Nociceptiv och neuropatisk smärta

Nociceptiv smärta

Nociceptiv smärta är vävnadsskadesmärta utlöst av de perifera smärtreceptorerna. Den beskrivs ofta som en molande värk.

Läkemedelsbehandlingen inleds med läkemedel med låg biverkningsrisk, oftast paracetamol eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).

Paracetamol

Då behandling med paracetamol medför liten risk för biverkningar bör doseringen redan initialt vara maximal: för de flesta vuxna 1 g fyra gånger/dag med cirka fyra timmars intervall. För äldre individer är den rekommenderade dosen 1 g tre gånger/dag. Utvärdera effekten, exempelvis med numerisk skala för smärtskattning (NRS). Sätt ut läkemedlet om effekten under de första dygnen uteblir.

Ofta använder man kombinationsbehandlingen paracetamol och NSAID, även om den vetenskapliga grunden för denna behandling är svag. Om man utvärderar varje läkemedel för sig undviker man onödig multimedicinering. Patienter som kontinuerligt använder starka opioider kan prova att helt avstå paracetamol och utvärdera om det inom ett dygn blir någon skillnad ur smärtsynpunkt. De studier som finns visar inte på någon tydlig tilläggseffekt på gruppnivå av paracetamol vid samtidig kontinuerlig behandling med starka opioider 

(5) (6)

.

NSAID

Effekten av NSAID vid skelettrelaterad smärta vid cancer kan ibland vara mycket god. En lång rad olika medel finns tillgängliga, till exempel ibuprofen och naproxen. Diklofenak bör man undvika, framför allt på grund av miljöskäl.

Ett alternativ kan vara ketorolak eller parecoxib, som man ger parenteralt, det vill säga som subkutan, intramuskulär eller intravenös injektion. Risken för ulceration och gastrointestinal blödning är dock högre än vid peroralt givet NSAID, framför allt för ketorolak. Parenteralt administrerad NSAID kan vara ett bra alternativ till opioider som extrados vid smärtgenombrott till dem som har underhållsbehandling med opioider. Fördelen är mindre tendens till dåsighet och konfusion. Anpassa doseringen av NSAID efter njurfunktion.

Opioider

Om paracetamol och NSAID har otillräcklig effekt ska man komplettera behandlingen med opioider. Svaga opioider, som kodein och tramadol, har en övre dosgräns för smärtlindring. Därför bör man endast använda dessa läkemedel för behandling av smärta med låg till måttlig smärtintensitet hos patienter med en ickemalign grundsjukdom.

Användning av starka opioider är rekommenderat vid cancersjukdom. Dosjusteringen görs fortlöpande, helst med ledning av NRS. Ett vanligt mål är att patienten ska känna trygghet att själv justera sin opioiddos. De första dygnen behöver man notera antalet tillförda extradoser som krävs för smärtfrihet för att man därefter ska kunna justera grunddosen utifrån detta. Europeiska riktlinjer konstaterar att morfin, oxikodon och fentanyl har likvärdiga smärtlindrande effekter som förstahandsläkemedel 

(7) (8)

. Fentanylplåster bör dock reserveras för patienter med osäker eller omöjlig peroral läkemedelstillförsel. Några signifikanta skillnader i biverkningar mellan morfin och oxykodon har inte konstaterats i en Cochrane-sammanställning från 2022 

(9)

.

Morfin

Peroralt morfin har stor variation i biologisk tillgänglighet (15‍–‍65 procent) och är olämpligt vid sänkt njurfunktion (eGFR <30 ml/min) vilket inte är helt ovanligt hos patienter i palliativ vård. Morfin är ett av två förstahandsval vid normal njurfunktion.

Personer under 70 år som inte har underhållsbehandling med någon opioid kan inleda med depåläkemedel morfin 10 mg två gånger/dygn. Äldre patienter inleder lämpligen med 5 mg två gånger/dygn.

Morfin har en halveringstid på 2‍–‍4 timmar och en effektduration på upp till 4‍–‍5 timmar. Detta innebär att man behöver ge kortverkande tabletter och injektioner var fjärde timme (det vill säga sex gånger/dygn) för att ha rimlig möjlighet att täcka dygnets alla timmar om långverkande morfin inte har tillräcklig smärtlindrande effekt eller inte är ordinerat.

Morfindosen titreras upp genom att effektiva extradoser av kortverkande morfin ”växlas in” i ökad dos av långverkande morfin. Ett exempel kan vara att patienten har en grunddos på 20 mg två gånger/dygn med långverkande morfin och har behövt ta fyra extra 10 mg morfintabletter vid behov per dygn för att vara smärtfri. Total dygnsdos är då 80 mg morfin, vilket man kan ordinera som 40 mg två gånger/dygn med långverkande morfin, med en dosering vid behov på 15 mg morfin (= cirka 1/6 av dygnsdosen).

Tänk på att halvera dosen morfin vid parenteral ordination jämfört med peroral ordination. Om upprepade extradoser morfin/oxikodon inte ger smärtlindring är smärtan troligen inte opioidkänslig. Ny smärtanalys får utföras som underlag för andra smärtlindrande åtgärder.

Oxikodon

Oxikodon har ungefär dubbelt så hög biotillgänglighet som morfin och dessutom med betydligt mindre individuell variabilitet. Detta innebär att de flesta patienter kan inleda behandling med 5 mg två gånger/dygn med långverkande oxikodon. De första dygnen bör man justera dosen till den dos som ger effekt utan besvärande biverkningar.

Fentanyl

Transdermalt fentanyl är ett alternativ för patienter som inte kan svälja tabletter (till exempel på grund av kräkningar eller ileus) eller för patienter som förväntas få svårigheter att svälja tabletter inom en nära framtid (till exempel hotande ileus). Läkemedlet har i studier visat mindre benägenhet att ge förstoppning än morfin. Upptaget genom huden kan vara nedsatt vid uttalad avmagring.

Opioidnaiva patienter kan inleda direkt med plåster i styrka 12 mikrogram/timme. Vid behov av extradoser ger man morfin/oxikodon peroralt eller subkutant, se omvandlingstabell för dosering. Fentanyl 25 mikrogram per timme motsvarar cirka 60 mg peroralt morfin/dygn. Fentanyl är säkert att använda vid njurfunktionsnedsättning.

• Konverteringsguide för opioider – Internetmedicin

Hydromorfon

För de patienter som behöver stora volymer morfin/oxikodon subkutant kan hydromorfon vara ett bra alternativ. Hydromorfon är cirka 5 gånger så potent som parenteralt morfin/oxikodon.

Hydromorfon för injektion finns i koncentrationerna 2, 10, 20 och 50 mg/ml.

Metadon

Metadon använder man idag framför allt i låg dos som ett tillägg till otillräcklig behandling med stark opioid, vid inslag av neuropatisk smärta eller vid utbredda smärtande skelettmetastaser. Doserna rör sig då om 2,5 till 10 mg/dygn fördelat på en till två dostillfällen 

(10)

. Läkemedlets långa och varierande halveringstid ställer krav på kompetens och tät uppföljning. Om patienten blir smärtlindrad och extra trött bör man i första hand sänka dosen av annan stark opioid. Metadon är oberoende av njurfunktionen.

Buprenorfin

Transdermalt buprenorfin kan vara ett alternativ vid långvariga smärttillstånd av måttlig intensitet. Det ger mindre risk för förstoppning och konfusion och lämpar sig därför för behandling av äldre patienter. Även vid nedsatt njurfunktion kan man använda buprenorfin. Buprenorfin 10 mikrogram/timme motsvarar cirka 20 mg peroralt morfin/dygn.

Förstoppning

Opioidinducerad förstoppning är något som inte går över med tiden. Patienter som får behandling med opioider måste därför hela tiden också få laxermedel som motverkar motilitetshämningen, se även sidan Övriga symtom under rubriken Opioider och förstoppning. Målsättningen är att med kontinuerlig laxerande behandling finna en dosering som ger patienten en smidig avföring med en frekvens som liknar den som patienten hade när den var frisk. Vissa friska personer har avföring ett par tre gånger per dygn andra två tre gånger per vecka. Natriumpikosulfat (5‍–‍20 droppar till kvällen) och makrogol (1 påse 1‍–‍3/dygn) kan användas enskilt eller i kombination.

Illamående

Illamående finns ibland i början av behandlingen med opioider. Information till patienten och ordination av antiemetika vid behov är därför viktigt. Exempelvis kan man ordinera meklozin 25 mg 2 gånger/dygn.

Trötthet och dåsighet

Trötthet är vanligt vid början av en opioidbehandling, något som vanligen klingar av inom några dagar.

Dåsighet förekommer ibland även vid dosering som i övrigt är adekvat. Byte av opioid eller administrationsform (plåster, läkemedelspump) kan lösa problemet. 
Många patienter frågar om det är säkert att köra bil under behandling med opioider. Bilkörning kan ofta vara aktuellt när man nått steady state och patienten är väl smärtlindrad och vid rimligt gott allmäntillstånd. Under sämre dagar eller när patienten har tagit flera extradoser smärtstillande bör man avråda från bilkörning.

Konfusion och hallucinationer

Konfusion och hallucinationer är ofta tecken på överdosering, att dosen ökats för snabbt eller att plasmakoncentrationen växlar. Om det inte hjälper att minska dosen kan man lägga till neuroleptika (till exempel haloperidol). I vissa fall kan byte av administrationsväg eller opioid lösa problemet.

Andningsdepression 

Andningsdepression förekommer inte vid underhållsbehandling med opioider om doseringen är anpassad till smärtlindrande effekt. Vid nyinsättning av stark opioid är låg startdos med gradvis upptitrering viktig. Kardinalsymtomen vid opioidutlöst andningsdepression är vakenhetssänkning med samtidig sänkt andningsfrekvens till <8‍–‍10/minut. Om patienten är vakenhetssänkt med normal eller förhöjd andningsfrekvens är vakenhetssänkningen inte opioidorsakad.

Övriga biverkningar

Mindre vanliga biverkningar är exempelvis:

• yrsel
• muntorrhet
• svettningar
• gallvägsdyskinesi
• urinretention
• klåda
• myoklonier

Behandlings­start

Vid behandlingsstart behöver läkaren ge patienten information om de vanligaste biverkningarna. Särskilt viktigt är att betona att adekvat smärtlindring i en palliativ situation inte gör en patient, utan tidigare missbruksbeteende, till narkoman. Patienten bör undvika bilkörning under upptitreringsfasen och de dagar som patienten behövt ta extradoser av starka opioider. När smärtlindringen är god och allmäntillståndet är gott finns det inget hinder för bilkörning.

Byte av opioid

Praktiska problem, oväntat svag effekt eller oväntat mycket biverkningar kan vara anledning till byte av opioid, eller byte av administrationssätt. Innan byte av opioid blir aktuellt bör man genomföra en ny smärtanalys. Den vanligaste orsaken till otillräcklig smärtlindrande effekt av starka opioider är antingen att man har givit för låg dos eller att annan smärtmekanism än nociceptiv smärta föreligger. 

För byte av opioid finns ett flertal hjälpsamma konverteringstabeller att tillgå.

Variationen mellan individer är stor när det gäller biotillgänglighet, effekt och biverkningar av opioider. När man planerar byte av opioid rekommenderas samråd med kollega med kompetens inom smärtbehandling eller palliativ medicin. Val av opioidsort, administrationssätt och dos vid byte är bristfälligt vetenskapligt belyst, vilket innebär att klinisk erfarenhet här får vara vägledande. Rekommendationen vid byte av opioidläkemedel är en dosminskning av den totala opioiddosen med cirka 25 procent.

Neuropatisk smärta

Neuropatisk smärta orsakas av skada på den perifera eller centrala nervtråden. Ofta beskrivs smärtan som stickande, skärande, pirrande, utstrålande eller huggande och det finns ofta en påverkad hudsensorik i nervens utbredningsområde.

Tricykliska antidepressiva eller gabapentin är förstahandsvalet vid neuropatisk smärta. Amitryptilin är enklare att dosera, men effekten dröjer ofta ett par dagar och känslighet för antikolinerga biverkningar kan begränsa användningen (till exempel muntorrhet, urinretention, dimsyn, kraftig förstoppning).

Ofta inleds behandling med amitriptylin med 10 mg till kvällen ett par timmar före sänggåendet. Dosen kan sedan höjas med 10 mg en till två gånger/vecka till en maxdos på 30‍–‍50 mg/dygn.

Gabapentin ger ofta snabb effekt och man inleder vanligtvis behandlingen med 300 mg en gång/dygn för att sedan successivt öka dosen till en måldos på minst 300 mg tre gånger/dygn. För äldre patienter är det lämpligt att inleda med en lägre dos, exempelvis 100 mg tre gånger/dygn.

Behandling med pregabalin kan vara fördelaktigt för patienter med uttalade ångestbesvär utöver neuropatiska smärtor. För sådana patienter inleder man behandlingen med 25 mg pregabalin till kvällen dag 1 och därefter 25 mg två gånger/dygn. Successiv dosökning utförs tills behandlingseffekt nås, eller till 150 mg två gånger/dygn.

Mer avancerad behandling som exempelvis esketamin och klonidin bör ske i samråd med smärtspecialist. Om inget annat hjälper är det i de flesta fall effektivt med kontinuerlig tillförsel av bupivakain intratekalt (i ryggmärgsvätskan), ofta i kombination med morfin. En sådan behandling inleds på sjukhus och alltid i samråd med smärtspecialist.

Celiakusblockad kan ofta hjälpa vid tumör i övre delen av buken. Blockaden kan man göra peroperativt eller perkutant i röntgengenomlysning. Effekten är ofta god men durationen är dock begränsad till några månader. I vissa fall kan man överväga andra blockader i dialog med algologisk kompetens.

Smärt­genombrott 

Komplettera alltid förebyggande behandling mot smärta med planerade åtgärder vid smärtgenombrott. Patienten och/eller närstående samt vårdpersonal runt patienten måste ha kunskap om och omedelbar tillgång till dessa. I första hand är tabletter aktuella. I andra hand ger man injektionsberedning, oftast subkutant. I tredje hand är läkemedelspump aktuellt, vid täta och/eller svårkontrollerade smärtgenombrott.

Det är viktigt att kartlägga typen av smärtgenombrott och behandla därefter. Kommer smärtgenombrott före nästa ordinarie dos långverkande opioid bör man öka denna dos. Man bör undvika att öka frekvensen av långverkande opioder.

Om smärtgenombrotten är aktivitetsberoende, till exempel vid smärta från skelettmetastaser, kan palliativ strålning, NSAID eller kortison vara lämpliga behandlingsalternativ.

Om smärtgenombrotten är oförutsägbara kan det röra sig om koliksmärta. Injektion med hyoscinbutylbromid eller glykopyrronium kan vara mer effektivt än opioid vid exempelvis smärta från subileus/ileus.

Det är riskfritt att kombinera olika opioider, till exempel morfin vid smärtgenombrott och fentanyl för underhållsbehandling. Andra läkemedel och andra metoder kan vara effektiva vid smärtgenombrott, till exempel injektion med ketorolak eller parecoxib respektive transkutan elektrisk nervstimulering (TENS).

Övrig terapi

Även med svårt sjuka patienter bör man diskutera möjligheter till kausal terapi. Ortopedkirurgiska åtgärder vid kraftigt smärtande skelettmetastaser i höft eller ryggkota kan vara det enda som kan göra patienten smärtfri vid hotande fraktur. Lokal strålbehandling, ofta i en enda dos (en behandling 8 Gy vid ett tillfälle) kan ge påtaglig smärtlindring i cirka 60 procent av fallen vid smärtande skelettmetastaser 

(11)

.

Överväg hormonterapi liksom steroidbehandling. Terapeutiska nervblockader (inklusive kontinuerlig spinal) kan provas och kan i utvalda fall vara effektiva. Sjukgymnastik och utprovning av TENS kan ofta bidra. Man kan prova akupunktur vid långvariga muskulära smärttillstånd. Möjligheten att få god effekt av akupunktur vid cancer har dock beskrivits som begränsad.