Lever
Misstänkta leverbiverkningar av läkemedel kan variera i svårighetsgrad från lätt stegring av aminotransferaser till fulminant leversvikt.
Läkemedelsinducerad leverskada, drug induced liver injury (DILI), är ett ovanligt men viktigt tillstånd. Allvarlig leverreaktion är en av de vanligaste orsakerna till att läkemedel tas bort från marknaden, till exempel troglitazon och ximelagatran.
Leverpåverkan är också en vanlig orsak att läkemedel stoppas under utvecklingen och aldrig kommer till godkännande. I en prospektiv studie från Island uppskattades incidensen DILI till 19 fall/100 000 och år. Leverskada sekundärt till växtbaserade läkemedel och kosttillskott tycks öka i frekvens
(41).
Risk för DILI
Läkemedel som metaboliseras av CYP450-systemet har en högre risk att orsaka DILI jämfört med andra läkemedel
(42). Ofta är det reaktiva metaboliter som orsakar läkemedelsreaktionen. Man tror inte att patienter som redan har en kronisk leverskada och cirros är predisponerade för DILI, men om de väl drabbas, så har de högre risk för ett komplicerat förlopp med sämre prognos
(43). DILI är en differentialdiagnos till olika sjukdomstillstånd vid både lindrig och svår leverpåverkan.
Latens till DILI efter behandlingsstart varierar påtagligt, allt från ett par dagar upp till ett år
(44). Det finns inga specifika markörer som avslöjar att orsaken är läkemedel och inte heller någon patognomon bild vid leverbiopsi
(42).
En lätt transaminasstegring vid läkemedelsbehandling kan bland annat vara ett uttryck för förändrad levermetabolism genom induktion av olika enzymssystem. Vid fortsatta kontroller ses ingen ytterligare stegring. Vid allvarligare leverskada ses däremot en relativt snabb och markant stegring av aminotransferaser, samt eventuellt även stegring av andra leverprover. ASAT och bilirubin är viktiga prediktorer för allvarlig skada med död och/eller levertransplantation
(45).
Tre grupper av leverreaktioner
Leverreaktionerna har traditionellt delats in i tre grupper:
-
Hepatocellulära reaktioner, med stegring av aminotransferaserna och minimal stegring av alkaliska fosfataser.
-
Kolestatiska reaktioner, med stegring av bilirubin samt alkaliska fosfataser, där aminotransferaserna är i det närmaste normala.
-
Blandade reaktioner, där bilirubin, alkaliska fosfataser samt aminotransferaser är stegrade.
Många läkemedel kan dock orsaka flera typer av leverskada och ibland ser man också övergång från en typ till en annan
(46).
Prognosen vid DILI i frånvaro av ikterus eller leversvikt är oftast god. I de flesta fall normaliseras leverproverna inom 6−8 veckor efter utsättning av läkemedlet. DILI med samtidig ikterus är däremot ett allvarligt tillstånd. Risken att dö av leverskadan eller vara i behov av levertransplantation uppskattas till cirka 10 %
(43).
Den vanligaste orsaken till akut läkemedelsutlöst leversvikt är intoxikation med paracetamol. Näst vanligast är idiosynkratisk DILI.
Bland de läkemedel som kan orsaka dosberoende leverskada finns förutom paracetamol exempelvis metotrexat. I Sverige dominerar flukloxacillin bland de läkemedel som orsakar idiosynkratisk DILI
(41).
Antalet fall i Sverige med dödlig utgång efter paracetamolintoxikation uppskattades 2013 till 10−20 fall/år
(47). Typiskt är att skadan av paracetamol kommer med kort latens med snabbt stigande aminotransferaser som kan nå extremt höga nivåer, men där bilirubin samtidigt är lågt
(44).
Prognosen vid paracetamolintoxikation betingas av dosens storlek och tid till insättande av antidoten acetylcystein.
Om behandling med acetylcystein kan sättas in inom cirka 8−10 timmar efter en akut paracetamolintoxikation är skyddet mot leverskada i normalfallet nästan fullgott. Man har på senare tid noterat att skyddet mot leverskada inte alltid är fullgott för beredningar med modifierad frisättning
(7).
Svårigheterna med att behandla överdosering av beredning med modifierad frisättning har medfört att EMA:s säkerhetskommitté i december 2017 rekommenderade att denna produkt bör dras tillbaka från marknaden. Se aktuell information på Giftinformationscentralens webbplats.
Idiosynkratiskt utlöst DILI är:
- oförutsägbar
- varierar påtagligt i svårighetsgrad
- har längre/variabel latens jämfört med toxiska leverskador.
Per definition anses reaktionen vara oberoende av dos, men observationer på senare tid har gjorts som kan tala för viss relation till dos/tröskelvärde av dos
(43).
Överkänslighetssymtom
25 % av patienterna får vid idiosynkratiskt utlöst DILI överkänslighetssymtom såsom:
- utslag
- feber
- eosinofili (43) .
Flest fall av DILI
Den grupp av läkemedel som orsakar flest antal fall av DILI inkluderar bland annat:
- antibiotika (flukloxacillin, amoxicillin + klavulansyra, erytromycin och sulfametoxazol + trimetoprim)
- diklofenak
- disulfiram
- ibuprofen
- isoniazid
- flutamid.
Efter en kort antibiotikakur är tid till reaktionen ofta en till tre veckor.
Hög risk för DILI
Läkemedel som har hög risk för att kunna orsaka DILI är bland annat:
- antiepileptika
- azatioprin
- infliximab (48) .