Estimander
Estimandbegreppet står i centrum för ett ramverk av begrepp som är användbara vid studiedesign och vid tolkning av utfall. Estimanden definieras av det som skall estimeras, det vill säga skattas eller mätas i en studie.
I den regulatoriska riktlinjen ICH-E9(R1) diskuteras estimandbegreppet med ett flertal exempel.
Estimandramverket är användbart därför att de flesta studier inte kan genomföras med ideal likformighet. I den ideala studien allokeras patienterna genom randomisering till endera av de behandlingsarmar som skall jämföras. Efter randomisering erhåller alla patienter den behandling som de allokerats till.
Alla patienterna fortsätter sedan med behandlingen enligt studieprotokollet. Inga patienter avslutar studiebehandling i förtid. Inga patienter påbörjar någon ytterligare eller alternativ behandling som kan påverka det som skall mätas. Inga patienter missar återbesök där utfallsvariablerna skall mätas. Inga patienter lämnar studien. Om död inte är primär utfallsvariabel så dör inga patienter under studien. Alla randomiserade patienter som inte har dött bidrar med ett mätvärde avseende den primära utfallsvariabeln.
Interkurrenta händelser
I verkliga studier faller det inte ut på detta sätt. Det inträffar så kallade interkurrenta händelser efter randomisering. Interkurrenta händelser påverkar endera tolkningen av mätningar relaterade till studiens frågeställningar, eller existensen av relevanta mätvärden hos randomiserade patienter (det vill säga, ger upphov till saknade mätvärden).
Exempel på det förstnämnda inkluderar i förtid avslutad studiebehandling och/eller ny aktiv behandling. Exempel på det andra inkluderar inkomplett eller i förtid avslutad uppföljning i studien, samt död (om detta inte definierar primär endpoint).
Estimand-ramverket syftar till att på ett strukturerat sätt hantera interkurrenta händelser i den förspecificerade analysen, med utgångspunkt från deras tolkning i relation till studiens huvudsakliga frågeställning.
I en studie kan det finnas flera olika typer av interkurrenta händelser. Därför är det ofta lämpligt att använda olika strategier för olika typer av händelser, inom samma estimand.
I nämnda ICH-dokument motsvarar en ”treatment policy” estimand väsentligen vad som ovan kallades för en ITT-analys. I en sådan jämförs utfall hos patienter som allokerats till endera behandlingsstrategi (test och kontrollgrupp), oavsett interkurrenta händelser såsom i förtid avslutad behandling eller nytillkommen behandling.
Det vill säga att allt som händer efter randomiseringen betraktas som en följd av de behandlingsstrategier som jämförs. Denna analys respekterar således randomiseringen.
Under vissa omständigheter finns ett primärt intresse av vad som händer med patienter under pågående behandling snarare än av att jämföra mätvärden i patientgrupper som allokerats till respektive behandlingsstrategi.
Detta gäller ofta när man vill bestämma storleken på risker förenade med en behandling (se avsnitt Estimander vid analys av biverkningar på sidan Utredning av klinisk säkerhet), och ibland när man vill skatta en reversibel symptomatisk effekt. En sådan estimand kallas ”while on treatment”.
Man kan då specificera att endast ta hänsyn till mätningar fram till en interkurrent händelse – exempelvis till patienter avslutar studiebehandlingen eller när patienten påbörjar en ny, aktiv behandling.
Det fundamentala problemet med en sådan estimand, är att den kan vara behäftad med bias, då den interkurrenta händelsen inte kan antas vara oberoende av vilken behandling patienten allokerats till.
Ibland finns ett intresse av att förstå vad som hade hänt om den interkurrenta händelsen inte inträffat, exempelvis om patienten inte avslutat studiebehandlingen eller om patienten inte använt en tilläggsbehandling.
Konstruktionen av en sådan estimand kräver antaganden om vad som hade hänt om inte den interkurrenta händelsen hade haft möjlighet att inträffa, exempelvis om tilläggsbehandling inte funnits tillgänglig. Rent tekniskt brukar man sedan imputera hypotetiska utfall i data, under det kontrafaktiska antagandet att händelsen inte inträffat och därmed påverkat de faktiska mätvärdena. ICH-dokumentet kallar detta för en ”hypotetisk strategi”.
Hypotetiska strategier är också relevanta för den interkurrenta händelsen att patienten lämnar studien på grund av exempelvis biverkningar eller bristande effekt, och att man därefter misslyckas med att följa upp patienten. I sådana fall kan man modellera tänkbara utfall med utgångspunkt i de mätvärden som faktiskt finns.
En hypotetisk strategi kan förspecificeras i den primära analysen, eller som sensitivitetsanalys för att visa på variationsvidden av tänkbara utfall om alla patienter hade följts upp enligt protokoll. Varje hypotetisk strategi kräver således imputation av data som inte existerar.
Observera att även om man censurerar (se avsnittet censurering på sidan Studiens primära utfallsmått) och tror sig bortse från saknade data, snarare än att modellera dessa, så gör man ett hypotetiskt antagande - att saknade data är slumpmässigt fördelade. Detta är i praktiken en imputation, då observerade data får stå som modell för saknade data.
All imputation i studier bör ske enligt fördefinierade procedurer vars antaganden är tydliga. Imputationsstrategin för den primära analysen bör vara ”konservativ” – det vill säga undvika bias till förmån för testbehandlingen, även om detta kan kräva en viss mån av bias till nackdel för densamma.
I vissa fall kan det vara rimligt att uppfatta den interkurrenta händelsen som en ”delhändelse” inom ramen för en ”komposit” eller sammansatt utfallsvariabel bestående av en av flera definierade händelser.
Ett exempel på sådana är progressionsfri överlevnad i cancerstudier, som är sammansatt av två typer av händelser – tumörprogression enligt förspecificerade kriterier respektive död. Här inkluderas den interkurrenta händelsen död i definitionen av den primära utfallsvariabeln.
Ett annat exempel är en vanlig endpoint inom kardiovaskulärområdet, som är en komposit av död, hjärtinfarkt eller hospitalisering på grund av förvärrad angina/hjärtsvikt.
Ytterligare exempel är när behov av aktiv tilläggsmedicinering ingår i kriterierna för behandlingssvikt, eller där förlorad uppföljning av patienten i studien (saknat primärt utfallsmått) räknas som behandlingsmisslyckande i en binär mätvariabel.
Sådana estimandstrategier kallas ”komposita”. Huruvida hanterandet av interkurrenta händelser på ett sådant sätt är meningsfull eller ej, beror på kontexten. En nackdel med komposita strategier är att det kan vara svårt att bedöma den kliniska relevansen om den kombinerar händelser med mer eller mindre allvarlig medicinsk innebörd. Komposita strategier har dock fördelen att imputation kan undvikas.
En särskild komposit utfallsvariabel finns i studier av antikoagulantia vilket är ett stort terapiområde. Detta är kombinationen av incidens av tromboembolism och incidens av allvarlig blödning. Denna sammanblandning av effekt- respektive säkerhetsvariabler berättigas av att balansen mellan dessa reflekterar det principiella avvägning på vilken behandlingen vilar.