Kronisk hjärtsvikt

I denna grupp ingår ACEh/‌ARB/‌ARNI och MRA. De motverkar den neuroendokrina aktiveringen av RAAS och åstadkommer i olika grad arteriell kärldilatation, ökad urinutsöndring samt långsiktigt avlastande effekter på hjärtat. De kan ges i olika kombinationer med kompletterande effekter men ACEh bör inte kombineras med ARB.

Patienter som har behandlats med ACEh/ARB eller MRA måste monitoreras avseende njurfunktion (S‍-‍kreatinin) och elektrolyter (P/S‍-‍natrium, P/S‍-‍kalium). De monitoreras extra noggrant vid insättning, vid dosökning samt vid kombinationsanvändning av läkemedlen. Vidare ska blodtrycket kontrolleras och vid yrsel rekommenderas ortostatiskt prov med kontroll av blodtryck och puls. Ofta ger inte det låga blodtrycket några symtom men skulle det finnas sådana måste man ta hänsyn till detta genom att öka dosen långsammare, framför allt initialt. Med förbättrad hjärtfunktion ”återhämtar sig” ofta blodtrycket. Man måste vara mycket försiktig med att använda ACEh eller ARB hos patienter med aortastenos och/eller outredda blåsljud.

ACE-hämmare

ACEh, den första läkemedelsklassen som visade minskad dödlighet och sjuklighet, utgör en av basbehandlingarna vid hjärtsvikt med nedsatt EF 

. ACEh har en mycket väl dokumenterad effekt och patientsäkerhet och ger ökat välbefinnande, ökad arbetsförmåga, minskat behov av sjukhusvård för patienter med symtomgivande svikt (NYHA II‍–‍IV) samt förlängd överlevnad. Detta gäller även för patienter som är symtomfria (NYHA I) men har nedsatt hjärtfunktion.

De substanser som visat effekt i randomiserade studier bör användas (se avsnitt avsnitt Start- och måldoser för sjukdomsmodifierande läkemedel vid kronisk hjärtsvikt). Behandlingen inleds med en låg dos som sedan titreras till måldos/‌högsta tolerabla dos. Dosökningen kan ske snabbare på sjukhus under kontroll och långsammare polikliniskt. Vid bestående rethosta rekommenderas byte till ARB.

Angiotensinreceptorblockerare (ARB)

ARB verkar längre ner i RAAS‍-‍systemet än ACEh genom att blockera av kroppens starkaste vasokonstriktor, angiotensin II. Biverkningsprofilen är något gynnsammare med lägre förekomst av hosta och det är sällsynt med angioneurotiskt ödem.

Tre läkemedel har visat minskad kardiovaskulär mortalitet och antal sjukhusinläggningar vid behandling av hjärtsvikt med nedsatt EF: kandesartan, valsartan och losartan 

 men ingen ARB har dock minskat totalmortaliteten i någon av studierna.

ARB:s roll i behandlingen av systolisk hjärtsvikt har förändrats under de senaste åren och de rekommenderas numera för patienter som inte kan tolerera ACEh eller ARNI på grund av allvarliga biverkningar. Titrering mot måldoser är angelägen, liksom för ACEh, och startdosen ska vara låg.

Angiotensinreceptor­blockerare-neprilysininhiberare (ARNI)

ARNI är en kombination av en neprilysininhiberare (sakubitril) och valsartan. Hämning av neprilysin ökar nivåerna av NTproBNP och motverkar den neurohormonella överaktivering som bidrar till vasokonstriktion, natriumretention och maladaptiv remodellering vid hjärtsvikt. ARNI är överlägset enalapril när det gäller att minska sjukhusinläggningar för försämring av hjärtsvikt, liksom kardiovaskulär och total mortalitet hos patienter med hjärtsvikt med LVEF ≤40 % 

.

Ytterligare fördelar med ARNI är förbättring av symtom och livskvalitet 

, en minskning av incidensen av insulinkrävande diabetes 

 och reducerad frekvens av hyperkalemi 

 samt försämring av eGFR (estimerad glomerulär filtrationshastighet) 

. Symtomgivande hypotoni förekommer oftare hos patienter som behandlas med ARNI jämfört med enalapril men trots det finns det kliniska fördelar med ARNI. Därför rekommenderas att ACEh eller ARB ersätts med ARNI hos patienter som förblir symtomatiska trots optimal behandling i övrigt. Vid behandlingsstart bör eGFR vara ≥30 mL/min/1,73 m². Angioödem förekommer som biverkan vid behandling med ARNI och risken är större vid samtidig behandling med ACEh. En karensperiod på minst 36 timmar efter utsättning av ACEh krävs för att minimera risken för angioödem.

Innan start av behandling med ACEh/ARB/ARNI är det viktigt att utesluta bilaterala njurartärstenoser, tidigare angioneurotiskt (Quincke-) ödem och graviditet, vilka utgör absoluta kontraindikationer för behandlingen. Det är också viktigt att upplysa patienterna om dosreduktion eller uppehåll i behandlingen vid feber, värmebölja eller diarré/‌kräkningar.

Behandling med ACEh/ARB/ARNI kan leda till försämrad njurfunktion. Generellt kan en ökning av kreatinin upp till 30‍–‍50 % från initialvärdet eller upp till 250 mikromol/L accepteras. Vid värden som överskrider dessa gränser eller om P‍-‍kalium överskrider 5,3 mmol/L bör doshalvering eller utsättning övervägas.

Mineralkortikoidreceptor-antagonister (MRA)

Mineralkortikoidreceptor-antagonister verkar genom kompetitiv hämning av aldosteron och är därmed svagt vätskedrivande men har även andra effekter som motverkar RAAS‍-‍aktivering. MRA blockerar också, med olika grad av affinitet, andra steroidhormoner (till exempel kortikosteroid och androgen). Spironolakton har rapportertas orsaka gynekomasti som biverkning hos 10 % av patienterna. Eplerenon ger en mer specifik aldosteronblockad, vilket minskar risken för gynekomasti.

Spironolakton och eplerenon är undersökta i kontrollerade studier i kombination med ACEh och annan standardterapi vid hjärtsvikt. Spironolakton har studerats hos patienter med svårare hjärtsvikt (NYHA III‍–‍IV) 

, medan eplerenon studerats efter hjärtinfarkt med svikt eller diabetes samt vid lindrigare hjärtsvikt (NYHA II) 

. Effekterna är samstämmiga med ökad överlevnad och minskad sjukhusvård för hjärtsvikt. Försiktighet bör iakttas när MRA används hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hyperkalemi. Behandling med spironolakton liksom eplerenon är kontraindicerad hos patienter med eGFR <30 mL/min/1,73 m² och eplerenon sätts inte in om serumkalium (S‍-‍kalium) >5 mmol/L. Om S‍-‍kalium stiger/‌eGFR sjunker under behandlingen bör dosen MRA halveras. Vid plasmakalium (P‍-‍kalium) >5,8 mmol/L eller kreatinin >310 mikromol/L skall MRA sättas ut.

Betablockad vid kronisk systolisk hjärtsvikt är mycket väl dokumenterad och innebär en reduktion av både sjuk- och dödlighet 

. Flera stora välgjorda kontrollerade studier har visat att behandling med betablockerare ska ges som grundbehandling till alla patienter med kronisk systolisk hjärtsvikt, oavsett NYHA‍-‍klass 

. Det är viktigt att uppmärksamma dessa långsiktiga effekter eftersom man idag fortfarande har en underbehandling med betablockerare speciellt genom att måldoserna inte uppnås.

Effekten av betablockerare reducerar den ökade neurohormonella och sympatiska aktivitet som föreligger vid kronisk hjärtsvikt samt minskar hjärtfrekvensen. Betablockerarna har även antiischemiska effekter och reducerar troligen risken för plötslig hjärtdöd.

När patienten har akut svikt med övervätskning bör man vara försiktig vid uppstart. Patienter med hypoperfusion bör inte behandlas med betablockerare förrän de blivit stabila cirkulatoriskt.

De vanligaste kontraindikationerna är astma bronkiale och AV‍-‍block II‍–‍III. Däremot går det i många fall bra att behandla KOL‍-‍patienter, i synnerhet med selektiva beta‍-‍1-receptorblockerare. De vanligaste biverkningarna, som ofta är övergående, är ortostatism, fysisk trötthet, kalla händer och fötter, yrsel, huvudvärk, mardrömmar och mag-tarmbesvär.

Av de betablockerare som är registrerade i Sverige för hjärtsvikt har behandlingseffekt visats för bisoprolol, karvedilol och metoprololsuccinat (se avsnitt Start- och måldoser för sjukdomsmodifierande läkemedel vid kronisk hjärtsvikt).

Att tänka på vid behandling med betablockerare

Det råder konsensus om att betablockerare och ACEh kan sättas in tillsammans så snart man har fastställt diagnosen hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion. Det finns inga bevis för att betablockerare bör sättas in före ACEh och vice versa 

.

Behandlingen kan initialt vara svår att tolerera, i synnerhet om patienten har ett lågt blodtryck och/eller puls, och det är därför viktigt att inleda med låga doser och tydligt informera patienterna om de långsiktigt positiva effekterna samt stötta dem att fortsätta medicineringen och upptitreringen av densamma.

Man ska alltid sträva efter att nå måldosen eftersom det är då man visat de största positiva effekterna (se doseringsschema i avsnitt Start- och måldoser för sjukdomsmodifierande läkemedel vid kronisk hjärtsvikt). Tvingas man sätta ut behandlingen bör detta ske långsamt på grund av risken för reboundeffekter. Doserna ökas med 1‍–‍4 veckors mellanrum under kontroll av hjärtfrekvens och blodtryck. Om patienten är under noggrann kontroll kan man öka dosen oftare. Avvikelser från titreringsschemat styrs utifrån symtomgivande biverkningar, till exempel hypotension och bradykardi.

I storskaliga, randomiserade, placebokontrollerade studier var risken för sjukhusvård 30‍–‍35 % lägre bland patienter med systolisk hjärtsvikt med EF ≤40 % i funktionsklass NYHA II‍-‍IV som fick SGLT2‍-‍h än bland dem som fick placebo 

. Denna fördel var högst hos patienter med EF ≤30 % 

. Dessutom var risken för att utveckla njursjukdom (inklusive död i njursjukdom eller behov av dialys eller njurtransplantation) 35‍–‍50 % lägre hos patienter som fick SGLT2‍-‍h än hos dem som fick placebo 

.

Dapagliflozin och empagliflozin minskade risken för kardiovaskulär död och sjukhusinläggningar med cirka 25 % och förbättrade också funktionsförmågan och livskvaliteten 

. Deras kardiorenala fördelar kan inte förklaras med att SGLT2‍-‍h sänker blodsockret eftersom man inte har sett liknande effekter med andra antidiabetika som har större antihyperglykemisk verkan 

. Det har föreslagits att SGLT2‍-‍hämmarna omprogrammerar cellerna så att de går in i ett vilo- och skyddstillstånd istället för ett försvarstillstånd (som medför ökad inflammation med skadliga effekter) 

.

Dapagliflozin eller empagliflozin rekommenderas som tillägg till optimerad terapi med en ACEh/ARNI, en betablockerare och en MRA för patienter med hjärtsvikt och nedsatt EF oberoende av diabetesstatus. Deras diuretiska/natriuretiska egenskaper minskar vätskeretentionen och kan möjliggöra en sänkning av loopdiuretika dosen 

. Den blodsockersänkande effekten avtar med minskande njurfunktion och är lägre vid eGFR <45 mL/min/1,73 m². Kardiovaskulär- och njurskyddande effekt finns dock även vid lägre eGFR och SGLT2‍-‍h kan insättas ned till eGFR 20 mL/min/1,73 m².

Vanliga biverkningar vid behandling med SGLT2‍-‍h

Behandling med SGLT2‍-‍hämmare kan öka risken för återkommande genitala svampinfektioner, urinvägsinfektioner och nekrotiserande fasciit i perineum. Noggrann underlivshygien bör rekommenderas. SGLT2‍-‍h ska inte användas hos patienter som har diabetes typ I. Risk för ketoacidos finns även vid normala blodsockervärden, och därför bör patienterna observeras och informeras noggrant vid behandlingsstart. En minskning av eGFR efter initiering av behandlingen är förväntad och reversibel och bör inte leda till att läkemedlet sätts ut i förtid. SGLT2‍-‍h bör sättas ut vid vätskebrist/akut sjukdom.

Diuretika har funnits med i behandlingen av kronisk hjärtsvikt sedan många år och dess effekt är i huvudsak symtomlindrande. Effekten sänker fyllnadstrycket och minskar vätskeöverskottet, vilket leder till att ödem minskar och andra sviktsymtom förbättras.

Diuretika vid hjärtsvikt har inte undersökts i stora randomiserade studier och indikationen är därför begränsad till rent symtomatisk behandling. I en metaanalys visades att loop- och tiaziddiuretika verkar minska risken för död och försämrad hjärtsvikt samt förbättra arbetskapaciteten hos patienter med hjärtsvikt med nedsatt EF jämfört med placebo 

.

Att tänka på vid behandling med diuretika

Den typ av diuretika som används mest inom primärvården och annan öppenvård är loopdiuretika (till exempel furosemid) som har snabb effekt och kort halveringstid. Effekten kan förväntas redan inom en timme. Behandlingen är oftast peroral men vid svårare hjärtsvikt kan läkemedlet behöva tillföras intravenöst. Furosemid behöver ofta dosökas vid försämrad njurfunktion. Mer sällan används tiaziddiuretika men man bör undvika att kombinera de två sorterna på grund av ökad risk för elektrolytstörningar. Tiazider har sämre effekt vid nedsatt njurfunktion och ska inte användas vid eGFR <15 mL/min/1,73 m². Vid diuretikaresistens kan man överväga att skifta till något annat loopdiuretikum som torasemid eller bumetanid.

Man bör eftersträva den lägsta möjliga dosen diuretika. Man kan med fördel lära patienten att själv styra sin diuretikabehandling med intermittent dosering efter symtom som viktuppgång, andfåddhet, ödem eller diarré.

Vanliga biverkningar vid behandling med diuretika

Diuretika kan ge upphov till hypokalemi och hypomagnesemi vilket ofta korrigeras av samtidig RAAS‍-‍blockad. Ibland ses även lågt natrium men dessa patienter är ofta sjukare och mer svårbehandlade. Det är viktigt att kontrollera elektrolytbalansen/‌njurfunktionen vid behandling med diuretika. P‍-‍Kalium 4,0‍–‍4,6 mmol/L bör eftersträvas. Överbehandling med diuretika kan leda till en ökad RAAS‍-‍aktivering via neuroendokrina mekanismer och detta kan få oönskade konsekvenser för vänsterkammarfunktionen. Det är viktigt att patienten har en god grundbehandling med RAAS‍-‍blockad och betablockerare och att diuretikadosen minskas eller utsätts för att möjliggöra upptitreringen av sviktläkemedlen.

Det har visat sig vara prognostiskt viktigt att sänka hjärtfrekvensen vid hjärtsvikt. Ivabradin, som är en sinusnodhämmare, sänker hjärtfrekvensen genom att hämma If‍-‍kanalen i sinusknutan och är därför endast effektivt hos patienter i sinusrytm. I en stor studie minskade ivabradin behovet av sjukhusvård med 25 % hos patienter med optimalt behandlad systolisk hjärtsvikt och en hjärtfrekvens ≥70 slag/minut 

. Vidare visade en retrospektiv subgruppsanalys förbättrad överlevnad hos patienter med en vilohjärtfrekvens ≥75 slag/minut 

. Behandlingen med sinusnodhämmare rekommenderas som tillägg för patienter med symtomgivande hjärtsvikt med EF <35 % i sinusrytm och hjärtfrekvens >70‍–‍75 slag/minut trots sedvanlig optimal behandling, inklusive rekommenderad/‌tolerabel dos av betablockerare.

Hydralazin och långverkande nitrater kan övervägas om inte RAAS‍-‍blockaden ger en tillfredställande vasodilatation, till exempel vid njursvikt. Det finns dock inga tydliga bevis för att denna behandling bör användas hos alla patienter med HFrEF. En kombination av hydralazin och långverkande nitrater kan övervägas hos symtomatiska patienter med systolisk svikt som inte tål något av ACE‍-‍I, ARNI eller ARB 

.

Digoxin har en svagt positiv inotrop effekt och minskar hjärtfrekvensen. Det finns ingen studie som visat någon positiv effekt på mortalitet, däremot ses minskad sjukhusinläggning på grund av försämrad hjärtsvikt 

. Digoxin är främst indicerad för frekvensreglering vid förmaksflimmer men man rekommenderar här i första hand betablockerare då digoxin inte har någon effekt vid fysiskt arbete. Kombinationen av betablockerare och digoxin är dock effektivare vid frekvensreglering än enbart betablockerare. Digoxin kan också användas som tilläggsbehandling till patienter med sinusrytm, symtomatisk hjärtsvikt och EF <40 %, och då framför allt för symtomlindring.

Att tänka på vid behandling med digoxin

Digoxin har ett smalt terapeutiskt fönster och vid höga serumnivåer kan potentiellt livshotande arytmier inträffa. Risken för arytmier är särskilt hög vid samtidig hypokalemi. Risken för överdosering ökar vid nedsatt njurfunktion och reducerad dos rekommenderas till denna patientgrupp. Njurfunktion och P/S‍-‍kalium måste därför kontrolleras före insättning av digoxin och monitoreras under behandling.

Försiktighet rekommenderas också vid behandling av äldre, sköra patienter, av kvinnor, vid hypothyreos och vid hypercalcemi.

S-digoxin skall monitoreras och ska ligga inom intervallet 0,6‍–‍1,1 nmol/L 

. Observera att digoxin ackumuleras vid nedsatt njurfunktion. Det är rekommenderat att upprepa kontrollen av S‍-‍digoxin efter några dagars behandling.

Vericiguat är ett läkemedel som stimulerar guanylatcyklas och har därmed en kärlvidgande effekt. Effekten har visat minskad incidens av kardiovaskulär död och sjukhusinläggningar för hjärtsvikt hos patienter med EF <45 % i NYHA‍-‍klass II‍–‍IV och nyligen dekompenserad hjärtsvikt (andelen patienter som blev inlagda på sjukhuset eller drabbades av kardiovaskulär död var 35,5 % i vericiguat-gruppen jämfört med 38,5 % i placebo-gruppen) 

. Läkemedlet har modest effekt och klinisk erfarenhet saknas ännu i Sverige.

Mellan 40 och 50 % av hjärtsviktspatienter har förmaksflimmer och de uppfyller som regel CHA₂DS_2‍-‍VASc-kriterierna för profylaktisk behandling med antikoagulantia så som warfarin (Waran) eller direkta orala antikoagulantia, DOAK (Eliquis, Pradaxa, Xarelto, Lixiana). För patienter med hjärtsvikt och sinusrytm finns det idag ingen dokumentation för insättande av antikoagulantia-behandling. DOAK är kontraindicerade vid mekanisk hjärtklaff och vid signifikant mitralisstenos.

Järnbrist och/eller anemi är vanligt hos patienter med hjärtsvikt och är förknippat med sämre funktionskapacitet, dysfunktion i skelettmuskulaturen, ökad skörhet, återkommande sjukhusvistelser samt högre kardiovaskulär och total dödlighet. Regelbunden screening för anemi/järnbrist rekommenderas. Järnbehandling av symtomatiska patienter med hjärtsvikt och järnbrist förbättrar funktionskapaciteten och livskvaliteten samt minskar risken för sjukhusvistelser för förvärrad hjärtsvikt 

.

Järnbrist och behandlingsindikation föreligger vid:

• S-ferritin <100 ng/mL eller
• S-ferritin 100‍–‍299 ng/mL och P‍‑‍transferrinmättnad <0,2 (20 %).

Patienter med symtomatisk hjärtsvikt och nedsatt EF (<50 %) som uppfyller ovannämnda järnbristkriterier och har ett Hb‍-‍värde under 150 g/L bör erbjudas intravenös järnsubstitution med järnkarboxymaltos (Ferinject eller Xabogard) eller järn(III)isomaltosid (Monofer). Effekt av peroral järnsubstitution är inte studerat.

Den initiala dosen är 500‍–‍2 000 mg fördelat på ett till två  tillfällen, baserat på beräknat järnbehov. Kontroll av järnstatus och Hb rekommenderas sedan efter 3 månader och fortsatt monitorering var 6‍–‍12:e månad.