Utredning
All anemiutredning startar med att dra slutsatser om de röda blodkropparnas storlek mean corpuscular volume (MCV) och retikulocyternas antal. Indelningen i mikrocytär, normocytär och makrocytär anemi ger snabba genvägar till specifik diagnos genom att genast ge en klar inriktning av fortsatt utredning.
Anamnes och patientundersökning
Allmän trötthet är den vanligaste anledningen till att patienter med anemi söker läkare
(14). Statusfynd som antyder vilken sorts anemi patienten har är tämligen sällsynta, men exempel på sådana statusfynd är:
- Blekhet i hud eller slemhinnor indikerar uttalad anemi.
- Ikterus antyder hemolys, mjältförstoring likaså och/eller malignitetsanemi.
- Torrt och risigt hår är vanligt vid hypotyreos, en ovanlig anemiorsak.
- Telangiektasier i munnen eller näsan vid järnbristanemi kan vara tecken på kroniska blödningar på grund av Mb Osler.
- Tungsveda och sprickor (ragader) i munvinklarna liksom neurologiska symtom (nedsatt balans, surrningar och nedsatt känsel framför allt i ben/fötter) kan vara tecken på B12-brist.
Operationsärr på buken kan ha tillkommit vid magtarmresektion. Den kan ha gjorts många år tidigare och patienten kommer inte alltid ihåg vad som gjordes. Läkemedelsanamnes är viktig, framför allt vad gäller de läkemedel som kan påverka järn, B12 och folat. Det är också viktigt att fråga efter ärftlighet för autoimmunitet eller vissa cancerformer.
Ofta finns vid första patientmötet redan svar på blodstatus och andra enkla laboratorieprover, som kan rikta anamnesen. Om patienten är en kvinna i fertil ålder med mikrocytär anemi är förstås en noggrann menstruationsanamnes avgörande liksom familjehistorien vid mikrocytär anemi hos en patient med rötter i endemiska thalassemiområden. Allmänsymtom som viktnedgång, aptitförlust, nedsatt ork, oklar feber, nattliga svettningar, magsymtom och rubbade avföringsvanor kan antyda malign genes. Trötthet är det vanligaste symtomet av anemin i sig själv, ibland ackompanjerad av huvudvärk, koncentrationssvårigheter och nedsatt fysisk prestationsförmåga. Patienter med hjärtsjukdom kan få en försämring av eventuell angina pektoris eller hjärtsvikt.
Vissa slutsatser kan ibland dras om dynamiken i sjukdomen. En opåverkad patient med uttalad anemi har sannolikt anemiserats långsamt, medan en ung och för övrigt frisk patient med måttlig anemi, som har kardiovaskulär påverkan, troligen har utvecklat anemin på kort tid.
Laboratorieutredningens första steg
Några enkla grundläggande undersökningar ger anemiutredningen dess inriktning, och att utvärdera dessa sparar tid och kostnader. Allra först karaktäriserar man anemin med hjälp av MCV och retikulocyternas antal, se figur 1.
Erytrocyternas medelstorlek (MCV) mäts direkt i analysmaskiner och kan även presenteras som en kurva. Där ser man även graden av anisocytos (storleksskillnad), som med varierande teknik anges som red cell distribution width (RDW). Anisocytos (liksom en del andra förändringar i erytrocyterna) kan man också se i ett färgat blodutstryk.
Anemierna indelas efter MCV traditionellt i mikro-, normo- och makrocytära anemier, och denna indelning är fortfarande en mycket effektiv utgångspunkt för utredning. Retikulocytantalet avslöjar om benmärgen har kunnat svara med ökad produktion av erytrocyter och ger därigenom omedelbart besked om huruvida hela produktionskedjan är intakt. Förhöjda retikulocyter avfärdar ett flertal tänkbara orsaker till anemin (vitaminbrist, järnbrist, benmärgssvikt och benmärgshämning) och ses framför allt vid hemolys och akut blödning.
Vid mikrocytär anemi
- Normalt eller nedsatt antal retikulocyter indikerar järnbegränsning, antingen absolut eller funktionell järnbrist.
- Ett ökat antal retikulocyter indikerar thalassemi.
Vid normocytär anemi
- Normalt eller nedsatt antal retikulocyter indikerar sekundär anemi, funktionell järnbrist eller primär benmärgssjukdom.
- Ett ökat antal retikulocyter indikerar hemolys eller myelodysplastiskt syndrom (MDS) med hemolys.
Vid makrocytär anemi
- Normalt eller nedsatt antal retikulocyter indikerar något av följande sjukdomstillstånd:
- B12-brist
- Folatbrist
- Kombinerad brist
- MDS
- Hereditär anemi.
- Ett ökat antal retikulocyter indikerar MDS med hemolys eller hemolys med falsk makrocytos.
Mikro- och makrocytos
De viktigaste byggstenarna för erytropoesen är järn respektive vitamin B12 (kobalaminer) och folat (folsyra). Utredning av anemi underlättas starkt av att brist på dem ger motsatt effekt på de röda blodkropparnas (RBC) storlek: mikrocytos är alltid ett tecken på järnbegränsad erytropoes (utom vid thalassemi), medan brist på B12 och folat ger makrocytos via fördröjd celldelning. Vid samtidig brist (exempelvis vid malabsorption) överväger ofta makrocytos så att patientens RBC antingen är normocytära eller makrocytära.
Järnbegränsad erytropoes kan antingen bero på absolut järnbrist (”tomma järnförråd”), eller på att befintligt järn inte kan utnyttjas, som vid funktionell järnbrist (se avsnitt Sekundär anemi med eller utan funktionell järnbrist). I båda fallen utvecklas mikrocytos, men vid funktionell järnbrist föreligger oftast en samtidig inflammation, som kan ge en blandning av små och stora RBC och därför ett normalt värde för MCV.
En viktig aspekt på mikro- och makrocytos är att måttet MCV utgör ett medeltal för volymen hos de röda blodkropparna i ett blodprov. Eftersom livslängden hos RBC är cirka 3 månader, kan cellerna ha bildats under olika förhållanden. Om en pågående blödning exempelvis tömt ut järnförråden för bara några veckor sedan, kan MCV vara normalt i ett aktuellt blodprov trots att patienten har järnbrist. Omvänt betyder ett uppmätt lågt värde för MCV att järnbristen har förelegat i minst 5–6 veckor. B12-brist med högt MCV tyder på att bristen har funnits länge, men vid samtidig järnbrist (inte helt ovanligt) blir MCV-ökningen mindre och MCV kan till och med vara inom referensintervallet.
När den initiala karaktäristiken är utförd, kan utredningen inriktas specifikt. Det finns i princip tre olika geneser till blodbrist:
- Minskad RBC-produktion.
- brist på byggstenar, framför allt järn, B12 och folat.
- primär benmärgssjukdom.
-
hämning av benmärgen.
-
Ökat RBC-sönderfall (hemolys).
-
Ökade förluster av RBC (blödning).
Mikrocytär anemi beror antingen på thalassemi eller på järnbegränsad erytropoes. Om S-ferritin är lågt, är järnbrist bekräftad och då ska man efterforska orsaken till denna. Falskt lågt S-ferritin förekommer inte i praktiken. Om järnbrist inte kan bekräftas (normalt eller högt S-ferritin) kan anamnesen vara till hjälp. Om patienten har förhöjda retikulocyter och ursprung i endemiskt thalassemiområde går man vidare med en hemoglobinopatiutredning.
Om annan sjukdom föreligger samtidigt, särskilt inflammatorisk eller malign sjukdom, kan man misstänka funktionell järnbrist och då komplettera provtagningen med transferrinmättnad (Tsat) och inflammationsmarkörer. Järnfärgning av ett representativt benmärgsutstryk är det säkraste sättet att avgöra om patienten har järndepåer eller inte. S-ferritin är det effektivaste provet för att skilja järnbristanemi från annan anemi men kan, på grund av S-ferritins karaktär av akutfasreaktant, vara normalt trots tomma järnförråd vid samtidig inflammation.
Om ingen förklaring till mikrocytär anemi framkommer med tagna prover, kan man, enligt nya forskningsresultat, misstänka en kronisk atrofisk gastrit, med eller utan Helicobacter pylori (HP)-infektion. Se vidare kapitel Sjukdomar i matstrupe, magsäck och tolvfingertarm, avsnitt Kronisk atrofisk gastrit.
Mer sällsynta orsaker till mikrocytär anemi omfattar mutationer i järnreglerande gener, som man kan diagnostisera med prov analyserade av speciallaboratorier.
En kombinerad brist på järn och B12/folat ger oftast en makrocytär anemi, men normocytos kan också förekomma. En lång rad sjukdomar kan ge anemi som sekundärt fenomen, och anemin är då ofta normocytär. Eftersom mekanismerna kan vara helt olika vid olika sjukdomar, kräver en normocytär anemi utan uppenbar förklaring en utvidgning av provtagningen till att omfatta:
- njurfunktion
- leverskademarkörer
- inflammationsmarkörer
- sänkningsreaktionen (SR) (C-reaktivt protein, CRP, är otillräckligt)
- P/S-albumin.
Renal anemi uppstår grovt sett när en kronisk njurinsufficiens ger P/S-kreatininvärden omkring 200 μmol/L. Anemin vid primär benmärgssjukdom, till exempel leukemi, myelomatos och myelofibros, är oftast normocytär. När leukemi är orsak till anemi är det ofta avvikelser i de andra cellinjerna som gör att man riktar misstankarna mot denna sjukdom. Även om myelodysplastiskt syndrom (MDS) oftast ger en makrocytär bild förekommer också normocytos.
Den vanligaste uppkomstmekanismen för makrocytos är en fördröjd celldelning hos erytroblasterna, vilket dels kan uppstå på grund av brist på vitamin B12 och/eller folat (se avsnitt Anemier vid brist på vitaminer), dels på grund av att benmärgen påverkas av gifter, oftast alkohol, ibland cellgifter. Vid förhöjt antal retikulocyter stiger MCV som en direkt följd av att retikulocyterna är större än mogna RBC, vilket ger en ”falsk makrocytos”. Redan vid en måttlig retikulocytos kan MCV överstiga 105 fL.
Primära blodsjukdomar som MDS kan också ge makrocytos på grund av rubbningar i apoptotiska och andra mekanismer i mognad och differentiering. Behandling med cellhämmande läkemedel, exempelvis hydroxikarbamid, kan ge uttalad makrocytos.
En normocytär eller makrocytär anemi med retikulocytsvar är oftast en hemolytisk anemi, se avsnitt Hemolytisk anemi. Haptoglobin konsumeras av frisatt hemoglobin, och S-haptoglobin är en känslig indikator på hemolys, men har ett begränsat värde när det gäller att gradera hemolysens intensitet eftersom redan en måttlig hemolys åstadkommer värden under metodens sensitivitetsgräns.
Förhöjning av laktatdehydrogenas i serum (S-LD) i kombination med lågt S-haptoglobin konfirmerar hemolysen och LD-nivån utgör ett bättre mått på dess intensitet. På grund av hemoglobinets nedbrytning stiger också S-bilirubin, framför allt okonjugerat. Den stegringen kan komma senare än LD-stegringen och är också något nyckfullare.
Om anemin är mikrocytär och järnbrist inte föreligger, bör bärarskap för thalassemi misstänkas och fraktionerade hemoglobiner (förr Hb-elektrofores) bestämmas. Vid normalt eller ospecifikt fynd (inte ovanligt vid bärarskap för alfa-thalassemi) går man vidare med genanalys.
Vid normocytos är nästa steg direkt antiglobulintest (DAT) för att spåra en autoimmun hemolys. För detaljer, se avsnitt Hemolytisk anemi.