Cirkadianska rytmstörningar
Genetiskt kopplade dygnsrytmstörningar (till exempel tidigarelagd/accelererad dygnsfassyndrom (ASPD) och försenad sömnfas (DSPD) samt omgivningsfaktorer (till exempel skiftarbete) kan genom rubbning av sömn och dygnsrytmer orsaka bland annat påtaglig trötthet. I diagnostiken ingår bedömning av bland annat aktigrafi och sovmönster. Individanpassade sov- och arbetsscheman är ofta centrala för behandlingen.
Cirkadianska rytmer har fått sitt namn av latinska “circa diem”, som indikerar att dessa rytmer just är cirka ett dygn långa. Ett krav för att vara cirkadiansk, är att rytmen ska vara en självgående (autonom) cirka 24 timmar lång cykel. Dessa dygnsrytmer finns hos alla djur och människa. Dygnsrytmerna styrs av molekylära klockor på cell- och vävnadsnivå. Dygnsrytmernas funktion är att synkronisera vår fysiologi och beteende med jordens 24-timmarsrotation. Detta sker framför allt i samspel med den naturliga variationen i solljus, det vill säga dagsljus. Den nattliga benägenheten för sammanhängande sömn är den mest uppenbara dygnsrytmen hos människor och andra däggdjur. Även en betydande del av vår ämnesomsättning och kognitiva funktioner uppvisar 24-timmarsrytmer
(161). Därmed kan både livsstilsinterventioner såväl som läkemedel ha olika effekt beroende på deras dagliga tajming. Det senare ryms inom det växande fältet kronomedicin
(162).
Den moderna livsstilen stör ofta dygnsrytmer i vår fysiologi och beteende. Orsakerna omfattar bland annat:
- skiftarbete
- resor över flera tidszoner
- olämplig tidpunkt för exponering för ljus i omgivningen (exempelvis nattetid)
- förskjutna sovvanor.
Skiftarbete omfattar ofta arbete som utförs före klockan 7 eller efter klockan 18. Idag är det enligt beräkningar 15–20 % av befolkningen som utför skiftarbete
(163). Skiftarbete har i metaanalyser kopplats till ökad dödlighet och ökad risk för flera sjukdomar
(28) (164) (165) (166) (167).
Skiftarbete kan ske i olika former, till exempel konstant nattskiftarbete, eller med roterande arbetsscheman. I studier på skiftarbete brukar man i fallet med roterande arbetsscheman räkna in individer som har utfört minst tre sådana skift per månad, utöver dag- eller kvällsarbete. För bägge typer av skiftarbeten har man i studier kunnat notera en förhöjd risk för exempelvis följdsjukdomar. Sannolikt beroende på faktorer som längd på exponeringen och typ av arbete, är riskförhöjningen ibland högre med permanent nattarbete, och ibland i stället högre för roterande skiftarbete
(168).
Skiftarbete leder därtill ofta till störd, förkortad och oregelbunden sömn. År 2007 klassificerade världshälsoorganisationen (WHO) skiftarbete med störning av dygnsrytmerna som en trolig carcinogen faktor. Evidensen för en relativ riskökning för cancer är starkast för de idag vanligaste cancerformerna: bröstcancer, prostatacancer och kolorektalcancer
(169).
Dygnsrytmerna tar tid att ställa om och detta styrs som antytt tidigare (se avsnitt Livsstil, omgivningsfaktorer och sömn – Ljus) framför allt av när på dygnet som ljusexponering sker. Som regel kan man förskjuta dygnsrytmen motsvarande en timme per dygn. Omställningen går något fortare när det handlar om att förlänga dygnet, det vill säga den senareläggning (fördröjning) av dygnsrytmen som krävs när man exempelvis färdas mot västligare tidszoner. Att justeringen av kroppens dygnsrytmer är långsam gör skiftarbete problematiskt. Justeringen av kroppens dygnsrytmer kan inte ske i samma takt som skiftande scheman där arbete och sömn plötsligt ska förskjutas med flera timmar.
Individens ålder påverkar inte bara sömnens struktur utan även kroppens dygnsrytmer, även utifrån en åldersberoende interaktion med miljöfaktorer såsom artificiellt ljus. Detta blir framför allt uppenbart i den åldrande individens tajming av sömnen.
Tonåringar uppvisar en genomsnittligt försenad dygnsrytm. Förseningen blir som mest uttalad kring 20–21 års ålder
(170). För individer med högre ålder sker istället en tidigareläggning av dygnsrytmen. Detta kan göra att äldre individer naturligt har en tendens att somna så tidigt som klockan 20, för att sen vakna exempelvis kring klockan 03. Dessa skillnader mellan olika åldersgrupper gör även att flera hormonella 24-timmarsrytmer når sitt minimum och maximum vid olika tidpunkter beroende på ålder
(170).
Störd sömn-vakenhetsreglering är en riskfaktor för flera neurodegenerativa och psykiatriska tillstånd, och förekomsten av sådan störning är mycket hög vid etablerad sjukdom. Etablerad insomni ökar risken för depression, och denna riskökning förekommer även för yngre (<16 år) liksom äldre (>65 år) individer. Risken tycks öka ju fler delsymtom på insomni som en individ uppvisar. Även kvällspersoner uppvisade i samma metaanalys en förhöjd risk att utveckla depression
(171).
En metaanalys av objektiv sömn och aktivitet omfattade 11 115 individer som var friska eller hade depression. De med depression uppvisade signifikant längre tid för insomnandet, mer vakenhet under natten, samt sämre sömneffektivitet. Därtill var deras 24-timmarsrytmer i aktivitet bland annat mer oregelbundna
(172). Patienter med bipolär sjukdom uppvisar ofta störd tajming av sömnen och runt en tredjedel uppvisar en klinisk dygnsrytmstörning
(173) (174).
Sömnstörningar har visat sig förekomma hos upp emot 80 % av individer med schizofreni, men även förekomsten av störda dygnsrytmer är hög
(175). En studie rapporterade påtagligt mer störd tajming av sömnen, något som delvis kroppens dygnsrytmer reglerar, hos individer med schizofreni jämfört med friska kontroller
(176). Därtill har patienter med schizofreni ofta påtagligt störda aktivitetsrytmer
(177).
Det finns både direkta och indirekta metoder för att fastställa hur en individs dygnsrytm ser ut. Individuellt förekommer det en variation i vilka som är mer morgonmänniskor kontra kvällsmänniskor. Denna normala variation kallas kronotyp
(170). Morgon- kontra kvällspreferensen går att mäta med standardiserade frågeformulär, såsom formuläret ”Morning Eveningness Questionnaire”
(178). Kronotypen är delvis genetiskt styrt, särskilt vid de mest uttalade ändarna av spektrat.
Den dagliga tajmingen av ljus påverkar i hög grad i vilken omfattning skillnader i kronotyp yttrar sig. Studier av dygnsrytmer har kunnat visa sådana skillnader. I en studie jämförde man melatoninens 24-timmarsrytm hos deltagare som sov i en typisk hemmamiljö med rytmen hos deltagare som sov i en utomhusmiljö där enbart solljus kunde påverka kroppens dygnsrytmer. Resultaten av studien visade att utomhusmiljön tidigarelade melatoninrytmerna, jämfört med hur melatoninrytmerna såg ut i hemmamiljön där det i hög grad förekom artificiellt ljus. Skillnaden mellan olika kronotyper blir därtill betydligt mindre i utomhusmiljön
(179).
Med andra ord tycks kvällsmänniskor uppvisa en ökad känslighet för effekten av artificiellt ljus kvällstid. Kvällsmänniskornas dygnsrytmer blir därför senarelagda och därmed även preferensen för sömnens tajming. Den säsongsberoende variationen i ljus gör även att tajmingen av sömn och dygnsrytmer för till exempel melatonin kan skilja sig åt mellan sommar jämfört med vinter
(180) (181). Det som påverkar denna skillnad är i vilken mån som en individ blir exponerad för tajmingen av naturligt solljus jämfört med artificiellt ljus
(182).
Mätning av melatonin
För kvantitativ bedömning av den viktiga centrala dygnsrytmen är kvantifiering av hormonet melatonin en av de mest använda markörerna. Nivåerna av melatonin stiger kraftigt nattetid och speglar den rytmiska funktionen hos den suprachiasmatiska kärnan (SCN) i hjärnans hypotalamus. Denna kärna, som man brukar kalla den cirkadianska pacemakern, är nödvändig för att bibehålla flertalet rytmer i kroppen, samt för att justera dem i förhållande till den omgivande miljöns tajming av dagsljus.
Mätning av melatonin sker som regel under sena kvällstimmar och inpå natten. Mätningen av melatoninnivåerna i blod eller saliv behöver ske med relativt hög tidsupplösning i ett tillräckligt (<5 lux) mörkt rum. Målet är att identifiera den tid på dygnet när utsöndringen av melatonin ökar som hastigast. Denna ökning sker vanligtvis runt 2 timmar före en individs vanliga tid för läggdags. Den exakta tidpunkten för när melatoninnivåerna hastigt ökar går att använda för att bedöma om dygnsrytmen är fasförskjuten åt endera håll (tidigare- eller senarelagd)
(183).
Mätmetodens komplexitet gör emellertid kvantifiering av melatonin svårtillgängligt för bred klinisk användning. För att kunna utvärdera korrekta nivåer av melatonin är det viktigt att använda en kvantitativt validerad metod. Saliv- och blodnivåer av hormonet kortisol uppvisar också 24-timmarsrytmer. Kortisolnivåerna stiger temporärt en kort period efter uppvaknandet (cortisol awakening response) i interaktion med ljusexponering
(184). Kortisolnivåerna är till skillnad från melatonin höga under dagtid, men faktorer såsom stress kan utöver ljus också påverka nivåerna av kortisol.
Mätning av kroppstemperatur
En annan användbar indikator på dygnsrytmen är mätning av den inre kroppstemperaturen under en 24-timmarscykel. Denna mätmetod uppvisar dock en större variabilitet än melatonin då faktorer som sömn, matintag och fysisk aktivitet kan maskera den endogena dygnsrytmen i kroppstemperatur. Om en individ regelbundet sover mellan klockan 23 och 7, når kroppstemperaturen som regel sitt minimum tidigt på morgonen.
Beräkning av mittpunkten på sömnen
Det går att få fram ett enklare mått på en individs dygnsrytm genom att beräkna det genomsnittliga klockslaget då mittpunkten på en individs sömn infaller. Om en individ sover mellan klockan 23 och 07 blir denna tidpunkt således klockan 03. Mittpunkten på sömn korrelerar med i hög grad (med ett antal timmars fasförskjutning) med tidpunkten för när en individs melatoninutsöndringen sker.
För att beräkna sömnens tajming kan patienten använda en sömndagbok. Patienten får då registrera sina sovvanor åtminstone sju dagar i sträck. Helst bör registreringen pågå i några veckor för att kunna identifiera övergripande mönster. Avvikande mönster för sovvanor kan vara alldeles för sena, för tidiga eller oregelbundna sovvanor, i relation till vad som krävs för en fungerande social tillvaro. En viktig aspekt att beakta är även sovmönstret under vardagar eller arbetsdagar, jämfört med lediga (helg-) dagar. “Social jetlag" (se avsnittet Jetlag-störning) är benämningen på en betydande diskrepans i detta mönster, som alltså kan kvantifieras i timmar utifrån genomsnittlig mittpunkt på sömnen på vardagar kontra lediga dagar.
Mätning med aktigrafi
En mer objektiv metod för att mäta sovvanor går att ta fram med hjälp av aktivitetsmätare, så kallad aktigrafi. Beroende på mätarens utformning kan den vara gjord för att bäras på handleden, men vissa ska istället bäras på överarmen, låret eller fingret. Många av dessa mätare kan förutom aktivitet mäta exempelvis ljusexponering, hjärtfrekvensen och/eller kroppstemperaturen. Detta kan öka precisionen i identifiering av den nattliga perioden av sömn. Algoritmerna för att fastställa tajmingen och den totala längden av den nattliga perioden av sömn är numera relativt säkra.
Jämfört med polysomnografi är däremot aktivitetsmätarnas algoritmer fortfarande inte bra på att identifiera olika sömnstadier, och kan därtill ha svårt att skilja sömn från stilla vakenhet på grund av liknande lågt rörelsemönster
(185). Därtill är algoritmerna som många enheter använder ofta hemliga och kan ändras över tid. Detta kan exempelvis försvåra jämförelser av data insamlad över olika tidsperioder.
Använding av aktivitetsmätare går med fördel att kombinera med tidigare beskrivna sömndagbok, se avsnitt ”Sömndagbok och frågeformulär”. Detta ger en ökad tillförlitlighet i beräkningen av tajming och längd på individens sömn. Den amerikanska motsvarigheten till läkemedelsverket (U.S. Food and Drug Administration, FDA) har godkänt ett antal enheter för aktigrafi vid utredning av patienter.
För att kunna ställa en diagnos av typen dygnsrytmstörning (till exempel försenad eller tidigarelagd sömnfassyndrom) behöver patienten ha upplevt symtomen under minst 3 månader
(186). Det behöver också finnas en dokumentation av sovschemat med sömndagböcker och/eller aktigrafi under en period av minst 7 dagar. I regel är det emellertid inte nödvändigt med polysomnografi för att diagnosticera en dygnsrytmstörning
(187). Däremot kan det vara bra att överväga undersökningen vid misstanke om en samtidig sömnstörning.
Den primära behandlingen vid en dygnsrytmstörning är så kallad kronoterapi. Detta bör omfatta ett individanpassat sovschema. Kronoterapin går att kombinera med ljusbehandling som tajmas olika beroende på typen av dygnsrytmstörning. Beroende på den typ av dygnsrytmstörning som föreligger, kan exponering tidigt eller sent på dygnet hjälpa till att ställa om den inre biologiska klockan.
Det sammantagna målet är en förbättring av sömnens tajming i förhållande till det sociala eller arbetsmässiga schemat. Ljusexponering tidigt på dygnet kan exempelvis vara lämpligt för de med försenat sömnfassyndrom (DSPD). De med tidigarelagt/accelererad sömnfassyndrom (ASPD), inklusive äldre individer, kan ha nytta av ljusexponering sent på dygnet.