Läkemedels­inducerad leverskada

En stor del av all läkemedelsmetabolism sker i levern. Leverpåverkan av läkemedel är en av de mest rapporterade biverkningarna. Dessa kan delas in i förutsägbara, typ A-biverkningar, och icke förutsägbara, typ B-biverkningar, se kapitlet Biverkningar av läkemedel, avsnitt Olika typer av biverkningar.

Den första typen innebär att en viss dos av ett läkemedel ger en förutsägbar skaderisk, till exempel paracetamol, som alltid ger massiv cellnekros över en viss dos. En icke förutsägbar reaktion innebär att en normal dos av ett läkemedel ibland ger upphov till skada på grund av överkänslighet.

Ett stort antal läkemedel kan ge upphov till leverskada. Leverskadans reaktionsmönster kan ge tre olika bilder:

• hepatocellullär bild med huvudsakligen aminotransferas-stegring (ALAT/ASAT)
• kolestatisk bild med huvudsakligen alkaliskt fosfatas (ALP)-stegring
• blandbild, vilket innebär en kombination av stegring av aminotransferaser (ALAT/ASAT) respektive ALP.

Bilirubinstegring kan förekomma i kombination med samtliga reaktionsmönster. Kvarstående lever- och gallgångsskador förekommer.

Tillfälliga lätta förhöjningar av ALAT/ASAT är vanliga i samband med intag av vissa läkemedel. Dessa typer av förhöjningar bör följas upp men de behöver inte alltid leda till att man sätter ut läkemedlet. Mer information om leverskador, inklusive leverskadans reaktionsmönster, vid olika läkemedel finns via databasen LiverTox.

Även om ett visst läkemedel ofta ger en typisk skada går det vanligen inte att skilja den laboratoriemässiga och histologiska bilden av till exempel kronisk inflammation på grund av ett läkemedel från kronisk inflammation av annan genes.

Förutsägbara reaktioner

Den vanligaste förutsägbara reaktionen är överdosering av paracetamol som kan leda till fulminant leversvikt och död. Toxisk dos anges till >150 mg/kg kroppsvikt hos vuxna och barn över 6 år. Illamående och kräkningar kan uppkomma tidigt, redan efter några timmar. Leverskadan kommer efter något dygn.

Om förgiftningen är svår utvecklas sedan snabbt leversvikt. I vissa fall har levercellsnekros rapporterats även efter några dagars intag av normaldos hos patienter med kronisk överkonsumtion av alkohol. Levercellsnekros vid en normaldos av paracetamol är ovanlig men kan ses vid malnutrition hos vuxna utan alkoholöverkonsumtion och hos barn 

(61)

.

Utredning

Det finns inget blodprov som kan bekräfta diagnosen läkemedelsassocierad leverskada. Om man misstänker paracetamol som orsak till akut leverskada ska behandling sättas in utan att vänta på svar på s-paracetamol, eftersom tiden till insatt behandling är central för prognosen (överlevnad utan levertransplantation).

Behandling

Om man misstänker överdos av paracetamol ges acetylcystein i dropp. Följ behandlingsriktlinjerna avseende överdosering av paracetamol, via Giftinformationscentralens webbplats. Om patienten får akut leversvikt som inte förbättras, behövs ofta levertransplantation. Detta är ovanligt i Sverige.

Icke förutsägbara reaktioner

En icke-förutsägbar läkemedelsreaktion, även kallad idiosynkratisk reaktion, är oftast inte dosrelaterad, men det krävs ofta läkemedelsdoser över 50‍-‍100 mg/dygn. Läkemedelsreaktionen sker inte hos alla personer som får läkemedlet, utan enbart ett mindre antal individer, och kan ske inom några dagar till veckor efter intag av läkemedlet.

Utredning

För att bedöma orsakssambandet mellan ett specifikt läkemedel och leverskadan rekommenderas värdering av:

• behandlingstiden
• eventuell förbättring efter utsättning av läkemedlet 
• om reaktionsmönstret stämmer med tidigare beskriven läkemedelsskada (se exempelvis LiverTox)
• uteslutande av andra orsaker
• eventuell tidigare reaktion vid behandling med samma läkemedel.

Bedömningsverktyg som kan bidra för att värdera orsakssambandet är exempelvis RUCAM 

(62)

, eller den uppdaterade versionen RECAM 

(63) (64)

. Ibland kan leverbiopsi vara aktuellt för att utesluta annan genes.

Behandling

Den mest effektiva terapin är att sätta ut läkemedlet. Klådstillande medel kan användas vid långvariga kolestatiska reaktioner, enligt samma strategi som beskrivs för Primär biliär kolangit (PBC) och Primär skleroserande kolangit (PSC). Provokationtest med det läkemedel som misstänkts ge läkemedelsskada bör man undvika.

Prognos

Stegringar av aminotransferas går vanligen över relativt snabbt. Hys lag är exempel på bedömningsverktyg som man kan använda för att värdera risken för svår läkemedelsreaktion vid hepatocellulär skada med bilirubinstegring. Om Hys lag är positiv kan den identifiera patienter med cirka 10 % mortalitetsrisk, eller behov av levertransplantation 

(65)

. Det är dock viktigt att notera att Hys lag inte identifierar alla svåra läkemedelsreaktioner 

(63)

. Kolestatiska reaktioner kan pågå betydligt längre och de kan ibland leda till allvarlig kronisk leverskada.

Ett allvarligt tillstånd med dålig prognos är läkemedelsinducerad leverskada med ikterus 

(63)

.

Läkemedels­användning vid leverskada

Vid leverskada kan paracetamol vanligen användas men i reducerad dos förutom vid uttalad leversvikt då paracetamol ska undvikas. Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) bör undvikas till patienter med allvarlig leverskada. Nedsatt leverfunktion kan föranleda dosanpassning av läkemedel som metaboliseras i levern, och vissa läkemedel är helt kontraindicerade. I övrigt anses det inte att en sjuk lever löper högre risk att drabbas av icke-förutsägbara leverskador än en normal lever.