Nytta-/risk-balansen

Vid behandling av allvarliga och livshotande sjukdomar är bot ett utfall som självklart utgör nytta. Definitionen av bot kan vara tydlig och bedömningen rimligt tillförlitlig, såsom vid behandling av vissa infektionssjukdomar.

Ibland kan det vara mindre tydligt hur bot bör definieras, eller när man med en viss säkerhet kan säga att en patient är botad. I sådana fall föredrar man att tala om remission eller respons. Vid cancerbehandling kan det exempelvis ta många år att etablera huruvida frånvaron av detekterbar sjukdom motsvaras av bot. Sådana omständigheter kan ha ansenlig påverkan på hur lång uppföljning som krävs för att etablera nytta.

En del behandlingar av allvarliga tillstånd förväntas inte leda till bot; snarare karaktäriseras den förväntade effekten av förlångsammat eller mindre aktivt sjukdomsförlopp. Sådana behandlingar kallas sjukdomsmodifierande.

Detta begrepp skiljer sig från ”symptomatiska” behandlingar som kompenserar för en följdverkan av sjukdomsprocessen, snarare än påverkar sjukdomsprocessen som sådan.

För sjukdomsmodifierare är det som mäts ofta, grad av sjukdomsaktivitet, tid till protokollspecificerad försämring eller död. Alternativt kan andel överlevande, eller grad av försämring vid en viss tidpunkt efter insatt behandling vara utfallsvariabel (kallas ibland ”landmark”-analys)

Många läkemedelsbehandlingar syftar till att mer eller mindre omedelbart påverka symptom eller fysiologiska processer (exempelvis behandling av smärta eller ångest, akut behandling med anti-arytmika eller vasopressorer, anestesi-medel eller antidoter). I sådana fall motsvaras den relevanta utfallsvariabeln av en subjektiv symptomskattning eller ett fysiologiskt mätvärde.

För en del sjukdomar finns etablerade skalor för att bedöma sjukdomsaktivitet, som kan innefatta en kombination av symptom och tecken, och biologiska eller radiologiska undersökningar (exempelvis är reumatoid artrit eller inflammatorisk tarmsjukdom). Sådana kan generera sammansatta ordinala mätvärden där en viss brytpunkt definierar remission.

Fysiologiska mått som primär utfallsvariabel kan även vara relevanta då effekterna inte förväntas vara omedelbara. Ett exempel är det så kallade ”6‍-‍Minute Walk Test” som utgör standardmått vid en del kardiovaskulära och neurologiska sjukdomar, och anses mäta nytta.

De mät-tekniker som används beror på utfallsvariabelns kvalitativa egenskaper. Om utfallsvariabeln gäller upplevda symptom så används strukturerade frågeformulär. Sådana kallas för patientskattade utfallsmått eller ”Patient Reported Outcomes” (se avsnittet patientrapporterade utfallsmått). Dessa kan vara allt från en visuell analog skala (VAS) till elaborerade enkäter.

Vid behandling av infektionssjukdomar är utfallsvariabeln i många fall en kvantifiering av en mikrob eller en mikrobiell komponent (odling, antigendetektion, PCR). Ofta anses att patienten är botad om mikroben eller dess komponenter inte längre går att påvisa efter behandling. Bot kan dock i många fall inte fastställas förrän efter en viss observationstid, då ”relapser” (återfall) förekommer. Ett exempel är ”Sustained Virologic Response” vid kronisk hepatit C, som mäts tolv veckor efter avslutad behandling.

Vid behandling av cancersjukdomar med solida tumörer bedöms läkemedlets aktivitet vanligen med radiologiska metoder, medan biologiska mätmetoder såsom cytologi och PCR har en mer framträdande roll vid behandling av hematologiska maligniteter. Responder-kriterier definieras ofta som en kombination av radiologiska och biologiska faktorer.

Ibland ges läkemedel som primär- eller sekundär-profylax. Med primär-profylax avses att undvika ett en framtida händelse (exempelvis undvika hjärt-/kärl-händelser vid blodtrycksbehandling). Med sekundär-profylax avses att undvika återfall (exempelvis ny hjärtinfarkt, återfall i cancer, eller nytt skov av en autoimmun sjukdom). I sådana fall är det som mäts den kombination av faktorer (exempelvis symptom, tecken, laboratorieprover) som definierar det tillstånd vars incidens uppskattas.

Subjektiv symptomskattning eller ”Patient Reported Outcomes” (PRO) är centrala inom en del terapiområden, där de är nödvändiga för att mäta klinisk nytta.

PRO syftar till att kvantifiera behandlingseffekter på upplevelser. Sådana inkluderar symptom såsom smärta, men även erfarenheten av hur lätt/svårt det är att klara sysslor och känsla av autonomi eller av livskvalitet. PRO‍-‍instrument genererar dock inte omedelbara mått på upplevelser. Snarare rankar de uttryck för upplevelser.

Symptomskattningsskalor är ordinalskalor. Det går således inte att säga att värdet två på en visuell analogskala är en halvering av intensitet jämfört med fyra, eller att avståndet mellan två och tre är samma som mellan tre och fyra. Det går heller inte att säga att ett visst mätvärde för en patient motsvarar samma symptomintensitet för en annan. Sålunda uppstår den kluriga frågan vilken grad av förändring för ett PRO‍-‍värde som är relevant.

Surrogat betyder något som ersätter någonting annat. Ett surrogatmått är följaktligen något som mäts i stället för ett kliniskt relevant utfall, exempelvis om direkt skattning av det senare kräver stora studier eller lång uppföljningstid. En mätvariabel accepteras som surrogat om dess värde anses förutsäga det relevanta utfallet.

Surrogatmått utgörs vanligen av biomarkörer, men kan även grundas i radiologiska, kliniska eller fysiologiska mätningar. Serum-kolesterol i stället för hjärt-/kärl-händelser, HIV‍-‍RNA i stället för AIDS och död, och intraokulärt tryck i stället för synförändringar vid glaukom, är exempel på etablerade surrogatmått.

Exakt vad som krävs för göra ett surrogatmått acceptabelt är inte alltid helt tydligt. För att reda ut detta, är det värdefullt att skilja mellan surrogat på patientnivå (”patient level”) respektive på studienivå (”trial level”). Ibland kallas motsvarande för att surrogatmarkören är ”prognostisk” respektive ”prediktiv”.

Ett surrogatmått på patientnivå (prognostisk) förutsäger sjukdomsutfallet utan en ny behandling. Ett surrogatmått på studienivå (prediktiv) förutsäger en behandlingseffekt.

För att etablera en biomarkör som prognostisk, jämför man surrogatvariabelns värde hos enskilda patienter med relevant utfall hos samma patient. Därmed har man dock inte visat att en läkemedelseffekt som påverkar surrogatmåttet därigenom kommer att ha effekt på det relevanta utfallet.

För att demonstrera att ett surrogatmått är prediktivt (det vill säga fångar den kausala effekten av behandlingen på det relevanta utfallet) måste skillnader i effekt på surrogatmarkören mellan studiearmar i prövningar, motsvaras av mellanarmsskillnader för det relevanta utfallet.

För att definitivt etablera en biomarkör som ett prediktivt surrogatmått krävs således att det existerar behandlingar som uppvisat effekter på det relevanta utfallet, och helst att detta visats för läkemedel med mer än en verkningsmekanism.

Då surrogatmått inte kan etableras som prediktiva utan att det redan finns läkemedel med kliniskt relevant effekt, är det inte ovanligt att surrogatmått accepteras som primärt utfallsmått i studier inför marknadsgodkännande, trots att måttets prediktionsvärde inte konklusivt visats.

Graden av osäkerhet som kan accepteras för relationen mellan surrogatmarkör och det relevanta utfallet är beroende av i vilken grad det redan finns etablerade behandlingar, hur pass tillfredställande deras effektstorlek är samt möjligheten att studera relevanta utfall för en viss sjukdom.

Relativ riskreduktion (eller variabler som ungefär motsvarar detta), är vanliga som primära utfallsmått. Relativa skattningar vilar förstås på jämförelse av absoluta risker i studien. Absolut riskreduktion är likväl mindre vanligt som primärt effektmått.

Det framhålls ibland att mått på relativ riskreduktion tenderar att få läkemedelseffekter att te sig betydligt mera imponerande än vad de verkar när man presenterar samma data i absoluta termer (exempelvis motsvaras en absolut riskreduktion från fyra till två procent, av en 50‍-‍procentig relativ riskreduktion).

Det finns ofta goda skäl att föredra relativ riskreduktion som utfallsmått i prövningar. Den absoluta riskreduktionen är direkt beroende av när, var och i precis vilken population en studie utförs – det vill säga av den tillfälliga incidensen av den händelse som mäts. Absoluta riskreduktioner tenderar således att sakna extern validitet.

Relativa riskreduktioner kan tolkas som mer situationsoberoende mått på läkemedelseffekt, som gäller oavsett utfallets incidens. För en profylaktisk behandling mot en infektionssjukdom kommer den absoluta riskreduktionen vara beroende av det epidemiologiska läget, medan den relativa riskreduktionen utgör ett direkt mått på behandlingens effektivitet.

Om man vill göra en nulägesbedömning av relevansen av en relativ riskreduktion, modellerar man absolut riskreduktion utifrån rådande epidemiologisk situation.

Begreppet epidemiologi innefattar studier av hälsans och ohälsans utbredning, orsaker och förlopp i en befolkning. 

Säkerhetsprofilen för ett läkemedel måste bedömas i relation till svårighetgraden av det tillstånd som behandlas, samt de effekter läkemedlet visats utöva. Exempelvis accepteras risker och biverkningar vid behandling av avancerad cancer, som aldrig skulle accepteras vid behandling av allergisk rinit eller migrän.

När man bedömer biverkningsprofil i relation till nytta, bör man ha i åtanke att en behandling i många fall relativt snabbt kan dosjusteras, pausas eller definitivt avslutas om den inte tolereras av patienten. En väsentlig fråga är därför om biverkningarna är reversibla vid dosjustering eller utsättning av läkemedlet. Om detta inte är fallet, uppstår följdfrågorna:

• Kan man förutsäga vilka patienter som riskerar att drabbas av irreversibla skador, och undvika att behandla dessa?

• Kan man övervaka patienten på ett sådant sätt att man identifierar biverkningar innan de blir irreversibla, och därigenom sätta ut behandlingen i tid för att undvika permanent skada?

Om ett läkemedel ger irreversibla skador eller leder till död hos en viss andel av de patienter som behandlas, måste man kunna berättiga att den nytta som kan förväntas baserat på studieresultaten, är tillräcklig för att motivera denna risk. Detta gäller oavsett om man överväger behandling av en enskild patient, eller om man bedömer en ansökan om marknadsgodkännande där bedömningen görs på gruppnivå.

Bedömningen av säkerhetsprofil handlar inte bara om vad som är känt, utan även i hög grad om vad som inte är känt. Det är således relevant att fundera över vilka osäkerheter som kvarstår givet säkerhetsdatabasens storlek, den studerade behandlingsdurationen, och vilken sorts patienter som exkluderats ur prövningarna. Är dessa osäkerheter acceptabla givet den förväntade nyttan?

Evidensbaserad läkemedelsvärdering utmynnar således i en skattning av balansen mellan nytta och risk, med hänsyn tagen till osäkerheter. Denna bedömning tenderar att vara övervägande kvalitativ snarare än kvantitativ, då gynnsamma effekter och risker oftast är av olika art. Därför finns ofrånkomligen ett element av subjektiv värdering eller preferens i bedömningen av nytta-/risk-balansen.

Detta subjektiva element förtar ingalunda det önskvärda i att utföra bedömningen på ett strukturerat, kriteriebaserat och transparant sätt. Aspekter att inkludera i denna viktning inkluderar:

• Finns det en effekt (har ett orsakssamband mellan behandling och effekt visas på ett tillförlitligt sätt)?

• För vilka kan effekten förväntas?

• Vari består effekten (vad är effektens karaktär)?

• Hur stor är effekten, och hur varierar den över tid?

• Vad är effektens kliniska värde?

• Vilka osäkerheter finns om vem som förväntas ha nytta?

• Vilken osäkerhet finns om effektens storlek?

Motsvarande överväganden avseende risker inkluderar:

• Vilka biverkningar är rimligen orsakade av behandlingen?

• Är dessa reversibla vid dossänkning eller utsättning?

• Finns risk för död eller bestående men på grund av behandlingen?

• Vilka möjliga, men ännu inte identifierade risker finns?

• Kan man förutsäga vilka som riskerar svåra eller irreversibla biverkningar?

• Går det att minimera de allvarliga riskerna? Vilken monitorering eller andra riskminskningsåtgärder krävs? Är dessa genomförbara i klinisk praxis?

• Vilka osäkerheter om biverkningsprofilen föreligger?

Så kan risk-/nytta-balansen bedömas för behandling av en enskild patient, för att framställa behandlingsriktlinjer, eller som underlag för ett marknadsgodkännande.