Komplikationer

Risk för hypoglykemi föreligger vid behandling med:

• insulin
• sulfonylurealäkemedel
• repaglinid

Hypoglykemier leder till nedsatt livskvalitet och kan orsaka hjärtrytmrubbningar, krampanfall och medvetslöshet. Obehandlad svår hypoglykemi kan resultera i bestående hjärnskador. Frekventa hypoglykemier är också en markör för ökad risk för kardiovaskulära sjukdomar och förtida död 

(58) (59)

. 

Om patientens plasmaglukos sjunker sker det en aktivering av flera neuroendokrina glukoshöjande försvarsmekanismer, som i det akuta skedet inkluderar aktivering av det autonoma nervsystemet samt ökad kortisolfrisättning. Därvid uppkommer adrenerga hypoglykemisymtom, till exempel darrningar och hjärtklappning, samt kolinerga symtom som hungerkänsla och svettningar. Om hypoglykemin blir mer uttalad uppträder även symtom på neuroglykopeni, till exempel:

• förvirring
• oro
• aggressivitet
• minnesstörning
• generella kramper
• fokala kramper
• medvetslöshet (i slutskedet).

På grund av autonom neuropati kan de neuroendokrina försvarsmekanismerna vara försvagade vid lång diabetesduration, varvid neuroglykopena symtom kan uppträda som första symtom.

Det går inte att säga ett exakt glukosvärde vid vilket symtom på hypoglykemi uppkommer, men det är vanligt att symtom börjar uppträda vid glukosvärden under 4 mmol/L. Hos personer som under längre tid haft höga glukosvärden tenderar tröskeln för symtom att flyttas uppåt, medan personer som under längre tid haft strikt glukoskontroll kan ha allvarligt låga glukosvärden utan att det uppträder några symtom. Det sistnämnda fenomenet brukar man benämna hypoglykemisk omedvetenhet (hypoglycemic unawareness) och är ett fenomen som är viktigt att beakta i bland annat körkortsärenden. Kontinuerlig glukosmätning med subkutana sensorer gör det ofta lättare att undvika hypoglykemier och är särskilt värdefullt för personer med hypoglykemisk omedvetenhet.

Vid oförklarade hypoglykemier bör binjurebarksvikt övervägas som förklaring. Att överväga binjurebarkssvikt är särskilt motiverat hos personer med typ 1‍-‍diabetes eftersom dessa har en ökad risk för kortisolbrist på grund av autoimmun adrenalit (Addisons sjukdom). Alkoholintag ökar risken för hypoglykemier på grund av att leverns förmåga att nybilda glukos är nedsatt medan alkoholen metaboliseras. Fysisk aktivitet medför också ofta en ökad insulinkänslighet som kan medföra behov av justerade insulindoser 

(60)

.

För att minska risken för hypoglykemier kan läkemedel med sulfonylurea behöva en tillfällig dosreducering eller utsättning vid samtidig förskrivning av interagerande läkemedel, till exempel:

• kinoloner
• trimetoprim-sulfa
• metronidazol
• flukonazon.

Hög ålder, sviktande kognition och nedsatt njurfunktion medför också ökad risk för hypoglykemi.

Behandling av hypoglykemi

• En vaken patient bör dricka ett glas mjölk eller juice, eller inta tre till fyra druvsockertabletter.

• En medvetslös patient ska i första hand få intravenös behandling med glukos 30 %, 30‍–‍50 ml, i andra hand med 1 mg glukagon subkutant eller intramuskulärt, eller med intranasalt glukagon.

• När den akuta hypoglykemin är hävd bör patienten inta mer långverkande kolhydrater peroralt, till exempel en smörgås, för att minska risken för snabbt sjunkande glukosvärde.

• Hypoglykemier som är orsakade av SU‍-‍preparat kan bli utdragna och bör föranleda inläggning på sjukhus.

Diabetesketo­acidos (DKA) är ett potentiellt livshotande tillstånd som kan ha en snabb utveckling och som kräver akut omhändertagande på sjukhus. Tillståndet kan bland annat uppstå vid:

• nyupptäckt diabetes

• urspårad diabetes till följd av missade eller överhoppade insulininjektioner

• insulinpumphaveri

• diabetes som kompliceras av annan akut sjukdom som gastroenterit eller andra infektioner som medför ökat insulinbehov.

DKA föreligger när blodets pH är sänkt och ketonhalten i plasma är förhöjd. Hyperglykemi föreligger i allmänhet, men är inte nödvändigt för att ställa diagnosen. Det är graden av acidos som bestämmer allvarlighetsgraden på DKA‍-‍episoden, inte glukosvärdet. Exempel på tillstånd som kan leda till att glukosvärdena är normala eller endast lätt förhöjda trots att det föreligger ketoacidos är:

• behandling med SGLT‍-‍2‍-‍hämmare 

  (61)

• graviditet

• alkoholism

• nedsatt leverfunktion.

Ofta föreligger samtidiga rubbningar i vätskebalansen samt elektrolytbalansen, vilket gör behandlingen komplex och kräver tät monitorering. Diagnosen går snabbt att ställa genom kapillär mätning av ketonkroppar med patientnära instrument i kombination med blodgasanalys för att värdera pH‍-‍värdet. Det går också att mäta ketonkroppar i urinen, men sådan mätning speglar inte på ett tillförlitligt sätt den akuta situationen, och är därför inte en rekommenderad metod för monitorering av behandling.

Gradering av allvarlighetsgrad vid diabetesketoacidos 

(62)

:

• Lindrig: pH 7,25‍–‍7,30 eller standard­bikarbonat 15‍–‍18 mmol/L.

• Måttlig: pH 7,00‍–‍7,24 eller standard­bikarbonat 10‍–‍14 mmol/L.

• Svår: pH < 7,0 eller standard­bikarbonat < 10 mmol/L.

Symtom vid diabetesketoacidos

Typiska symtom inbegriper 

(63)

:

• illamående

• buksmärtor

• kräkningar

• hyperglykema symtom som ökade urinmängder, törst och trötthet.

• en känsla av andnöd, till följd av kompensatorisk takypné.

Patofysiologi vid diabetesketoacidos

Orsaken till diabetesketoacidos är insulinbrist. Därför är diabetesketoacidos vanligare vid typ 1- än vid typ 2‍-‍diabetes. Den antilipolytiska effekten av enzymet hormonkänsligt lipas uteblir vid insulinbrist, vilket medför att fettvävnaden frisätter fria fettsyror till blodcirkulationen. Levern metaboliserar dessa fria fettsyror i levern till ketonkroppar 

(63)

, i huvudsak betahydroxismörsyra och acetoacetat. Hög halt av ketonkroppar i blodet leder till utveckling av acidos. Elimineringen av acetoacetat sker i urinen eller genom en omvandling av acetoacetatet till aceton, vilket utsöndras via utandningsluften.

Tolkning av plasmaketoner:

• < 0,6 mmol/L: normalfynd

• 0,6–1,5 mmol/L: gråzon

• 1,5–3 mmol/L: risk för ketoacidos

• > 3 mmol/L: hög risk för ketoacidos.

Insulinbrist medför nedsatt glukosupptag i skelettmuskulaturen och leder till att leverns glukosnybildning och glukosfrisättning ökar, vilket resulterar i hyperglykemi. Hyperglykemi förorsakar en osmotisk diures som leder till dehydrering. Dehydreringen medför en aktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, vilket orsakar ökad utsöndring av kalium i urinen, varvid kaliumbrist uppstår. På grund av insulinbristen kan cellerna dock inte ta upp tillräckliga mängder kalium vilket medför att det kan råda en grav intracellulär kaliumbrist trots att blodproverna visar normala eller till och med lätt förhöjda kaliumvärden. Detta är viktigt att ta hänsyn till när man påbörjar insulinbehandlingen, eftersom kaliumvärdena då lätt kan sjunka hastigt, med risk för allvarliga hjärtrytmrubbningar. Natriumvärdet är ofta lågt på grund av osmotiskt orsakad ansamling av vätska intravasalt.

Behandling av diabetesketoacidos

Handläggningen av diabetesketoacidos ska vara individualiserad och anpassad till lokala terapitraditioner. Betrakta därför nedanstående råd som exempel på handläggning snarare än som exakta riktlinjer. Syftet med behandlingen är att korrigera dehydreringen, samt att långsamt korrigera acidosen utan att orsaka hypokalemi och utan att orsaka en för snabb sänkning av s‍-‍osmolaliteten. Syftet med behandlingen är inte att snabbt nå normala glukosnivåer.

Eftersträva följande vid behandling av diabetesketoacidos hos vuxna:

• sänkning av plasmaketoner med 0,5 mmol/timme

• stegring av standardbikarbonat med cirka 3 mmol/timme

• sänkning av plasmaglukos med cirka 4 mmol/timme.

Barn med ketoacidos har högre risk för att utveckla hjärnödem och för dessa patienter gäller särskilda riktlinjer. Hos äldre eller sköra patienter kan det också vara av särskild vikt att inte korrigera glukosvärdena för hastigt.

Intravenös vätskebehandling

Intravenös vätskebehandling (kristalloid vätska, typ Ringer-Acetat) har högsta prioritet, och ska påbörjas omedelbart. Initialt får patienten cirka 500‍–‍1000 ml/timme och vid stabiliserad cirkulation och etablerad diures ges cirka 250‍–‍500 ml/timme, ofta med tillsats av kalium.

Insulinbehandling

Patienten behöver också en kontinuerlig intravenös infusion av insulin (direktverkande insulin uppblandad i 0,9 % natriumklorid till koncentrationen 1 E/ml) i doseringen 0,01‍–‍0,1 E/kg/timme. Bolusdoser är i allmänhet inte rekommenderade. Initialt kontrollerar man plasmaglukos varje timme och om plasmaglukos faller för snabbt, eller når 15 mmol/L och patienten fortfarande är acidotisk, ska patienten behandlas parallellt med intravenös glukos. Om patienten redan använder långverkande insulin, kan man med fördel ge detta subkutant i reducerad dos parallellt med behandlingen av diabetesketoacidosen.

Förebygg hypokalemi

Det är viktigt att förebygga hypokalemi. Vänta inte med att tillsätta kalium i droppet tills kaliumvärdet är lågt. Om kaliumvärdet är under 5 mmol/L behöver patienten 10‍–‍20 mmol kalium/liter vätska, och om kaliumvärdet är under 4,0 mmol/L ska man addera cirka 20 mmol kalium per liter vätska. Kontrollera kaliumvärdet varje timme så länge intravenös insulinbehandling pågår.

Buffert

Det är sällan nödvändigt med buffert, och patienten ska i allmänhet endast ha det om pH < 7,0 och/eller om man befarar att acidosen kan orsaka cirkulationskollaps.

Hävd diabetesketoacidos

Diabetesketoacidosen går att betrakta som hävd när:

• pH > 7,3

• standardbikarbonat är över 15 mmol/L

• det har skett en normalisering av ketonerna.

Patienten ska dessutom kunna äta och dricka innan man sätter ut insulininfusionen.

En av de viktigaste målsättningarna med diabetesvård är att förebygga utveckling och progress av ögonkomplikationer, främst diabetesretinopati. Regelbunden screening med ögonbottenfotografering möjliggör identifiering av behandlingsbara ögonkomplikationer innan synen blir påverkad.

Hörnstenarna för att förebygga diabetesretinopati är tidig god glykemisk kontroll, blodtryckskontroll samt rökstopp. Diabetesretinopati registreras i diabetesregistret (NDR) som antingen mild, måttlig, allvarlig eller proliferativ. Om diabetesretinopatin är allvarlig eller proliferativ kan en ögonklinik ge patienten behandling med intravitreala läkemedel och/eller laserbehandling. 

Den enskilda studie som tydligast har belyst värdet av god metabol kontroll vid typ 1‍-‍diabetes, The Diabetes control and complications trial (DCCT-studien), var främst designad för att studera sambanden mellan intensifierad insulinbehandling och risken att utveckla ögonkomplikationer.

Mellan åren 1989 och 1992 blev 1 441 unga patienter (13‍–‍39 år) med typ 1‍-‍diabetes randomiserade till antingen intensiv terapi eller konventionell terapi. Intensiv terapi innebar minst tre dagliga insulin-injektioner eller insulinpumpbehandling. Egenmätta glukosvärden styrde insulindoserna, något som patienterna diskuterade med vårdpersonal på månatliga återbesök. I den konventionellt behandlade gruppen hade man ett förhållningssätt till insulinbehandlingen som, betraktad ur dagens perspektiv, är att uppfatta som tämligen omodernt. Man inskränkte behandlingen till endast en eller två dagliga insulininjektioner och man titrerade här insulinbehandlingen med målsättningen att i första hand undvika hyperglykema symtom, utan några förutbestämda mål för egenmätta glukosvärden.

Intensivgruppen uppnådde under den genomsnittliga uppföljningstiden om 6,5 år ett median‍-‍HbA1c på 55 mmol/mol medan den konventionellt behandlade gruppen uppnådde 76 mmol/mol. Huvudfyndet var att intensivbehandling var förknippad med signifikant lägre risk att utveckla eller få förvärrad retinopati, vilket i sin tur medförde en lägre risk för att behöva genomgå laserbehandling för retinopati 

(64)

.

För de patienter som redan vid studiestart hade retinopati såg man vid intensivbehandling en övergående initial riskökning för försämrad retinopati, som dock efter 3 års behandling i stället övergick till en signifikant lägre risk för försämrad retinopati. Långtidsuppföljningen kunde visa att intensivbehandling av denna patientgrupp var prognostiskt gynnsam 

(65)

. Risken för hypoglykemi var högre i den intensivbehandlade gruppen.

Retinopati vid typ 1‍-‍diabetes

Långtidsuppföljningar av DCCT‍-‍studien har skapat en ökad förståelse för den varaktiga nyttan av att tidigt etablera god glykemisk kontroll vid typ 1‍-‍diabetes. I samband med studiens avslutande erbjöd man alla patienter som ingått i den konventionellt behandlade gruppen att påbörja intensivbehandling. Man har sedan följt patienterna som deltog i DCCT‍-‍studien rent observationellt efter studiens avslutande, och man har då som förväntat sett en minskad skillnad i HbA1c mellan grupperna.

Intressant nog verkar det dock som om effekten av att tidigare ha fått intensivbehandling kvarstår länge. Resultat från uppföljning av patienterna visar att denna skyddande långtidseffekt, så kallat ”metabolt minne” eller ”legacy effect”, fortfarande 10 år efter DCCT‍-‍studiens avslutande finns kvar, eftersom man i patientgruppen fortfarande efter tio år har kunnat observera lägre risk för retinopati hos de som tidigare fått intensivbehandling 

(66)

. 

Retinopati vid typ 2‍-‍diabetes

Även vid nydiagnostiserad typ 2‍-‍diabetes har studier kunnat visa att god metabol kontroll minskar risken för ögonkomplikationer. Den brittiska studien The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) visade att läkemedelsbehandling med antingen sulfonylurea eller insulin, med målet att hålla fasteplasmaglukos lägre än 6 mmol/L, medförde lägre risk för att behöva genomgå laserbehandling 

(67)

, jämfört med kostbehandling där man inte ordinerade läkemedel förrän fasteplasmaglukos steg över 15 mmol/L.

Median‍-‍HbA1c var i gruppen med lägre fasteglukosgräns 53 mmol/mol, vilket går att jämföra med 63 mmol/mol i gruppen med högre fasteglukosgräns, under den 10‍-‍åriga uppföljningstiden. Hos personer med längre duration av typ 2‍-‍diabetes och etablerade kardiovaskulära riskfaktorer, har studieresultaten emellertid inte varit samstämmiga avseende den eventuella retinopati-skyddande effekten av intensifierad glykemisk kontroll 

(68) (69) (70)

. Detta belyser tydligt värdet av att etablera god glykemisk kontroll direkt i samband med diagnostisering när typ 2‍-‍diabetes diagnostiseras.

Diabetesnefropati anses föreligga vid bestående albuminuri och/eller nedsatt njurfunktion baserat på estimerad glomerulär filtration (eGFR). Diabetesnefropati är en stark markör för ökad risk för hjärt- och kärlsjukdom. Screening för nefropati och tidig behandling är rekommenderat hos alla personer med diabetes. Graden av diabetesnefropati är skattad utifrån graden av albuminuri respektive graden av njurfunktionsnedsättning. Utvidgad njurmedicinsk utredning är något att starkt överväga vid misstänkt diabetesnefropati tillsammans med något av följande tillstånd:

• kort diabetesduration

• samtidig förekomst av mikro- eller makrohematuri

• hög sänka

• snabb progress av njurfunktionsnedsättning

• fynd som talar för nefrotiskt syndrom (till exempel ödem, kraftig albuminuri, lågt s‍-‍albumin) eller avsaknad av retinopati.

Albumin­uri

Albumin­uri	Albumin/‌kreatinin-kvot i urin
Normal­fynd	< 3 mg/mmol
Mikro­albumin­uri*	3‍–‍30 mg/mmol
Makro­albumin­uri*	> 30 mg/mmol

Njur­funktions­nedsättning

Njur­funktion (CKD-stadium)	Estimerad glomerulär filtration (eGFR)
Normal (1)**	> 90 ml/‌min/1.73m2
Lätt nedsatt (2)**	60‍–‍89 ml/‌min/1.73m2
Mild till måttligt nedsatt (3a)	45‍–‍59 ml/‌min/1.73m2
Måttligt till kraftigt nedsatt (3b)	30‍–‍44 ml/‌min/1.73m2
Kraftigt nedsatt (4)	15‍–‍29 ml/‌min/1.73m2
Terminal njursvikt (5)	< 15 ml/‌min/1.73m2

• Gradering av albuminuri respektive njurfunktion  (71) . 

• *För diagnos av mikro- eller makroalbuminuri krävs kvantifiering där två av tre prov tagna inom minst ett år skall vara positiva.

• **För diagnos av CKD‍-‍stadium 1‍–‍2 krävs samtidig förekomst av annat tecken på njurskada, till exempel albuminuri > 3 månader, biopsiverifierad njursjukdom eller polycystisk njursjukdom.

God glykemisk kontroll kan minska risken för diabetesnefropati både vid typ 1‍-‍diabetes 

(64)

 och vid typ 2‍-‍diabetes 

(72)

. Njurskyddande effekter av SGLT‍-‍2‍-‍hämmarna dapagliflozin och empagliflozin är väl dokumenterade hos personer med eller utan diabetes 

(73) (74)

 och är rekommenderat för flertalet personer med typ 2‍-‍diabetes och diabetesnefropati, oavsett HbA1c‍-‍värde.

Det finns starkt vetenskapligt stöd för att antihypertensiv behandling minskar risken för albuminuri vid typ 2‍-‍diabetes 

(75)

. Njurskyddande effekter finns beskrivna för ACE‍-‍hämmare både vid typ 1- och typ 2‍-‍diabetes 

(76) (77)

, och för angiotensin­receptor­blockerare (ARB) vid typ 2‍-‍diabetes 

(78) (79) (80)

. Det har visat sig att den njurskyddande effekten vid behandling med ACE‍-‍hämmaren ramipril och ARB‍-‍preparatet telmisartan hos patienter med typ 2‍-‍diabetes inte verkar skilja sig åt på något signifikant sätt 

(81)

, men kombinationsbehandling med en ACE‍-‍hämmare (lisinopril) och en ARB (losartan) har visat sig göra mer skada än nytta 

(82)

. Därför är det rekommenderat att som njurskyddande antihypertensiv behandling antingen använda en ACE‍-‍hämmare eller en ARB, men inte en kombination av dessa. Välj antingen ACE‍-‍hämmare eller ARB enligt följande:

• ACE-hämmare:
  • vid typ 2-diabetes: ramipril eller lisinopril
  • vid typ 1-diabetes ramipril eller kaptopril

eller

• ARB: vid typ 2-diabetes: losartan eller irbesartan.

Det har visat sig att tillägg av en icke‍-‍steroid mineralkortikoid-receptorantagonist hos personer med typ 2‍-‍diabetes med albuminuri minskar risken för progress av nefropati 

(83)

 såväl som risken för kardiovaskulär sjukdom 

(84)

. Rökstopp och lipidbehandling är också av största vikt hos personer med diabetesnefropati, eftersom de har hög kardiovaskulär risk.

Diabetesneuropati är starkt kopplad till dålig metabol kontroll, och kan yttra sig på flera vis. Distal neuropati kan medföra svåra neuropatismärtor som patienter brukar beskriva som diffust brännande eller ibland som en isande kyla. Andra symtom kan vara smärta vid lätt beröring eller en domnande känsla som klassiskt liknas vid känslan av att gå på kuddar.

Differentialdiagnostiskt är det viktigt att utreda bland annat hypotyreos (som är vanligt framför allt vid typ 1‍-‍diabetes) och brist på folat och kobalamin (som är vanligt efter bariatrisk kirurgi och som kan förekomma vid metforminbehandling). I kombination med perifer artärsjukdom kan perifer diabetesneuropati bidra till utveckling av svårläkta fotsår. Andra former av diabetesneuropati inkluderar autonom påverkan som kan yttra sig bland annat som:

• ortostatisk hypotension

• nedsatt adrenerg respons vid hypoglykemi

• gastrointestinala symtom i form av gastropares.

Förekomsten av hjärt- och kärlsjukdom har glädjande nog minskat bland personer med diabetes under de senaste decennierna, men personer med diabetes har fortfarande en tydligt högre risk jämfört med personer utan diabetes 

(85)

. Det är viktigt att också beakta att hyperglykemi vid diabetes medför ökad risk för hjärtsvikt 

(86) (87)

, även om denna diagnos inte alltid räknats till de klassiska makrovaskulära diabeteskomplikationerna. Den diabetesrelaterade riskökningen för hjärt- och kärlsjukdom är extra framträdande hos kvinnor.

Makrovaskulära komplikationer vid typ 1‍-‍diabetes

Observationella uppföljningar av DCCT‍-‍studien talar för att tidig glykemisk kontroll på lång sikt minskar risken för hjärt- och kärlsjukdom vid typ 1‍-‍diabetes 

(88) (89)

. Svenska registerdata har också visat att det kan finnas ett samband mellan högre HbA1c‍-‍nivåer vid typ 1‍-‍diabetes och ökad risk att avlida i förtid 

(90)

.

Det är dock värt att påpeka att vuxna personer med typ 1‍-‍diabetes, som klarat sig undan hjärt- och kärlsjukdom och som inte har njurkomplikationer, idag inte har en ökad risk för att avlida i förtid jämfört med åldersmatchade kontroller utan diabetes 

(91)

. Detta illustrerar vikten av att arbeta primärpreventivt. Nyligen har man sammanfattat aktuella strategier för evidensbaserad prevention av kardiovaskulära komplikationer 

(92)

.

Makrovaskulära komplikationer vid typ 2‍-‍diabetes

Även vid typ 2‍-‍diabetes finns samband beskrivna mellan förbättrad glykemisk kontroll och minskad risk för hjärt- och kärlsjukdom 

(93)

 och även här förefaller effekten av tidig glykemisk kontroll ha kardiovaskulära skyddseffekter 

(94)

.

Hos personer med typ 2‍-‍diabetes och hög kardiovaskulär risk har emellertid en randomiserad studie beskrivit ökad dödlighet hos personer som har fått en mycket intensiv behandling, med målet att uppnå närapå helt normala glukosnivåer 

(95)

. Denna studie utfördes dock innan de numera rekommenderade moderna glukossänkande läkemedel för personer med typ 2‍-‍diabetes och hög kardiovaskulär risk, fanns tillgängliga.

Vi vet idag att hos personer med typ 2‍-‍diabetes som också har redan etablerad hjärtkärlsjukdom eller njursjukdom, eller hög kardiovaskulär riskprofil, har vissa SGLT‍-‍2‍-‍hämmare och vissa GLP‍-‍1‍-‍RA visats minska risken för hjärt- och kärlsjukdom.

Rekommendationen vid såväl typ 1- som typ 2‍-‍diabetes för att minska risken för kardiovaskulär sjukdom är, förutom god glykemisk kontroll, även ambitiös antihypertensiv och lipidsänkande behandling 

(96)

, samt rökstopp.