Subgruppsanalyser och sekundära effektvariabler

Med effektmodifierare avses en faktor som påverkar storheten av det kausala förhållandet mellan exponering för läkemedlet och utfallsmåttet.

En effektmodifierare kan ligga direkt i kausalkedjan för läkemedelseffekt. Detta kallas nedan för direkt effektmodifiering. En variabel kan även vara korrelerad till andra effektmodifierare, och därmed vara användbar som ”proxy”. Detta kallas nedan för indirekt effektmodifiering.

I diskussionen om studiedesign och -populationer (se sidan Studiedesign och genomförande) lyftes det grundläggande antagandet att de mätvärden som erhålls vid analysen av en studies primära mätvariabel, är relevanta för hela den primära analyspopulationen. Om detta inte är fallet minskar studiens externa validitet, då det primära utfallet av studien inte tydligt är relevant för någon annan patientpopulation än de som var med i studien.

Begreppet validitet syftar  på om testet mäter det som det är avsett att mäta.

Det påtalades likväl att fullständig homogenitet i respons utgör ett idealt antagande. Snarare kommer det faktiskt att finnas varierande grad av heterogenitet i effektstorleken i de flesta större kliniska prövningar. Detta beror på den ofrånkomliga närvaron av effektmodifierare. Den variation vi ser i studier kan också ha andra orsaker, som mätfel och sjukdomens naturalförlopp i olika patienter. Det är inte ovanligt att relevansen av studieresultat blir föremål för diskussion därför att data implicerar betydande heterogenitet avseende respons; och särskilt om detta gäller effektens riktning (det vill säga möjligheten att en identifierbar subgrupp av studerade patienter inte bara saknar nytta, utan även potentiellt tar skada av behandlingen).

Grad av receptoruttryck för läkemedlet hos målorganismen (patient, tumör eller mikrob) är generellt en plausibel effektmodifierare. Detta grundas i att läkemedel i de flesta fall utövar sina effekter via receptorer. Betydelsen av receptoruttryck exemplifieras av den växande andel terapeutiska indikationer som kräver bestämning av detta.

Detta till trots präglas läkemedelsutveckling ofta av en bristande karaktärisering av receptoruttryck som effektmodifierare. Detta beror åtminstone delvis på att en mer djupgående karaktärisering av detta kan kräva flera på varandra följande experiment med explorativ respektive konfirmerande fas. Därutöver kan många patienter/observationer krävas för en uttömlig karaktärisering.

Effektmodifierare som generellt bör beaktas

Indirekta eller direkta effektmodifierare som vanligen bör beaktas inkluderar:

• Ålder
• Kön
• Kroppsstorlek
• Ras och etnicitet
• Sjukdomens svårighetsgrad
• Molekylära karaktäristika hos patient/sjukdom (inklusive grad av receptoruttryck såsom diskuterat ovan)
• Samsjuklighet och fysisk funktionsstatus
• Aktiva behandlingar som ges förutom studieläkemedlen.

Större kliniska prövningar tenderar att vara multiregionala och inkludera patienter från olika världsdelar. Geografisk hemvist kan utgöra en indirekt effektmodifierare om den samvarierar med kausalt verkande faktorer.

Frågan om huruvida en subgruppsanalys är rimlig att utföra besvaras vanligen av en bedömning av hur biologiskt eller farmakologiskt plausibelt det är att det som definierar subgruppen utgör en direkt eller indirekt effektmodifierare.

Potentiella effektmodifierare kan inkluderas i en multivariabel regressionsmodell så som oberoende variabler. De kan även analyseras separat såsom kategoriskt definierade subgrupper.

Begreppet variabel definieras som något som kan anta olika värden: variera från individ till individ, eller inom en individ vid olika tidpunkter, exempelvis ålder, BMI, blodtryck, sjukdom.

I den vidare diskussionen menar vi med en subgrupp en delmängd av en primär analyspopulation. Detta uttrycks i medvetenhet om att alfa i en prövning ibland delas mellan hela studiepopulationen och en undergrupp av denna, samt att en subgrupp kan följa en primär analyspopulation i en hierarkisk testalgoritm.

En avgörande skillnad avseende de kriterier som definierar en subgrupp, som ibland inte adekvat uppmärksammas, är om definitionen vilar på omständigheter som skattats vid baslinjen, eller om de definieras av händelser efter randomiseringen.

• I det första fallet är subgruppsanalysen en jämförelse av patienter baserat på något som mäts vid baslinjen (studiens start), exempelvis mätvärde över eller under en viss gräns, av patienter med ett visst kön, eller av patienter med olika geografisk hemvist. I det fallet är subgruppsanalysen randomiserad (även om grupperna ofta är så små att det inte är säkert att randomiseringen avskaffat skillnader i prognos).

• I det andra fallet baseras grupperna på något som mäts efter att randomiseringen är gjord, såsom en interkurrent händelse vars förekomst inte kan anses oberoende av vilken behandling patienten allokerats till. Då är jämförelsen inte längre randomiserad. Exempel är jämförelse i utfall för patienter som fått en viss tilläggsbehandling efter studiens baslinje, som avslutat studiebehandlingen i förtid, eller som nått en viss initial respons på behandlingen. Sådana jämförelser är föremål för selektionsbias.

Subgruppsanalyser utförs för att, i den mån precisionen för mätvärdena tillåter, granska hur rimligt antagandet om homogenitet i respons är, samt hur effektstorleken varierar beroende på närvaron av potentiella effektmodifierare.

Vid subgruppsanalyser är dock omfattningen av tillgängliga data för den specifika subgruppen vanligen inte tillräcklig för att konklusivt avgöra om subgruppen substantiellt skiljer sig från populationsgenomsnittet. De räcker således inte för att besvara frågan som föranledde subgruppsanalysen.

Detta beror på att storleken på prövningar vanligen bestäms av det antal patienter eller händelser som krävs för att utföra ett rimligt hypotestest av primära utfallsvariabler i den primära analyspopulationen, och inte i subgrupper av denna.

Tre fundamentala problem med subgruppsanalyser

Det finns således tre fundamentala problem med subgruppsanalyser:

• De är oftast inte typ 1‍-‍felskyddade.

• Eftersom studien i allmänhet är dimensionerad utifrån förväntad precision för effektestimat i den primära analyspopulationen, omfattar subgruppsanalyser generellt ett mindre antal patienter/händelser än vad som skulle behövas, vilket leder till ansenliga numerära osäkerheter. Detta reflekteras i vida konfidensintervall för punktestimaten.

• Ju mindre en analyspopulation är, desto sannolikare är det att randomiseringen inte fullt ut gör sitt jobb. Det vill säga att ju mindre en subgrupp är, desto sannolikare blir betydande prognostiska skillnader finns mellan studiearmarna.

Som en följd av dessa omständigheter är slutsatser från subgruppsanalyser i praktiken endast av möjlig relevans då subgruppen är biologiskt plausibel som effektmodifierare.

Även när subgrupper definieras av biologiskt plausibla effektmodifierare måste deras resultat tolkas med stor försiktighet. Vanligen är subgruppsanalyser således hypotesgenererande snarare än konklusiva.

I kliniska prövningar mäter man sällan eller aldrig bara en sak vid en enda tidpunkt. Den primära utfallsvariabelns definition har diskuterats ovan. I de flesta potentiellt registreringsgrundande studier, förväntas det primära utfallsmåttet fånga något som uppfattas som nytta, eller ett accepterat surrogatmått för detta.

Sekundära utfallsvariabler kan exempelvis vara något av följande:

• Samma mätvariabel som den primära, men vid andra tidpunkter eller i andra analyspopulationer.

• Andra kliniskt relevanta mätvärden än den primära, som också förväntas påverkas av testbehandlingen.

• Biologiska effekter som ligger i den kausala kedjan från läkemedlets administrering till dess påverkan på den primära utfallsvariabeln.

I alla dessa fall förväntas någon grad av samvariation mellan den primära utfallsvariabeln och de sekundära måtten.

När sekundära effekter, vare sig dessa förväntas korrelera till den primära effekten, eller vara kausalt relaterade till denna, inte samvarierar med och stödjer det primära utfallet, så kan misstanke uppstå att det primära utfallet är ett slumpfynd.

När sekundära effekter som förväntas korrelera med den primära effekten uppvisar den förväntade samvariationen, ger detta dock inte stöd till den primära effekten på samma sätt som brist på korrelation kan leda till att den ifrågasätts.

Det beror på att sådan korrelation ofta förväntas inte bara när det finns en läkemedelseffekt, utan även när en primär effekt beror på confounding (exempelvis olika prognos hos patienter i de grupper som jämförs).

Avsaknad av effekt på farmakodynamiska variabler i den antagna kausalkedjan mellan behandling och effekt, kan resultera i skepsis beträffande effektens reproducerbarhet.