Nyfödda (0‍-‍28 dagar)

I och med födseln sker en stor omställning i kroppen. Cirkulationen vänder, lungorna andas luft och alla organ i kroppen ställs om för att klara det extrauterina livet. När det kommer till läkemedelsomsättning så anpassar sig det nyfödda barnet förvånansvärt snabbt men det finns mycket stora skillnader mellan individer och organen i kroppen utvecklas i olika takt 

(5)

.

Det nyfödda barnet har i förhållande till vikten en stor kroppsyta. Det gör att krämer som smörjs på den också genomsläppliga huden kan tas upp och ge en systemisk påverkan 

(6)

. När ett läkemedel appliceras på huden beror upptag på:

• hudens tjocklek
• grad av fuktighet
• hudens genomblödning
• hur stort område som behandlas.

Prematurt födda barn har en tunnare hud och det yttersta lagret av epidermis, stratum corneum, är omoget. Fullgångna barn har en intakt epidermis som inte är påtagligt tunnare jämfört med äldre barn. Absorptionen av ett läkemedel är betydligt större i områden på kroppen som är “instängda” som blöjregionen.

Påverkan av föda på ventrikelns sura miljö

Vad det nyfödda barnet äter och hur ofta barnet äter kan också påverka upptaget av läkemedel. Ett nyfött barn kan äta varje till var fjärde timme. Detta gör att ett nyfött barn nästan aldrig är fastande och intaget samverkar med att tömningen av ventrikeln vanligen är långsam och att peristaltiken är oregelbunden.

Få studier finns som uppvisar läkemedel som påverkas av denna skillnad men generellt kan man misstänka en längre tid för att uppnå maximala plasmakoncentrationer. Vid 6 till 8 månaders ålder är tiden för tömning motsvarande den för vuxna.

Vid födseln är pH i ventrikeln omkring 6‍-‍8, men sjunker inom några timmar till cirka 1-‍3 . Detta fall i pH förefaller vara oberoende av födelsevikt och gestaionsålder men påverkas av extrauterina faktorer som nutrition 

(7)

. Ett lågt pH ökar teoretiskt sett absorption av sura läkemedel med lågt pKa, eftersom det då är en större andel läkemedelsmolekyler i icke‍-‍joniserad form. Vid 5‍-‍12 månaders ålder är sekretionen av saltsyra motsvarande den för vuxna.

Läkemedels­­metabolism hos nyfödda

Efter att ha absorberats via mag-tarmkanalen kommer flertalet läkemedel genomgå metabolism via omogna leverenzym (till exempel cytokrom P450 (CYP)‍-‍enzymer och konjugeringsreaktioner) eller via de kompensatoriska system som finns hos det nyfödda barnet (exempelvis sulfatering).

Hos nyfödda utgör levern cirka fem procent av kroppsvikten jämfört med två procent hos en vuxen 

(8)

. Nyfödda har en lägre kapacitet av de vanligaste enzymsystemen som metaboliserar läkemedel Det medför att läkemedelssubstanser som metaboliseras via levern har en längre halveringstid hos nyfödda jämfört med vuxna. Vid födseln motsvarar innehållet av de enzymer som metaboliserar läkemedel cirka trettio till sextio procent  av vuxenvärdena 

(6)

.

Den omogna metabolismen hos det nyfödda barnet gör att det finns en ökad risk för ackumulering av:

• läkemedel
• tillsatsämnen
• kroppsegna substanser.

Insikter om farmakokinetiken hos nyfödda barn

I ett historiskt perspektiv har förståelsen för farmakokinetiken hos nyfödda barn uppkommit genom allvarliga läkemedelshändelser 

(9)

.

• På 1950-talet insåg man exempelvis att kloramfenikol kräver andra doser och doseringsintervall för att inte ackumuleras hos nyfödda barn.
• På 1980-talet fick man en liknande insikt för konserveringsmedlet bensylalkohol, som också kräver andra doser och doseringsintervall för att inte ackumuleras hos nyfödda barn.
• Ett annat exempel är det kroppsegna bilirubinet, som hos nyfödda kan förekomma i mängder. Det nyfödda barnets lever förmår inte att metabolisera allt det bilirubin som bildas, vilket leder till ackumulering i vävnader, exempelvis centrala hjärnkärnor med risk för så kallad kern‍-‍ikterus (5) . Det som ökar på denna risk är att bilirubin, liksom många läkemedel, kräver transportproteiner för att effektivt transporteras bort eller nå sina platser för effekt i kroppen. Det vanligaste proteinet är albumin som hos nyfödda besitter mindre kapacitet och kvantitet. I övrigt har förändringar i proteinbindningen liten betydelse för den fria fraktionen, dock måste den beaktas vid bedömning av läkemedelskoncentrationer. 

Kroppsvatten och distributions­volym hos nyfödda

Distributionen av läkemedel i kroppen kommer också påverkas av den stora förändring som sker under nyföddhetsperioden mellan kroppsvattnet och kroppsfettet. Under denna period förlorar det nyfödda barnet tio procent av sitt kroppsvatten med förväntad viktminskning under den första levnadsveckan 

(6)

.

Läkemedel med låg distributionsvolym som endast fördelar sig i vattenfasen, exempelvis aminoglykosider, kan därför behöva en högre dos per kilo kroppsvikt jämfört med större barn.

Det kan också vara mycket stor interindividuell variabilitet mellan nyfödda barn och effekten av ett läkemedel kan därför skilja sig markant trots att lika stora barn har fått samma dos. Det är därför av stort värde att kunna mäta koncentrationen av läkemedel med smalt terapeutiskt fönster innan, och ibland efter given dos, för att avgöra optimal nästa dos. 

Vanligt med off‍-‍label förskrivning

Nyfödda behandlas till stor del med läkemedel som förskrivs utanför indikation (så kallad off‍-‍label). Detta beror oftast på att det saknas information om nyfödda i produktmonografier då det inte registrerats av läkemedelsföretaget 

(10)

.

Det är ännu mer ovanligt att det finns information om prematurt födda barn (före gestationsvecka 37), eller extremt prematurt födda barn (före gestationsvecka 27).

Evidens för de läkemedel som används återfinns dock i vetenskaplig litteratur och kan samlas till en konsensusbaserad syn på off‍-‍label behandling och som standard‍-‍of‍-‍care av professionen. Off‍-‍label bruk som saknar evidens och är experimentellt ska utföras inom verksamheter för klinisk prövning och/eller ha ett samtycke innan terapistart från vårdnadshavare.

Idag finns ett regelverk via läkemedelsmyndigheterna i Europa som driver på att fler läkemedel blir godkända för behandling av barn med krav där man ser att det finns en möjlig indikation i den pediatriska patientgruppen 

(11)

.

Patient­säkerhet på neonatal­avdelning

Den vanligaste beredningsformen till nyfödda är intravenösa läkemedel, vilket kan ställa krav på flera infarter med risk för vårdrelaterade infektioner och kärlskador. Det finns därför ett behov av att man ser över att de läkemedel som ska samadministreras är kompatibla med varandra och utspädda på ett sådant sätt att det kan ges perifert eller centralt beroende på patientens aktuella infarter.

Hjälpmedel som infusionspumpar kan vara behjälpliga för att hantera kontinuerliga infusioner och monitorera den parenterala läkemedelsterapin.

På neonatalavdelningar finns en ökad risk för förväxlingar. Det kan handla om en ökad risk för att:

• sätta fel läkemedel i fel sprutpump
• ge fel läkemedel till fel barn
• använda felaktig spädning.

För att minska risken för sådana förväxlingar är det av stor vikt att 

(12)

:

• ha ett aktivt patientsäkerhetsarbete
• regelbundet stämma av vilka läkemedel, styrkor och doser som är ordinerade och vad som administreras
• ha tydliga rutiner och spädningsinstruktioner.