Preklinisk farmakologi och toxikologi
Prekliniska undersökningar inkluderar toxikologiska studier av akuttoxicitet, genotoxicitet och toxicitetsprofil vid upprepad tillförsel. Studielängden styrs av förväntad behandlingstid i människa. Reproduktionstoxikologi utvärderar fertilitet, fosterskadande effekter och nyföddas utveckling.
Ända sedan talidomidkatastrofen i början på 1960-talet har tidiga tester på försöksdjur varit en förutsättning för utveckling av humanläkemedel. De prekliniska undersökningarna har flera syften. De sker både före och parallellt med den kliniska utvecklingen.
Initialt studerar läkemedelsföretaget
-
primärfarmakologiska effekter, det vill säga verkningsmekanism och dosresponssamband
-
sekundärfarmakologiska effekter, det vill säga effekter som inte kan knytas till den eftersträvade kliniska effekten
- farmakokinetik, det vill säga kartläggning av läkemedlets:
- upptag
- distribution
- metabolism
- elimination (ADME).
Toxikologiska studier
Läkemedelsföretaget undersöker toxikologiska effekter som akuttoxicitet och genotoxicitet. Dessa effekter undersöks i lämpliga prekliniska modeller. Dessutom karakteriseras läkemedlets toxicitetsprofil vid upprepad tillförsel. I denna karakterisering ingår patologisk undersökning av vävnader.
Den förväntade behandlingstiden i människa styr djurstudiernas längd. Om behandlingstiden i människa beräknas till
- tre månader behöver toxicitetsstudiernas längd vara minst tre månader
- mellan tre till sex månader kräver EU att toxicitetsstudierna pågår i minst sex månader
- sex månader eller mer kräver EU-lagstiftningen vanligtvis karcinogenicitetsstudier i gnagare, vilket innebär att läkemedel ska tillföras under djurets hela livstid, till exempel två år för råtta.
Reproduktionstoxikologi
Läkemedelsföretaget undersöker också i särskilda studier om läkemedlet:
- kan påverka fertiliteten
- har fosterskadande effekter
- kan påverka utvecklingen hos den nyfödde.
Omfattningen av studier i den toxikologiska karakteriseringen kan skilja något mellan olika typer av läkemedelsprodukter, till exempel kemiska och biologiska läkemedel samt om indikationen avser avancerad cancer.
Allmänna krav i riktlinje
En längre beskrivning av vilka allmänna krav som gäller för den prekliniska utvärderingen finns i riktlinjen Non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorisation for pharmaceuticals (ICH M3).
ICH M3 är utfärdad av International Conference of Harmonization (ICH).
Preklinisk dokumentation
Vid en ansökan om godkännande för ett nytt läkemedel finns kunskap om läkemedlets säkerhetsprofil från kliniska studier i människa. Den prekliniska dokumentationen har då i första hand betydelse inom områden som inte kan studeras eller som är svåra att studera i kliniska prövningar.
Exempel på områden där den prekliniska dokumentationen kan ha stor betydelse är
- fosterskadande effekter
- genotoxiska egenskaper
- risk för cancerutveckling vid långtidsbehandling.
Läkemedelsmyndigheten väger samman resultat från de prekliniska säkerhetsundersökningarna med de kliniska resultaten i en övergripande nytta-riskbedömning. Därefter görs en bedömning av hur acceptabla riskerna som identifierats i prekliniska undersökningar är. Hur acceptabel en viss risk är beror på hur allvarlig sjukdomen är som läkemedlet ska behandla. Det innebär att risker som har identifierats i prekliniska undersökningar för en viss allvarlig sjukdom kan bedömas som acceptabla, medan liknande risker kan bedömas som oacceptabla för mindre allvarliga tillstånd.
Samverkan ska minska antalet djurförsök
I EU pågår arbete för att minska antalet djurförsök. Nationella myndigheter, Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) och den Europeiska kommissionen samverkar kontinuerligt om detta.