Kontrollgrupper, bias och confounding

De omständigheter som gör att patienterna hamnar i test- eller kontrollgruppen då kontrollgruppen är extern, kan samvariera med:

• hur och när det behandlade tillståndet diagnostiseras
• tid från diagnos till behandling
• sjukdomsprognos.

Om patienterna inte behandlas under samma protokoll, kan det skilja mellan test- och kontrollarmen, exempelvis i följande avseenden:

• Vilka bakgrundsbehandlingar som ges.
• Hur patienterna övervakas i studien.
• Hur man mäter utfall.

Därutöver kan mekanismerna för när patienterna lämnar studiearmarna (och därigenom ger upphov till saknade data) skilja sig åt.

Bias och confounding

De fenomen som kan uppstå på grund av ovan nämnda omständigheter kallas för ”bias” respektive ”confounding”.

Bias (ungefär partiskhet) skapas av systematiska skillnader exempelvis i patientselektion, allmänt omhändertagande eller mätning av utfall. Detta orsakar systematiska fel som kan leda till felaktiga slutsatser.

Bias kan således uppstå därför att test- respektive kontrollarmen skiljer sig avseende:

• det sätt patienter selekteras för deltagande
• det sätt man behandlar och följer upp patienterna
• skillnad i annan samtidig behandling
• det sätt man mäter utfall
• skälen till att data saknas
• det sätt man hanterar saknade data.

Begreppet confounder (störfaktor eller förväxlingsfaktor) beskriver faktor som samvarierar med både den oberoende och beroende variabeln, och därmed snedvrider resultatet.

Confounders är alltså variabler som kopplade både till vilken studieintervention patienten får och till utfallsmåttet.

Bias, så väl som confounding, kan ge upphov till skenbara samband mellan test-behandlingen och utfallet, inklusive en felaktig skattning av effektstorleken.

För att statistiskt kontrollera bias och justera för confounding nyttjas olika former av matchning av patienter och/eller statistisk justering av baselinevariabler som man vet är förknippade med prognos.

Det är likväl vanligen inte möjligt att övertygande visa att man faktiskt uppnår sitt syfte. Exempelvis kan man endast korrigera för uppmätta confounders, och inte för sådana som inte uppmätts eller som är okända.

Immortal time bias

Ett särskilt fenomen som kan förekomma vid jämförelse med en extern kontrollarm är ”immortal time bias”. Detta uppstår om patienterna måste överleva från en viss baslinjetidpunkt (exempelvis från tid för diagnos) till behandlingsstart för att kunna inkluderas i testbehandlingsarmen, medan motsvarande mekanism inte finns i kontrollarmen.

I sådana fall ser patienter som inkluderats i testarmen ut att vara odödliga under en tid då patienter i kontrollarmen kan dö. Ett relaterat problem är hur man etablerar en gemensam baslinje (det vill säga att tidpunkt noll är samma i test och kontrollarmen) vid tidsberoende utfall, i frånvaro av en randomiseringshändelse.

Den randomiserade kontrollerade studiens övergripande roll

På grund av nämnda begränsningar avseende möjligheten att dra säkra kausala slutsatser från fallserier eller från studier där patienterna inte randomiserats, är den randomiserade kontrollerade studien i många fall avgörande för vetenskapssamfundets och allmänhetens generella tillit att läkemedel fungerar såsom de påstås göra.

I det som följer diskuteras huvudsakligen den randomiserade kontrollerade studien. Många av observationerna är dock relevanta även för andra studieupplägg.