilket leder till stimulering av 5‍-‍HT_3‍-‍receptorer och påverkan på hjärnans kräkcentrum.

Även vid fördröjt illamående, som uppstår mer än 24 timmar efter läkemedelsexponering, tros effekter på mag-tarmslemhinnan spela en roll.

Betingat illamående orsakas av inlärda reflexer och är en psykologisk reaktion som gör att tanken på cytostatikabehandling kan utlösa illamående.

Behandling av cytostatikarelaterat illamående

Idag finns effektiva läkemedel mot illamående. Ansvarig vårdenhet har rutiner för fasta kombinationer av olika förebyggande läkemedel kopplat till varje behandlingsregim, med möjlighet att eskalera nivån vid otillräcklig effekt. Se vidare riktlinjer i Kunskapsbanken, RCC.

5-HT₃-blockerare, så som ondansetron, granisetron och tropisetron, rekommenderas som standardtillägg vid cytostatikabehandling. 5‍-‍HT_3‍-‍receptorblockerarna ger förstoppning som biverkan, varför information om tarmmotorikstimulerande medel är viktigt.

Tillägg av kortikosteroider, vanligen betametason, förstärker den antiemetogena effekten och ges under de första 2‍-‍4 dagarna beroende på regim.

Vid otillräcklig effekt eller fördröjt illamående rekommenderas NK1‍-‍receptorblockerare som hämmar den emetogena signaleringen via substans P‍-‍systemet, vanligen aprepitant.

Palonsetron är långverkande och utgör ett alternativ vid otillräcklig effekt av behandling med basläkemedel. Tillägg av bensodiazepiner (lorazepam) eller neuroleptika (olanzapin) kan ibland vara av värde, särskilt vid betingat illamående. 

Dopaminantagonister som metoklopramid kan ibland räcka vid lågemetogena behandlingar.

Blodbildande celler hämmas av antineoplastisk terapi, vilket är en anledning till att anemi, leukopeni och trombocytopeni är vanligt förekommande vid cytostatikabehandling. Aktuellt blodstatus är rutin inför varje behandling. För varje behandlingsregim definieras vilka nivåer, speciellt av leukocyter, neutrofila och trombocyter, som krävs för att ge behandling (se anvisningar inför ordination specifik för varje regim i Kunskapsbanken, RCC).

Om dessa nivåer inte uppnås skjuter man vanligen fram behandlingen med några dagar till en vecka till dess att benmärgen hämtat sig och acceptabla nivåer uppnåtts. Om patienten återkommande har låga blodvärden tar läkaren ställning till dosreduktion, särskilt vid palliativ behandlingsintention.

Efter en given behandling är granulocyterna vanligen som lägst dag 8‍–‍12 och trombocyterna sjunker ofta som lägst dag 12‍–‍14. Lägstanivån brukar kallas nadirvärde. Anemi utvecklas snarare gradvis under flera månaders tid, vilket beror på erytrocyternas längre livslängd.

Alla patienter ska informeras av vårdgivaren om risken för bakteriella infektioner och rekommenderas kontakta sjukvården akut vid feber (ofta definierat som temperatur över 38 grader Celsius) eller andra infektionssymtom.

Hur hanteras benmärgshämning av cytostatika?

Hos patienter som utvecklar neutropeni, särskilt vid kurativt syftande behandling, övervägs tillägg av kolonistimulerande faktorer som G‍-‍CSF (filgrastim, pegfilgrastin, lenograstim) som leder till snabbare normalisering av granulocyttalen.  Detta minskar risken för neutropen infektion. Doseringen sker per kroppsvikt och längden bestäms av den givna behandlingen. Vanligen ges behandling dag 4‍-‍10 under en 14-dagarscykel. Vid vissa behandlingar finns en särskild risk för opportunistiska infektioner som herpes zoster, pneumocystis jiroveci och andra svampinfektioner.

Vid uttalad trombocytopeni finns en betydande risk för blödningar, framför allt från mag-tarmslemhinnan och centrala nervsystemet. Läkemedel som ökar blödningsrisken bör om möjligt undvikas, exempelvis:

• icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)
• warfarin
• övriga orala antikoagulantia (non-vitamin K orala antikoagulantia, NOAK)
• lågmolekylärt heparin.

Vid hög blödningsrisk (trombocyter (TPK) <10 x 10⁹/L) eller manifest blödning bör vården överväga transfusioner med trombocytkoncentrat.

Vid hemoglobin (Hb) <70‍-‍80 g/L eller symtomgivande anemi (trötthet, andfåddhet, takykardi, yrsel) är blodtransfusion med erytrocyter indicerat. I vissa situationer kan administration av intravenöst järn, trombocytopoesstimulernde faktorer eller erytropoietin övervägas.

De flesta patienter upplever ökad trötthet under cytostatikabehandling. Det är viktigt att sjukvården utesluter andra vanliga orsaker till trötthet, så som:

• anemi
• hyperkalcemi
• hypotyreos
• infektion.

Trötthet uppstår ofta någon eller några dagar efter vissa kombinerade cytostatikaregimer, och är vanligen övergående. Fatigue är trötthet som inte går över helt med vila och som ofta påverkar personens vardagliga aktiviteter. Fatigue kopplat till cancersjukdom och behandling kan vara av både fysisk och mental karaktär. Patienter med fatigue uppvisar ofta svårigheter med koncentration och initiativförmåga. Sjukvården bör uppmuntra gott näringsintag och fysisk aktivitet, vilket i studier har visats kunna förbättra symtomen under cytostatikabehandling.

De flesta patienter som behandlas med cytostatika upplever att håret får sämre kvalitet och att man tappar mer hår än normalt.

Vid vissa typer av cytostatikabehandling (alkylerare, antracykliner, taxaner och etoposid) är risken för håravfall (alopeci) hög och håret faller i regel av inom ett par veckor efter behandlingsstart. Även ögonbryn och ögonfransar kan falla av vid vissa behandlingar.

För att minska risken för håravfall erbjuds vid vissa behandlingstyper och diagnoser användande av kylmössa, men detta förlänger behandlingstiden och anses kontraindicerat vid diagnoser med risk för skalpmetastaser. Vårdgivaren erbjuder remiss till perukmakare till alla patienter som önskar detta.

Vid behandling med 5‍-‍fluorouracil och dess prodroger, särskilt capecitabin, finns risk för erytem, torr och sprucken hud på handflator och fotsulor och parestesier, så kallat hand-fotsyndrom. Hand-fotsyndrom kan också uppkomma vid behandling med taxaner och liposomalt doxorubicin. Missfärgning, skador, nagellossning och paronykier förekommer särskilt vid behandling med taxaner.

Neurologiska biverkningar vid cytostatikabehandling kan drabba både det centrala (CNS) och det perifera nervsystemet.

Biverkningar från CNS

CNS-påverkan kan komma till uttryck som koncentrations- och minnesstörningar såväl under som efter avslutad cytostatikabehandling. Denna typ av hjärntrötthet kan vara länge och kallas ibland för ”chemo brain”.

Akut CNS påverkan med förvirringstillstånd kan ses vid behandling med ifosfamid. CNS-påverkan med hjärnhinneretning, fokala sensomotoriska symtom, paralys och encefalopati kan även uppstå vid högdosbehandling eller intratekal behandling med metotrexat och kräver särskild övervakning. Vid behandling med cytarabin finns risk för balansrubbning i form av cerebellär ataxi.

Biverkningar från det perifera nervsystemet

Perifer nervpåverkan yttrar sig i domningar och stickningar i extremiteter, särskilt i händer och fötter. Det finns risk för försämrad finmotorik och balanssvårigheter, men också för smärtsam neuropati vid flera läkemedel, exempelvis vincaalkaloider, taxaner och oxaliplatin.

Även om perifer neuropati kan klinga av med tiden efter avslutad behandling finns risk för bestående skador och därmed kroniska besvär.  Även förstoppning kan bero på nervbiverkningar i det autonoma nervsystemet.

Cisplatin ger en specifik risk för tinnitus och hörselnedsättning, och patienten remitteras av läkare till hörselkontroll före och vid behov under behandling med cisplatin. Även bortezomib och talidomid ger risk för neurologiska biverkningar. Specifika behandlingar mot neurologiska biverkningar saknas, men läkemedel med effekt på neuropatisk smärta kan vara effektiva mot smärtsam cytostatikainducerad neuropati.

Muntorrhet är vanligt förekommande vid cytostatikabehandling. Det är viktigt att sjukvården ger råd om god munhygien och rikligt vätskeintag. Patienten bör använda salivstimulerande åtgärder så som citronvatten, vichyvatten och artificiell saliv i form av receptfri munspray eller sugtabletter. Det är också värdefullt för patienten att ha kontakt med tandhygienist.

Flera cytostatika påverkar munslemhinnan med symtom som rodnad, sveda och blåsbildning. Sukralfat kan användas profylaktiskt och lokalt applicerade anestetika kan lindra besvären. Svampbeläggning (candida) i mun och svalg är vanligt förekommande vid medicinsk onkologisk behandling. Läkare kan då förskriva lokal behandling med nystatin eller i svårare fall systemisk terapi med fluconazol.

Diarré i olika grader är en vanlig biverkan, särskilt vid behandling med 5-fluorouracil, capecitabin och irinotekan. Patienterna bör av vården tidigt informeras om betydelsen av gott vätskeintag och rekommenderas använda loperamid vid behov. Vid svår diarré kan symtomen lindras med opiumtinktur. Vissa cytostatika, till exempel vincaalkaloider, men även de 5-HT₃-receptorblockerare som används för att motverka illamående, kan i stället orsaka förstoppning.

Flera cytostatika kan ge biverkningar på hjärtats funktion. Vid behandling med antracykliner (särskilt doxorubicin och epirubicin) finns en dosberoende risk för kardiomyopati. Hos patienter som fått antracyklin i kombination med strålbehandling mot hjärtnära område, finns en risk för hjärtsäcksinflammation och kranskärlssjukdom.

Även cyklofosfamid, vinkristin, taxaner och 5‍-‍fluorouracil samt dess prodroger kan orsaka arytmier och EKG‍-‍förändringar. 5‍-‍flurorouracil och capecitabin kan ge bröstsmärta på grund av kärlkramp och i vissa fall mer allvarlig arytmi eller kranskärlspasm som kan leda till hjärtinfarkt även hos tidigare hjärtfriska individer. Sjukvården bör därför akut bedöma alla fall med nytillkommen bröstsmärta under cytostatikabehandling.

Cytostatika och endokrin behandling ökar risken för tromboser även i venösa kärl. Vissa cytostatika, så som docetaxel kan orsaka symtomgivande vätskeretention med utveckling av ödem.

Övergående och lättare påverkan på levervärden ses inte sällan vid behandling med 5‍-‍flurorouracil och dess prodroger. Flera cytostatika kan orsaka mer uttalad leverpåverkan och leversvikt, till exempel:

• dakarbazin
• lomustin
• metotrexat
• cytarabin.

Läkaren ansvarar för att följa prover inklusive leverstatus regelbundet under cytostatikabehandling, och justerar doser vid behov.

Interstitiell pneumonit med risk för bestående lungfibros är en ovanlig, men allvarlig biverkan till behandling med bleomycin. Risken för lungfibros är dos- och åldersberoende.

Patienter med underliggande riskfaktorer, som tidigare strålbehandling mot bröstkorg eller lunga, lungsjukdom eller syrgasbehov, drabbas oftare av denna allvarliga biverkan. Cirka en av tio patienter drabbas och en procent avlider till följs av lungfibros. Kortikosteroider och bredspektrumantibiotika ingår i behandlingen av cytostatikainducerad pneumonit.

Risken för njurskador är särskilt hög vid behandling med cisplatin och högdos metotrexat. För att förebygga njurskador bör behandlande enhet, se till att patienten har en god vätsketillförsel och urinproduktion i samband med behandlingen.

Vid risk för tumörlyssyndrom ordineras patienten ofta njurskyddande behandling med allopurinol i förebyggande syfte. Behandling med ifosfamid och cyklofosfamid ger (kopplat till nedbrytningsprodukten akrolein) risk för hemorragisk cystit. Detta tillstånd kan förebyggas med antidoten merkaptoetansulfonat (mesna) som binder och inaktiverar akrolein.

Vid cytostatikabehandling som påverkar bildningen av könshormoner uppkommer biverkningar till följd av hormonbristsymtom så som:

• svettningar
• vallningar
• minskad libido
• torra slemhinnor
• psykisk påverkan
• muskel- och ledvärk.

Hämning av spermatogenes och oogenes varierar mellan olika cytostatika.  Risken ökar vid behandling efter 30 års ålder, särskilt för kvinnor.

Spermatogenesen är känslig för cytostatikabehandling, men libido kan vara opåverkad eftersom de testosteronbildande Leydigcellerna är mindre cytostatikakänsliga.

Personer i fertil ålder och med barnönskan ska av ansvarig vårdgivare informeras om möjligheten att frysa ner könsceller inför onkologisk behandling. Cytostatikabehandling ges vanligen inte under graviditet och generellt rekommenderas att undvika graviditet inom två år efter avslutad cytostatikabehandling. Studier har inte påvisat någon ökad missbildningsfrekvens hos barn vars mödrar tidigare behandlats med cytostatika.

Cytostatikabehandling kan ge en liten ökad risk för sekundär malignitet. Risken för sekundär cancer i vuxen ålder ökar efter behandling med cytostatika under barndomen. Särskilt höga risker förekommer efter behandling med alkylerare, etoposid, doxorubicin och topoisomerashämmare.

Myelodysplastiska syndrom och myeloiska leukemier är de vanligast förekommande sekundära maligniteterna. Hos patienter som tidigare erhållit cytostatikabehandling bör sent uppkomna symtom som trötthet, anemi och recidiverande infektioner särskilt föranleda misstanke om sekundär hematologisk malignitet.