Utredning av klinisk säkerhet

ICH E1 är en regulatorisk riktlinje som innehåller rekommendationer för säkerhetsdatabasen storlek och uppföljningstid inom kliniska prövningar, för långtidsbehandling av icke-livshotande tillstånd. Den ger riktvärden för vad som i det generella fallet uppfattas som tillräckligt för att stödja ett marknadsgodkännande.

Där påpekas att de flesta vanliga biverkningar av en behandling, inträffar under de första månaderna. Det bedöms att 300 till 600 patienter som följts i minst sex månader i de flesta fall bör räcka för att upptäcka biverkningar som förekommer hos mer än 0,5 % av patienterna.

Det noteras även att allvarliga biverkningar kan inträffa även efter mer än sex månaders behandling. Minst hundra patienter bör därför ha följts i mer än ett år. Om inga allvarliga händelser, som bedöms ha ett rimligt kausalsamband med behandlingen, identifierats under den tiden, kan man dra slutsatsen att sådana eventuella biverkningar har en kumulativ incidens över ett år som underskrider 3 %.

ICH E1 tydliggör att dessa siffror utgör riktmärken och inte någon absolut regel. Här finns även konstaterandet att väldigt ovanliga biverkningar inte kan förväntas ha karaktäriserats innan ett marknadsgodkännande.

Omständigheter som påverkar vilken säkerhetsdatabas som krävs

Omständigheter som påverkar vad som krävs för en rimlig karaktärisering av säkerhetsprofil är exempelvis:

• det behandlade tillståndets natur och prevalens

• läkemedlets farmakologiska egenskaper

• den önskade effektens uppmätta storlek

• risken för sent insättande biverkningar (baserat på läkemedlets egenskaper eller vad som är känt om läkemedelsklassen).

Bedömningen av säkerhetsdatabasens storlek är inte bara kvantitativ utan även kvalitativ. Det är viktigt att överväga vilken sorts patienter som inkluderats i relevanta studier; och likaledes vilka betydelsefulla patientgrupper som har exkluderats, för vilka säkerhetsdata således saknas. Finns betydelsefulla kriterier som utesluter patienter med viss samsjuklighet, fragilitet, samtidiga behandlingar eller ålder?

Tillgängliga säkerhetsdata är begränsade när den första större studien påbörjas. Ofta är det därför lämpligt att utesluta potentiella riskpatienter från prövningar till dess man vet mer. Det är en bedömningsfråga huruvida de säkerhetsdata som genererats i den faktiskt studerade populationen, är betryggande avseende behandling av specifikt exkluderade patienter. I vissa fall kan det motivera att inte inkludera dessa grupper i godkännandet, alternativt att utfärda varningar om att data saknas eller att vissa riskminskningsåtgärder bör vidtas.

Det sätt patienterna följs upp och utvärderas i en studie påverkar säkerhetsdatas precision och tolkningsbarhet. Faktorer att överväga inkluderar:

• Hur ofta och enligt vilket schema sker återbesök (inklusive telefon eller kontakter via webben)?

• Tillfrågas studiedeltagarna systematiskt om upplevda oönskade händelser eller fångas endast spontanrapporterade misstänkta biverkningar (”solicited” respektive ”unsolicited”)?

• Hur har man följt upp reversibilitet och eventuella konsekvenser av oönskade händelser?

• Hur bestäms vitalstatus?

Omfattningen och kvaliteten på övervakningen av patienter i studien bör även bedömas i relation till behov av monitorering som bedöms behövas vid presumtiv användning av läkemedlet i klinisk praxis. Med detta avses säkerhetsdatas externa validitet.

Utförs specifika tester för att upptäcka och följa eventuella biverkningar eller som riskminskningsåtgärd? I så fall vilka och hur ofta? Fungerar motsvarande i klinisk praxis? Om den frekvens av monitorering och de undersökningar som sker i studien inte är realistiska i praxis, så kan riskerna i verkligheten vara större än vad de var i studien. Det kan även ifrågasätta möjligheten till adekvat riskminimering efter ett godkännande.

Såsom påtalats ovan är tillgängliga säkerhetsdata vanligen begränsade innan större studier är färdiga. Därför införs ofta en strängare monitorering inom studien än vad som sedan visar sig vara nödvändigt.

För vissa behandlingar såsom inom onkologi och onkologisk hematologi, inkluderar den doseringsregim som skall studeras vanligen protokollbaserade dosreduktioner i händelse av specifika biverkningar (detta gäller dock inte för monoklonala antikroppar, där dosjusteringar ofta inte är relevanta på grund av ett mycket brant exponerings-respons-samband).

Det kan även finnas protokollspecificerade kriterier för vilka oönskade händelser som bör föranleda utsättning av behandling.

För vissa behandlingar med förväntad, avancerad säkerhetsprofil kan det behövas specifik pre‍-‍medicinering för att undvika immunologiska eller inflammatoriska reaktioner. Det kan även behövas stödmedicinering för att hantera biverkningar.

I sådana fall är stödmedicineringen och/eller dosjusteringsalgoritmen att uppfatta som en del av den behandlingsstrategi som studeras, och vars säkerhet dokumenterats.

Biverkningar som kan förutsägas utifrån läkemedlets verkningsmekanism och receptor-profil uppvisar således ofta ett mätbart samband mellan exponering och frekvens eller intensitet. För att karaktärisera denna relation behöver läkemedlet studeras i en spännvidd av olika doser.

Om man inte allokerar patienter till olika doser, utan bara relaterar exponering till respons vid en viss given dos, så riskerar man falska samband. Sådan uppstår om de omständigheter som avgör exponering (dos, biotillgänglighet och clearance) samvarierar med prognostiska faktorer som påverkar utfall.

Exempel på detta kan ses vid sjukdomar som påverkar tarmslemhinnan (ökad läkemedels-absorption vid större skada) och för en del monoklonala antikroppar vid cancerbehandling (målmedierad elimination ger snabbare clearance vid större tumörbörda).

Relationen mellan exponering och respons är dessvärre ofta styvmoderligt karaktäriserad när en dos-regim selekteras för konfirmerande studier. Detta beror delvis på att randomiserade, dosjämförande studier ofta saknas, och delvis på begränsningar i antalet patienter som exponerats innan den konfirmerande studien.

Om adekvata undersökningar av exponerings-respons-sambandet inte utförts, uppkommer frestelse att nyttja variation i dos eller exponering som gjorts på grund av dosreduktion, för att utreda dos/exponerings-respons-samband för läkemedlet.

Sådana analyser är i allmänhet inte adekvata för detta. Det beror på att exponeringen för ett läkemedel vid en given startdos varierar mellan patienter. Patienter som drabbas av biverkningar som kräver dosreduktion kommer i genomsnitt att ha högre exponering vid en given dos än de som inte drabbas av sådana.

Man kan därför inte dra robusta slutsatser om dos/exponerings-respons-samband utifrån sådana data. Däremot kan man dra slutsatser om dosreduktion synes fungera – det vill säga om biverkan bedöms ”hanterbar” såtillvida att patienterna kan stå kvar på behandlingen och därigenom ha möjlighet att dra nytta av den. I sådana fall kan det dock förbli oklart vilken grad av dossänkning som är förenlig med att nå önskade effekter.

Detta beror på att dosreduktionen är en händelse efter randomiseringen. Därför saknas en motsvarande kontrollgrupp för att specifikt isolera effekt i de som efter randomisering kommit att få lägre dos (jämförelse av en sådan subgrupp av testarmen med genomsnittet i hela kontrollgruppen är inte randomiserad).

Det finns vissa prövningar (MACE‍-‍studier har nämnts som exempel) där den primära utfallsvariabeln är en säkerhetsvariabel. I studier som syftar till att grunda ett marknadsgodkännande är dock säkerhetsvariabler sällan primärt utfallsmått, och således sällan typ 1‍-‍felskyddade.

Förutom ett flertal relevanta utfallsmått av särskilt intresse för säkerhetsbedömningen, baserat på farmakologiska och mekanistiska omständigheter, fångas en bred mängd explorativa variabler inklusive anamnestiska uppgifter och rutinlaboratorietester.

Den övergripande analysen av läkemedelssäkerhet karaktäriseras således av brist på kontroll för multipel testning. Ofta finns kvarstående osäkerhet huruvida numeriska obalanser mellan studiearmarna representerar en kausalt relaterad biverkan.

Således har statistiska analyser generellt mindre betydelse för bedömning av möjliga biverkningar. Snarare utförs en helhetsbedömning, där numeriska skillnader jämfört med kontrollgruppen beaktas, tillsammans med värdering av möjlig mekanism, fynd i prekliniska studier och vad som är känt om läkemedelsklassen.

Möjliga biverkningar där rimligt orsakssamband inte kan fastslås inom utvecklingsprogrammet, men som kan ha betydelse för produktens nytta-/risk‍profil, följs inom någon form av studie efter marknadsgodkännandet. Dessa kallas ibland för ”post authorisation safety studies” (PASS).

Vid säkerhetsbedömning uppkommer frågor om vad som är relevant estimand. Det är ofta svårt att förstå en specifik analyspopulation som primärt relevant jämfört med andra.

”Treatment policy” estimander (ITT) respekterar randomiseringen men tenderar att späda ut den negativa effekt man vill mäta. Detta eftersom den bestämmer skillnaden i biverkningen i en population som definieras av en intention att behandla, snarare än av faktisk exponering. Den centrala interkurrenta händelsen vid säkerhetsutvärdering är avslutad behandling.

Därför kan en treatment policy-estimand vara icke-informativ, exempelvis om behandlingstiden i en studiearm är protokollbegränsad medan den andra är tills vidare, eller om behandlingstiden av andra skäl är väldigt olika mellan armar (uppföljningstiden bör inte skilja, eftersom en ovan nämnd grundprincip är att patienter bör följas enligt protokoll oavsett om dessa förblir under behandling eller ej). Följaktligen är relevanta analyspopulationer i MACE‍-‍studier ett återkommande ämne för regulatorisk diskussion.

Biverkningars relation till den givna behandlingen

Inom en klinisk prövning, och om inte annat sägs, anses biverkningar vanligen associerade och potentiellt kausalt relaterade till läkemedelsbehandling om de inträffar ”while on treatment”. Det betyder under pågående behandling eller inom 30 dagar efter behandling. De trettio dagarna täcker utsöndringstiden för de flesta småmolekyler, så väl som den tid inom vilket ett akut dödsfall vanligen kan associeras till en händelse under behandling.

Detta är dock inte en relevant definition om halveringstiden för läkemedlet är mycket lång, eller om biverkan förväntas uppträda långt efter avslutad behandling (exempelvis sekundär malignitet vid cancerbehandling).

Således är olika sätt att presentera och analysera biverkningar komplementära. Detta inkluderar estimander av typen treatment-policy och while on treatment (plus trettio dagar). Även tidsjusterade estimat, incidens över tid och prevalens över tid kan vara informativa vid bedömningen av en behandlingsregims säkerhetsprofil.

Aspekter av betydelse vid bedömningen av säkerhetsutfall inkluderar:

• Antalet exponerade individer.

• Andel patienter med olika behandlings-indikationer, olika samsjuklighet, möjliga interagerande läkemedel, samt ålders- och könsfördelning.

• Omfattning av undersökningar i sårbara subpopulationer, såsom de med nedsatt lever- eller njurfunktion.

• Uppföljningstiden i studieprogrammet.

• Andelen patienter som avslutar behandlingen på grund av biverkningar.

• Andelen patienter som kräver dosmodifikationer på grund av biverkningar.

• Vilka typer av oönskade händelser som bedöms bero på läkemedelsbehandlingen.

• De kvalitativt vanliga biverkningar som ses, inklusive deras frekvens, svårighets- och allvarlighetsgrad.

• Ovanliga biverkningar som likväl kan misstänkas vara kausalt relaterade till behandlingen.

• Handläggning, reversibilitet och konsekvenser av allvarliga biverkningar.

• Andelen patienter som avlidit under pågående behandling samt bedömning av kausal relation till läkemedelsbehandlingen.

• Faktorer som kan förutsäga vilka patienter som löper risk att drabbas av allvarliga biverkningar (kan sådana undvikas)?

Den övergripande bedömningen av ett läkemedels säkerhetprofil diskuteras vidare på sidan Nytta-/risk-balansen, i kontexten av att värdera nytta-/risk-balansen för en behandling.