Systemiska biverkningar av nya biologiska läkemedel
Precis som för andra immunsupprimerande läkemedel innebär behandling med biologiska läkemedel en ökad risk för allvarliga infektioner. När det gäller långsiktiga biverkningar, såsom ökad risk för maligniteter, är kunskapen mer ofullständig.
Den regulatoriska definitionen på ett biologiskt läkemedel är att det innehåller en aktiv substans som har ett biologiskt ursprung och som dessutom är så komplex i sin struktur att det inte går att verifiera läkemedlets fulla identitet och egenskaper utan att också ta hänsyn till exempelvis produktionsprocessen.
Den regulatoriska definitionen kom till så sent som 2001. Orsaken var en kombination av säkerhetstänkande och ett behov av ett regelverk för biosimilarer, vilket skiljer sig från generikalagstiftningen.
Alla substanser av biologiskt ursprung klassas således inte som biologiska läkemedel. Vitaminer, antibiotika och de flesta polysackarider betraktas inte som biologiska substanser.
Däremot betraktas följande komplexa substanser som biologiska läkemedel
(19) (20):
- insulin
- vacciner
- plasmaderiverade produkter (immunglobuliner, koagulationsfaktorer etcetera)
- monoklonala antikroppar.
Antikroppar och immunologiska reaktioner
Antikroppar är stora komplext uppbyggda proteiner som har större potential att inducera immunologiska reaktioner än små syntetiskt framställda läkemedel.
Antikroppar har stor potential att inducera följande:
- lokala reaktioner (på injektions/infusionsplatsen)
- systemiska överkänslighetsreaktioner
- immunogenicitet.
TNF-α-hämmare och övriga monoklonala antikroppar är två grupper av biologiska läkemedel som ökar snabbt i användning.
Exempel på biverkningar av TNF-α-hämmare och övriga monoklonala antikroppar, som inte är knutna till ett specifikt organsystem är:
- allvarliga infektioner/sepsis
- infusionrelaterade reaktioner
- överkänslighetsreaktioner
- tumörlyssyndrom
- immunogenicitet
- ökad risk för maligniteter.
Allvarliga infektioner och sepsis är vanligt förekommande. Risken är ökad även för opportunistiska infektioner liksom för reaktivering av latenta patogener, exempelvis:
- reaktivering av tbc och hepatit B vid behandling med TNF-α-hämmare
- progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) vid behandling med natalizumab eller rituximab.
Infusion av främmande protein, såsom TNF-α-hämmare och andra monoklonala antikroppar, kan leda till frisättning av olika proinflammatoriska mediatorer, bland annat cytokiner. Denna frisättning orsakar ett akut syndrom med:
- feber
- frossa
- muskelvärk
- flush och klåda.
Följande kan också förekomma:
- illamående
- kräkningar
- huvudvärk
- dyspné
- utslag
- obehag från bröstet.
I sällsynta fall kan frisättningen av olika proinflammatoriska mediatorer orsaka medvetslöshet, chock eller cirkulationsstillestånd. Symtomen kan vanligtvis kontrolleras genom att man avbryter infusionen eller minskar infusionstakten, liksom genom symtomatisk behandling.
Reaktionen kan uppträda så sent som upp till ett par timmar efter avslutad infusion. För de flesta läkemedel tenderar biverkningen att vara vanligare vid den första exponeringen än vid upprepad exponering.
För små proteiner såsom insulin, tPA och tillväxthormon är infusionsrelaterade reaktioner förhållandevis ovanliga (< 1 %). För antikroppar varierar frekvensen vid första exponering från några få procent (bevacizumab) upp till nästan 80 % (rituximab)
(21).
Det kan vara svårt att kliniskt särskilja överkänslighetsreaktioner från infusionsrelaterade reaktioner. IgE-medierade reaktioner inträffar ofta direkt efter infusionsstarten.
De inträffar väldigt sällan vid den första exponeringen, men det är inte omöjligt. Det kan hända på grund av förformerade IgE-antikroppar som korsreagerar med läkemedlet.
Om en akut överkänslighetsreaktion, anafylaxi, misstänks måste infusionen omedelbart stoppas och behandlingen sättas ut permanent. Även överkänslighetsreaktioner med fördröjd debut, serumsjuka, har rapporterats.
Tumörlyssyndrom är en potentiellt livshotande metabolisk komplikation som orsakas av massivt cellsönderfall.
Det förekommer framför allt vid cytostatikabehandling av hematologiska maligniteter. Det kan också förekomma vid behandling med monoklonala antikroppar, exempelvis rituximab och obinutuzumab
(21).
Nästan alla biologiska läkemedel är av tillräcklig storlek och sammansättning för att kunna framkalla ett antikroppssvar hos mottagaren. Bland de patienter som utvecklar antikroppar börjar de vanligen bli detekterbara inom veckor till månader efter behandlingsstart.
Det finns flera möjliga konsekvenser av antikroppsbildningen, varav några kan vara allvarliga.
Exempel på allvarliga konsekvenser vid antikroppssvar hos patienten:
- En ökad benägenhet att utveckla infusionsrelaterade reaktioner.
- Antikropparna neutraliserar läkemedlets effekt eller orsakar en snabbare eliminering av läkemedlet och därmed lägre exponering.
I många fall resulterar dock inte antikroppsbildningen i några kliniskt signifikanta effekter
(21).
Vid behandling med TNF-α-hämmare finns det en ökad risk för annan hudcancer än melanom, men även melanom har rapporterats. Baserat på nuvarande kunskap kan man inte heller utesluta en möjlig risk för utveckling av:
- lymfom
- leukemi
- andra hematopoetiska eller solida maligniteter.