Porfyri och läkemedel
Porfyri är samlingsnamnet för en grupp metabola sjukdomar som är orsakade av genetiskt betingade enzymdefekter i hemsyntesen. Utredning av akuta porfyrier baseras på analys av porfyrinprekursorerna 5-aminolevulinsyra (ALA) och porfobilinogen (PBG) samt genetisk analys. Vid hudporfyrier är analys av olika porfyriner av vikt liksom genetisk analys.
Porfyri beror på genetiskt betingade enzymdefekter i hemsyntesen
(1). De flesta porfyrier nedärvs autosomalt dominant, men de flesta av anlagsbärarna förblir kliniskt latenta. Vid de porfyrier som nedärvs recessivt uppträder symtomen redan i barnaåldern. Utmärkande för porfyri är att arv och miljö samverkar så att symtom kan utlösas av omgivningsfaktorer, inklusive läkemedel. Sjukdomsyttringar beror på att den nedsatta enzymaktiviteten leder till ansamling av toxiska intermediära metaboliter. Vid ackumulering av porfyrinprekursorer uppträder symtom från nervsystemet (akuta porfyrier), medan porfyriner som lagras upp i huden gör den solkänslig (hudporfyrier). Risk finns att patienten missbedöms inom sjukvården. Den specifika behandlingen av akuta porfyrier är inriktad på att minska mängden toxiska metaboliter genom att bromsa hemsyntesen i levern. Behandling av hudporfyrier är sjukdomsspecifik.
Grundläggande inom porfyrivård är:
- tidig diagnos
- släktutredning
- rådgivning
- förebyggande åtgärder
Genom dessa åtgärder kan kan man reducera utvecklingen av sjukdomens yttringar.
Åtta ärftliga porfyrisjukdomar
Figur 1 sammanfattar de åtta ärftliga porfyrisjukdomarna. Akut intermittent porfyri (AIP) är den i särklass vanligaste akuta porfyrin i Sverige med en prevalens på 10:100 000, följt av porfyria variegata (PV) och hereditär koproporfyri (HCP) där prevalensen är 0,5–1:100 000. AIP, PV och HCP har samma neurologiska symtom, men PV och HCP har även hudsymtom med skör hud och blåsbildning, ofta utlöst av solexponering. ALAD-brist porfyri är en sällsynt recessiv nedärvd akut porfyri med endast ett fåtal kända fall i världen.
Behandlingsstrategin är densamma för samtliga akuta porfyrier, varför AIP får stå som modell. Porfyria cutanea tarda (PCT) är den vanligaste hudporfyrin i Sverige. Hudporfyrierna handläggs på annat sätt än akuta porfyrier.
Steg 2–5 äger rum i cytoplasma.
Hemsyntesen
Steg 1
5-aminolevulinsyra (ALA) bildas av glycin och succinyl-coenzym A (succinylCoA) med hjälp av enzymet 5-aminolevulinsyrasyntas (ALA-syntas). Det finns två isoformer av ALA-syntas:
-
5-aminolevulinsyrasyntas 1 (ALAS1) förekommer i alla kroppens celler samt i levern och verkar hastighetsreglerande av hemsyntesen som främst styrs av tillgång på intracellulärt hem.
-
5-aminolevulinsyrasyntas 2 (ALAS2) reglerar erytroidhemsyntesen för hemoglobinbildning och styrs främst av järn och erytropoetin.
Mutationer i ALAS2-genen ger upphov till X-bunden sideroblastisk anemi eller X-bunden form av EPP (XLEPP). Det finns inga mutationer beskrivna för ALAS1-genen.
Steg 2
Två ALA-molekyler sätts ihop till porfobilinogen (PBG) med hjälp av enzymet ALA-dehydratas, även kallat PBG-syntas.
Steg 3
Porfobilinogendeaminas (PBG-deaminas) kondenserar fyra PBG molekyler till hydroxymetylbilan (HMB).
Steg 4
HMB är en linjär tetrapyrrol som i steg 4 omvandlas till en cyklisk porfyrinring av uroporfyrinogen-III-syntas; uroporfyrinogen med åtta karboxylgrupper.
Steg 5
Fyra av dessa åtta karboxylgrupper dekarboxyleras en i taget av uroporfyrinogendekarboxylas.
Steg 6
Slutprodukten koproporfyrinogen omvandlas till protoporfyrinogen i steg 6 av koproporfyrinogenoxidas.
Steg 7
Protoporfyrinogen oxideras till protoporfyrin av protoporfyrinogenoxidas.
Steg 8
Ferrokelatas binder järn till protoporfyrin och hemmolekylen bildas.
Associerade ärftliga sjukdomar
ALA-dehydratas (ALAD) bristporfyri, ALAD-P
Autosomalt recessiv. Debut av polyneuropati från spädbarnsåret. Tio fall rapporterade, ett i Sverige. ALAD-hämning, vid blyförgiftning och tyrosinemi typ 1. Steg 2 i figur 1.
Akuta porfyrier
- Akut intermittent porfyri (AIP): Autosomalt dominant med låg penetrans. Manifest/symtomgivande i 20–40 %. Debut oftast från puberteten. Buksmärtor, pareser och psykiska symtom. Utlösande faktorer (till exempel läkemedel, alkohol, stress). Risk för hypertoni, njursjukdom, levercancer. 1 100 kända anlagsbärare i Sverige. Steg 3 i figur 1.
- Hereditär koproporfyri (HCP): Autosomalt dominant. Begränsad penetrans. Debut från puberteten. Symtom som vid AIP samt fotosensitivitet med blåsor och skör hud. Utlösande faktorer som vid AIP. Risk för levercancer. 70 anlagsbärare kända i Sverige. Steg 6 i figur 1.
- Porfyria variegata (PV): Autosomalt dominant. Begränsad penetrans. Debut från puberteten. Symtom som vid AIP samt fotosensitivitet – blåsor och skör hud. Utlösande faktorer som vid AIP. Risk för levercancer. 153 anlagsbärare kända i Sverige. Steg 7 i figur 1.
Hudporfyrier
- Kongenital erytropoetisk porfyri (CEP): Autosomalt recessiv. Debut från spädbarnsåret. Fotosensitivitet, blåsor. Röda blöjor. Hemolys, hyperbilirubinemi. Mer än 250 fall kända, tre i Sverige. Steg 4 i figur 1.
- Porfyria cutanea tarda (PCT): Fotosensitivitet med blåsor och skör hud. Ej neurologiska symtom. Utlöses av järn, alkohol, hepatit och östrogen. Ofta leveraffektion, risk för levercancer. Cirka 1 500 fall kända i Sverige. Cirka 40 nya diagnoser per år. Familjär PCT: Autosomalt dominant, debut från medelåldern, sällan från barndomen. Sporadisk PCT: Medelåldern. Steg 5 i figur 1.
- Erytropoetisk protoporfyri (EPP): Autosomalt recessiv. Debut från spädbarnsåret. Fotosensitivitet med smärtor i huden. Risk för allvarlig leverskada. 72 kända patienter med klinisk EPP i Sverige. Steg 8 i figur 1. Även en sällsynt X-bunden form förekommer utan nedsatt ferrokelatasaktivitet (X-linked protoporfyri, XLEPP). Två kända fall i Sverige. Steg 1 i figur 1.