Läkemedel vid sömnstörning/‌insomni

Att behandla sömnstörning med fentiaziner och fentiazinliknande substanser har tämligen begränsat studiemässigt stöd, men i de flesta fall finns det en betydande beprövad erfarenhet av sådan läkemedelsbehandling.

Effekter och bieffekter sammanhänger med de antihistaminerga och antikolinerga egenskaper som dessa läkemedel har, där man i vissa fall också bör beakta risken för extrapyramidala biverkningar, särskilt vid långtidsanvändning (gäller förutom de som tidigare kallades för högdosneuroleptika, även alimemazin och propiomazin). Samtliga läkemedel är förenade med risk för dagtrötthet efter användning på grund av relativt långa halveringstider. Patienten bör endast få denna sorts läkemedelsbehandling under kortare tid, även om detta är än mer angeläget när en fysisk beroendepotential också föreligger.

Konkreta exempel på läkemedel och dosering:

• Propiomazin tablett 25‍–‍50 mg till natten (30‍–‍60 minuter innan sänggående). Kan ge kvarvarande trötthet dagen efter. 

• Alimemazin kapsel 10‍–‍30 mg 1‍–‍2 timmar före sänggåendet (vid andra doser än 20 mg får orala droppar användas). Såväl högre som lägre doseringar förekommer off label, men högre doser medför en ökad risk för biverkningar. Vid långtidsanvändning finns också viss risk för tardiva dyskinesier. Läkemedlet är välbeprövad, inte minst inom missbruksvården.

• Hydroxizin tablett eller oral lösning hydroxizin (10–‍) 25‍–‍50 mg till natten (cirka 1 timme innan sänggående) (off label).

  Kombinera inte hydroxizin med läkemedel som kan förlänga QT‍-‍tiden på grund av risken för hjärtarytmier. Detta gäller bland annat:
  • vissa antiarytmika
  • vissa antidepressiva (som citalopram och escitalopram)
  • vissa antibiotika (till exempel erytromycin)
  • vissa läkemedel mot malaria och svampinfektioner
  • vissa cancerläkemedel

  • metadon.

• Prometazin tablett 25‍–‍50 mg till natten, 1‍–‍2 timmar innan sänggående.

• Levomepromazin tablett 25‍–‍50 mg till natten: Man har använt detta läkemedel i svåra situationer när annat visat sig otillräckligt (off label). Observera att patienter utan medicinvana och äldre individer kan vara mycket känsliga (bland annat blodtrycksfall) och bör ha betydligt lägre doser, ofta ner mot 5 mg. Därvid kan mixtur bli aktuellt. Denna beredningsform finns dock bara tillgänglig för licensförskrivning. Eftersom läkemedlet är ett neuroleptikum föreligger risk för tardiva dyskinesier vid långtidsbruk.

Bland annat beroendevården och vid utvecklingsrelaterade funktionsnedsättningar har användningen av quetiapin tablett 25‍–‍50 (‍–‍100) mg till natten (off label) varit framgångsrik. Stämningsstabiliserande läkemedel med viss sedativ effekt kan verka gynnsamt vid sömnstörning som inte bara är av insomningskaraktär. Observera dock att riskerna med metabola biverkningar är dosoberoende och att det endast bör handla om kortare behandlingstider.

Melatonin utgör också ett kroppseget hormon. Som läkemedel har melatonin fördelen bland annat i form av en relativt låg biverkningsrisk, samt att det inte föreligger någon fysisk beroenderisk.

Effekterna är både sömnframkallande och kronobiotiska (dygnsrytmpåverkande) 

(107)

. Melatonin har sitt namn från grekiskans melano (‍=‍svart) och serotonin. Melatonin bildas från serotonin, som i sin tur bildas från tryptofan. Det finns alltså en strukturell likhet mellan melatonin och serotonin.

Melatonin påverkar melatonin­recepterorerna MT1 och MT2 (MT3‍-‍receptorer är endast påvisade i amfibier och fåglar). Melatoninreceptorer finns i hjärnan men också i många andra organ i kroppen. Exogent tillfört melatonin har kort halveringstid, varför man också har utvecklat läkemedel med förlängd frisättning. Äldre har lägre produktion av melatonin och kan eventuellt ha bättre nytta av melatoninbehandling överlag. Oralt melatonin ger koncentrationstopp efter cirka 60 minuter (Tmax) och doser på 1‍–‍5 mg ger 10‍–‍100 gånger högre koncentrationer än den naturliga koncentrationen, vilket återgår till baseline efter 4‍–‍8 timmar. Hangover och dagtrötthet är ovanligt 

(108)

.

Farmakokinetik

Melatonin bryts ner främst i levern, sekundärt bryter även njurarna ner melatonin, och det finns begränsade data om att plasmaclearance är nedsatt hos personer med levercirrhos. Användning av melatonin är inte rekommenderat vid nedsatt leverfunktion.

Födointag har visat sig ge stora variationer i maximal koncentration av tillfört melatonin (Cmax), dock inte vad gäller tiden till uppnådd maximal koncentration (Tmax). Det är i de flesta fall inte rekommenderat med födointag 2 timmar före och efter melatoninintag. För vissa personer kan insomnandet dock underlättas av lättare måltid. Kvinnor har högre Cmax än män, men interindividuell variation inom könen är större än skillnaden mellan könen.

Man bör också vara försiktig med doser över den rekommenderade dosen på 5 mg, då det finns vissa studier/rapporter om att högre doser kan leda till negativa effekter såsom 

(109) (110) (111)

:

• dagtrötthet
• försämrad mental och fysisk kapacitet
• hypotermi
• hyperprolaktinemi.

För mer information om farmakokinetik se produktresumé.

Dosering

Tillgängliga och numera formellt godkända läkemedel finns som tabletter, depottabletter och oral lösning. Rekommenderad dosering är (0,5‍–‍) 1‍–‍5 mg till natten. Fastställd DDD (definierad dygnsdos) för melatonin i ATC/DDD Index 2023 är 2 mg 

(112)

.

En begränsning för användningen är kostnadsprofilen, där vuxna patienter ibland inte har ekonomiska möjligheter till behandling då melatonin numera inte ingår i högkostnadsskyddet. Detta gäller även för depottablett melatonin som är godkänt för kortvarig behandling av primär insomni hos personer äldre än 55 år och kortverkande melatonin, som är godkänt för kortvarig behandling av jetlag hos vuxna.

En möjlig strategi kan vara att initialt förskriva 1 mg‍-‍tabletter som patienten kan titrera upp till effektiv dosnivå (1‍–‍5 mg) med några dagars till någon veckas utvärdering av varje steg, och därefter förskriva lämplig styrka. Depotberedningar kan eventuellt ha vissa fördelar gentemot de mer kortverkande melatoninberedningarna utifrån längre sömnförbättrande effekt över natten 

(107)

.

Melatonin vid utvecklingsrelaterade tillstånd

Melatonin kan vara särskilt relevant att överväga som behandling vid sömnstörningar i samband med autismspektrumstörningar och adhd. Formell indikation föreligger vid insomni hos barn och ungdomar 6‍–‍17 år där sömnhygieniska åtgärder varit otillräckliga.

Off label-förskrivning till vuxna är dock omfattande och ofta med god effekt och tolerans 

(113) (114)

. Många studier i barn-ungdomsgruppen innefattar även personer upp till 25 års ålder, det vill säga dessa studier inkluderar även vuxna. Ett antal studier (gällande barn med autism) har påvisat en patologisk melatoninproduktion/‌-‍funktion med lägre koncentrationer av melatonin och dess metaboliter och korrelation mellan graden av avvikelser och förekomsten av autistiska symtom. I vissa fall har genetiska varianter påvisats som lett till minskad produktion och/eller förändrad melatoninreceptorfunktion. Behandling med melatonin har i en del fall påtagligt förbättrat funktionen dagtid, och i än fler studier förbättrat sömnduration, minskat insomningstiden, och minskat antalet nattliga uppvaknanden.

När det kommer till nyttan av melatoninbehandling vid adhd kan bland annat konstateras att majoriteten av vuxna med adhd har sömnsvårigheter under livet. Det har påvisats att många vuxna med adhd har en störd cirkadiansk rytm, främst i form av inslag av försenat dygnsfassyndrom (DSPD) (kvälls- eller nattmänniskor, morgontrötta).

Långtidseffekter är otillräckligt belysta vad gäller oberoende informationskällor, men utifrån tillgängliga studier har man i samband med 1 års behandling inte kunnat påvisa tillvänjning, reboundfenomen eller minskad endogen melatoninutsöndring 

(64) (107) (115) (116)

.

• Mirtazapin tablett 15‍–‍30‍–‍45 mg till natten, 1‍–‍2 timmar innan sänggående. Det är inte bara vid samtidig egentlig depression som man kan överväga läkemedlet utan man kan även se det som ett alternativ som rent sömnmedel (off label) när beroendeframkallande sömnmedel är olämpliga. Samtidig depression och/eller starkt inslag av ångest/oro gör alternativet särskilt relevant att överväga. En nackdel med läkemedelsbehandlingen är stor benägenhet till viktuppgång hos vissa, samt relativt hög förekomst av dagtrötthet.

• Agomelatin tablett 25‍–‍50 mg till natten är ett annat antidepressivt läkemedel som man kan överväga vid sömnstörning. Det bör dock bara ske vid samtidig depression, bland annat för att behandlingen måste ske med uppföljning av leverstatus enligt ett visst schema.

• Amitryptylin tablett 25‍–‍50 (‍-‍75) mg till natten (off label) kan vara ett alternativ om det samtidigt föreligger problem med kroniska smärttillstånd. Läkemedlet tillhör gruppen tricyklika, med betydande antikolinerga biverkningar och risk för allvarlig kardiotoxicitet vid överdosering, en risk som man noga måste beakta i det individuella fallet.

• Mianserin tablett 10‍–‍30 mg till natten (off label), det vill säga i lägre doser än rekommenderade vid depressionsbehandling är ytterligare ett alternativ att överväga. Det är ett tetracykliskt antidepressivum som uppges ha lägre kardiotoxicitet än tricyklika och även lägre grad av antikolinerga biverkningar.

• Guanfacin är ett läkemedel med godkänd indikation vid adhd för barn och ungdomar, vilket är ett läkemedel att överväga vid adhd med uttalad sömnstörning (off label till vuxna patienter). Läkemedlet är en alfa‍-‍2‍-‍agonist med blodtryckssänkande egenskaper. Försiktighet rekommenderas därför vid behandling av patienter med anamnes på hypotoni, och utsättning bör ske successivt för att minimera risken för blodtrycksökning.

• Prazosin är en postsynaptisk alfa‍-‍1‍-‍blockerande substans (tidigare använd huvudsakligen som blodtryckssänkare) som har visat sig gynnsam vid uttalad sömnstörning i samband med posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) (off label). Förskrivning måste dock ske på licens 

  (117)

  .

Effekten av GABA‍-‍erga läkemedel medieras via transmittor­substansen GABA (gammaaminosmörsyra). Vad gäller läkemedlens påverkan på sömnmönster förekommer ofta följande effekter:

• en ökning av stadium 2‍-‍sömn
• en viss minskning av djupsömnen (deltasömn)
• en viss minskning av REM‍-‍sömnen.

Zopiklon och zolpidem (så kallade z‍-‍preparat) ingår i gruppen GABA‍-‍erga läkemedel. Dessa läkemedel liknar bensodiazepiner men ger mindre av ovanstående effekter på sömnmönstret än rena bensodiazepiner. Z‍-‍preparaten ger även mindre effekt på muskelavslappning och ångest‍-‍oro. Farmakokinetiskt har z‍-‍preparaten kortare halveringstid än bensodiazepinerna.

Negativa effekter innefattar, utöver tillvänjningsrisken, att det finns risk för anterograd amnesi. Händelser som inträffat i samband med uppvaknanden under natten kan vara bortglömda. Erfarenheten visar att risk för förvirring och minnesstörning är särskild uttalad vid zolpidem-användning.

Kontraindikationer

Även om aktuella GABA‍-‍erga läkemedel, jämfört med till exempel tidigare använda barbiturater, har stor terapeutisk bredd kan det ske allvarliga intoxikationer vid överdosering, särskilt tillsammans med alkohol och/eller andra substanser som kan påverka det centrala nervsystemet (CNS). Relativa eller absoluta kontraindikationer för användning föreligger även vid tillstånd där muskelrelaxation är olämpligt, till exempel vid myasthenia gravis och sömnapnésyndrom. Vidare utgör starkt nedsatt leverfunktion kontraindikation.

Indikationer, doseringsförslag

Alla GABA-erga hypnotika har relativt god effekt vid korttidsanvändning. Men om patienten ska använda dessa läkemedel bör man beakta de rekommendationer som finns (och eventuella avvikelser från dessa bör särskilt motiveras).

Användningen ska vara tidsbegränsad (högst 4 veckor) och doserna ska inte vara högre än enligt nedanstående dosering:

Zopiklon

• 5–7,5 mg till natten. Effekten är snabbt insättande, inom cirka 30 minuter. Halveringstiden är 4‍–‍6 timmar och något längre hos äldre personer (7 timmar). Vanlig biverkning är obehaglig metallsmak, och det kan förekomma viss dagtrötthet.

Zolpidem

• 5–10 mg till natten. Halveringstiden är kort, 1‍–‍3 timmar, och effekten snabbt insättande. Trots kort halveringstid förekommer dagtrötthet ibland, och man bör vara medveten om att alarmerande biverkningar kan förekomma i form av förvirring och minnesluckor.

Klometiazol

• 300–600 mg per os kan vara ett effektivt alternativ till äldre, speciellt vid oro/agitation, dock måste man beakta att detta läkemedel är starkt beroendeframkallande.