Att skatta njurfunktionen
Den glomerulära filtrationen (GFR) värderas med hjälp av koncentrationen av både kreatinin och cystatin C i plasma.
Sedan lång tid tillbaka har GFR värderats med hjälp av koncentrationen av kreatinin i plasma (p-kreatin) och på senare tid även med koncentrationen av cystatin C i plasma (p-cystatin C). Fördelen är att båda numera kan bestämmas med tillförlitliga och billiga metoder.
Kreatinin
Plasmakoncentrationen av kreatinin är, förutom GFR, också beroende av muskelmassa. Koncentrationen påverkas även av intag av kokt kött. Utsöndringen av kreatinin sker både via glomeruli och tubuli. Därför kan koncentrationen av kreatinin i plasma ibland vara ett mindre bra sätt att avspegla GFR.
Njurfunktionen minskar med stigande ålder men det gör även muskelmassan. Därför kan kreatinin i plasma vara oförändrat, trots försämring av GFR. Ett kreatininvärde inom referensvärdet motsvarar allt från normal till halverad GFR, beroende på vem som undersökts.
P-kreatinin är däremot ett utmärkt sätt att följa GFR hos samma patient, eftersom få andra faktorer än njurfunktionen påverkar värdet i det korta tidsförloppet.
Cystatin C
Cystatin C är ett proteas med molekylmassa på 13 kiloDalton och finns i alla kärnförande celler i kroppen. Eliminationen sker via glomerulär filtration och plasmanivån avspeglar väl GFR. Proteinet reabsorberas från primärurinen och kataboliseras i tubuli. Någon tubulär utsöndring sker inte.
Faktorer såsom kön och muskelmassa har endast en försumbar påverkan på plasmakoncentrationen av cystatin C, men metabola faktorer kan ha större påverkan, såsom:
- ökad ämnesomsättning
- cellsönderfall
- behandling med kortikosteroider.
När GFR är lätt sänkt, ger cystatin C oftast en säkrare värdering av njurfunktionen än kreatininbaserad GFR-skattning (det så kallade ”kreatininblinda” intervallet).
Faktorer frånsett GFR som påverkar kreatinin och cystatin C i plasma – Faktaruta 1
Kreatinin
- muskelmassa/fysisk aktivitet
- intag av kokt kött
- ålder
- kön
- etnicitet
- ändrad thyroideafunktion
Cystatin C
- stora doser glykokortikoider
- ändrad thyroideafunktion
Formler för att skatta njurfunktionen (eGFR)
I det kliniska rutinarbetet kan det vara svårt att tolka GFR enbart utifrån plasmakoncentration av kreatinin eller cystatin C. Därför bör njurfunktionen alltid uttryckas som skattat GFR, eller estimerat GFR (eGFR).
Med hjälp av eGFR-kalkylator på nätet kan man enkelt beräkna eGFR från p-kreatinin och p-cystatin C
(2). I algoritmen ingår, förutom plasmakoncentrationen av respektive markör, även ålder och kön.
De flesta av sjukhusens kemiska laboratorier svarar numera automatiskt ut det beräknade värdet för e-GFRkreatinin och eGFRcystatin c, utifrån bestämning av p-kreatinin respektive p-cystatin C.
Internationella formler
Internationellt används sedan mer än 30 år tillbaka en rad olika ekvationsformler för att uppskatta GFR från p-kreatinin. De mest använda har varit:
- Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)
- Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
Både dessa ekvationsformer har tagits fram i USA.
Kreatininbaserade ekvationsformler har innehållit flera faktorer, bland annat en för att kunna korrigera för olika muskelmassa i olika populationer. Eftersom faktorn är svår att definiera ifrågasätter man numera dessa formler och cystatin C-formler börjar få ett större genomslag
(3).
Svenska formler
I Sverige används sedan länge formler som bygger på GFR-mätningar på svenska patienter. Formlerna bygger på kalibrering av markören mot internationellt erkända kalibratorer:
- Den reviderade Lund-Malmö formeln (LMrev) (4) (används för p-kreatinin)
- CAPA-ekvationen, Caucasian-Asian-Pediatric-and-Adult (5) (används för cystatin C).
Båda estimaten kräver enbart uppgifter automatiskt tillgängliga för laboratoriet, det vill säga ålder, kön och koncentrationsbestämning av markören. Skattning av njurfunktionen är rutinprov vid inläggning på sjukhus och vid första besöket på vårdcentralen.
Skattning av njurfunktion hos barn
Njurfunktionen är låg i nyföddhetsperioden men ökar successivt under de två första åren. Därefter är normerade värden i förhållande till kroppsytan oförändrade till vuxen ålder. Förhållandet mellan kroppsyta och vikt förändras mycket med tillväxten, vilket gör att normering till 1,73 m2 kan ifrågasättas hos barn under två år.
Koncentrationen av kreatinin i plasma är linjärt korrelerat med ålder hos friska barn. Men framför allt under puberteten finns det en stor variation, mest uttalat hos pojkar.
Referensintervall för cystatin C är efter ett års ålder i samma nivå som hos vuxna. Många kroniska sjukdomar hos barn påverkar tillväxt, metabolism och kroppssammansättning vilket gör skattningar av njurfunktion mer osäkra och vid nedsatt njurfunktion rekommenderas mätning av njurfunktion med johexolclearance.
Schwartz är den klassiska och mest använda formeln för skattning av njurfunktionen hos barn. Formeln bygger på: kreatinin, längd och en konstant som sedan 2009 anpassats till standardiserad kreatininanalys (IDMS)
(6).
En senare version av formeln (Schwartz-Lyon) har tillägg av en konstant för pojkar 13–17 år. Varken MDRD eller CKD-EPI kan användas för barn, eftersom GFR då skulle komma att överskattas.
I Sverige rapporterar de flesta laboratorier uträknat eGFR från Cystatin C med CAPA-formeln från två års ålder. Liksom hos vuxna blir skattningen av eGFR säkrare med kombination av kreatinin- och cystatin C-bestämningar.
Nya europeiska eGFR-formler
Flera nya europeiska eGFR-formler har tagits fram de senaste åren och anpassats till både en pediatrisk och en vuxen population. Såväl kreatininbaserade
(7) (8)som cystatinbaserade
(9)formler är framtagna och validerade i lite olika populationer. Internetbaserade GFR-kalkylatorer finns tillgängliga. Det är ännu för tidigt att generellt rekommendera någon av dessa formler framför andra.
Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) presenterade år 2013 en omfattande litteraturgenomgång bland annat kring skattning av njurfunktion
(10).
Man fann till exempel att den tidigare mycket använda Cockcroft-Gault formeln för skattning av GFR från kreatinin inte bör användas eftersom den visade otillräcklig noggrannhet (P30 < 75 %). P30 anger hur många av de skattade värdena som ligger inom ± 30 % av det sanna.
75 % brukar anses som acceptabel noggrannhet för klinisk verksamhet. De kreatininbaserade formlerna MDRD, CKD-EPI och LM-rev gav hos vuxna tillräcklig noggrannhet för att skatta GFR utom för patienter med mycket låg GFR eller BMI < 20 kg/m2. Cystatin C-formler visade också tillräcklig noggrannhet för att estimera GFR hos vuxna, med undantag för mycket låg GFR och BMI.
Ett viktigt fynd var vidare att medelvärdet av estimat baserat på både kreatinin och cystatin C gav en högre noggrannhet än formler som endast utnyttjade en av plasmamarkörerna. Litteraturgenomgång visade också att mätning av kreatininclearance med 24 timmars urinsamling inte bör användas. Metoden överskattar kraftigt GFR på grund av ökande tubulär sekretion vid fallande GFR.
Om estimaten skiljer sig åt
Om skattningen av njurfunktionen (eGFR) baserat på kreatinin respektive cystatin C stämmer överens kan man vara säker på att medelvärdet är mycket snarlikt det man finner vid en regelrätt GFR-mätning med johexol eller annan GFR-markör.
Om båda skattningarna skiljer sig åt bör man utesluta felkällor. En vanlig orsak är minskad muskelmassa (på grund av pares, immobilitet och anorexia) respektive ökad muskelmassa. Detta resulterar i falskt högt respektive falskt lågt GFR-estimat baserat på kreatinin.
Ett nyligen publicerat stort svenskt material av vuxna visade att eGFR från kreatinin överensstämde med eGFR från cystatin C i 45 % av undersökningarna
(11). När man jämförde med mätning av johexolclearance var det betydligt vanligare med ett lägre GFR baserat på cystatin C än ett lägre GFR baserat på kreatinin. Ett fynd från studien är att en kombinationsformel som inkluderar både kreatinin och cystatin C ger bäst noggrannhet i jämförelse med johexolclearance när de enskilda markörerna inte stämmer överens.
Selektiv glomerulär hypofiltration
P-cystatin C påverkas av ökad metabolism och cellomsättning, till exempel vid höga doser kortikosteroider eller tumörsönderfall. Stor skillnad i GFR-estimatet, 30 % lägre cystatin C-baserat eGFR jämfört med det som bygger på kreatinin, är associerat med sjuklighet och högre mortalitet. Detta tillstånd har fått namnet selektiv glomerulär hypofiltration (”shrunken pore syndrome”)
(12)och har föreslagits bidra till högre plasmanivåer av cystatin C.
Hypotesen är att vid vissa njursjukdomar, till exempel diabetesnefropati, kan det glomerulära basalmembranet förändras, vilket försvårar filtrationen av den betydligt större molekylen cystatin C jämfört med kreatinin
(13). En selektivt minskad filtration av den större molekylen cystatin C tycks ha prognostisk betydelse med högre mortalitet både vid normal njurfunktion och vid olika grad av sänkt njurfunktion
(14) (15).
Genom att rutinmässigt skatta njurfunktion med båda markörerna kan man både få en säkrare uppfattning om GFR och prognostisk viktig information.