Läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes
Metformin i kombination med råd om hälsosamma levnadsvanor är basbehandlingen vid typ 2-diabetes och insättning bör ske direkt vid diagnos, oavsett HbA1c-värde. Om patienten har etablerad kardiovaskulär sjukdom, hög kardiovaskulär risk, eller njursjukdom, kan det dessutom finnas behov av behandling med ytterligare glukossänkande läkemedel, som har visade kardiovaskulära och njurskyddande effekter.
Behandling av typ 2-diabetes med samtidig etablerad kardiovaskulär- eller njursjukdom bör ske med tillägg av SGLT-2-hämmare alternativt en GLP1-analog oavsett HbA1c-värde. Detta eftersom det ger ett skydd för hjärta och njurar som inte enbart medieras av förbättrad glykemisk kontroll. Etablerad kardiovaskulär sjukdom eller njursjukdom är till exempel:
- kranskärlssjukdom
- cerebrovaskulär sjukdom
- tidigare revaskularisering
- hjärtsvikt oavsett ejektionsfraktion
- kronisk njursjukdom med eGFR < 60 ml/min/1,73m2 och/eller mikro- eller makro-albuminuri.
Vid intolerans mot SGLT-2-hämmare bör man ersätta denna med en GLP-1-receptoragonist. Om metformin och livsstilsråd inte räcker till för att nå HbA1c-målet bör personer med typ 2-diabetes och hög kardiovaskulär risk få ett tillägg av SGLT-2-hämmare. Hög kardiovaskulär risk föreligger hos personer med typ 2-diabetes från och med 55 års ålder tillsammans med minst två av följande riskfaktorer:
- obesitas
- hypertoni
- rökning
- dyslipidemi
- albuminuri.
Om patienten har ett BMI över 35 är det bra att överväga GLP1-analoger före behandling med SGLT2-hämmare, i de fall då man inte har uppnått HbA1c-målet.
Vid typ 2-diabetes och avsaknad av kardiovaskulär sjukdom eller njursjukdom och vid låg kardiovaskulär risk rekommenderas individualiserad tilläggsbehandling i de fall enbart metformin och livsstilsråd inte räcker för att nå HbA1c-målet.
Om det finns misstanke om insulinbrist ska man, oavsett diabetestyp, initiera insulinbehandling. Insulinbehandling är livsnödvändig vid typ 1-diabetes och används ofta som tillägg till andra preparat för att uppnå god glykemisk kontroll vid typ 2-diabetes.
Mer om kost vid typ 2-diabetes finns under Behandling med levnadsvanor för typ 2-diabetes.
Information om insulinbehandling vid typ 2-diabetes finns på sidan Behandling med insulin.
Läkemedel
Effekt och egenskaper för glukossänkande läkemedel
(13)Metformin
- Sänkning av HbA1c: 10–15 mmol/mol.
- Viktförändring: neutral.
SGLT2-hämmare
- Sänkning av HbA1c: 7–10 mmol/mol.
- Viktförändring: liten viktminskning.
GLP-1-receptoragonister
- Sänkning av HbA1c: 10–15 mmol/mol.
- Viktförändring: stor viktminskning.
DPP-4-hämmare
- Sänkning av HbA1c: 5–7 mmol/mol.
- Viktförändring: neutral.
Sulfonylurea och repaglinid
- Sänkning av HbA1c: 10–15 mmol/mol.
- Viktförändring: viss viktökning.
- Risk för hypoglykemi: viss riskökning.
Pioglitazon
- Sänkning av HbA1c: 10–15 mmol/mol.
- Viktförändring: viss viktökning.
Insulin
- Sänkning av HbA1c: > 15 mmol/mol.
- Viktförändring: viss viktökning.
- Risk för hypoglykemi: större riskökning.
Metformin är det traditionella förstahandsvalet bland de glukossänkande läkemedlen vid typ 2-diabetes. Metformin är ett biguanid-derivat som ursprungligen framställdes ur trädgårdsväxten getruta (Gallega officinalis). Metformin minskar glukosnybildningen i levern och ökar glukosupptaget i muskulaturen
(14).
I den randomiserade studien "The UK prospective diabetes study" (UKPDS) minskade metformin risken för diabeteskomplikationer och total mortalitet jämfört med enbart kostrådgivning
(15). Metformin minskade också risken för diabeteskomplikationer och total mortalitet jämfört med en behandlingsstrategi baserat på sulfonylurea eller insulin
(15). Studiedeltagarna hade nydiagnostiserad typ 2-diabetes som komplicerades av övervikt, och studien ligger till grund till rekommendationen att påbörja behandling med metformin direkt vid diagnos av typ 2-diabetes.
Läkemedelsbiverkningar av metformin
Biverkningar från mag-tarm-kanalen är vanligt förekommande vid metforminbehandling. Exempel på sådana biverkningar är:
- illamående
- kräkningar
- diarré
- diffusa obehag från buken.
Risken för biverkningar kan minska genom succesiv upptrappning under fyra veckors tid från en låg startdos, 500 mg 1 gånger 1, till 1000 mg 1 gånger 2. Om det är önskvärt med ytterligare glukossänkning är det bättre att lägga till ett glukossänkande läkemedel än att använda metformin i maximal dos som monoterapi. Behandling med metformin medför en sänkning av serumnivån av vitamin B12 med cirka 20 procent
(16). Därför är det rekommenderat i Socialstyrelsens nationella riktlinjer för diabetesvård att kontrollera kobalaminvärdet innan man initierar behandlingen, därefter bör mätning ske vartannat år för att upptäcka eventuell brist.
Metformin är inte nefrotoxiskt, men utsöndring av metforminet sker genom njurarna. Därför är det viktigt att anpassa behandlingen utifrån njurfunktionen enligt följande:
-
Vid eGFR < 30 ml/min/1,73m2 är metformin kontraindicerat
-
Vid eGFR < 45 ml/min/1,73m2 är maxdosen 1000 mg/dygn
-
Vid eGFR < 60 ml/min/1,73m2 är maxdosen 2000 mg/dygn
-
Om eGFR > 60 ml/min/1,73m2 går det bra att använda doser upp till 3000 mg/dygn, men högre doser än 2000 mg/dygn ger sällan ytterligare glukossänkande effekt.
Laktat-acidos
En ovanlig men allvarlig biverkning av metformin är laktat-acidos. Ansamling av laktat hos personer som får behandling med metformin beror sannolikt på att laktat är ett substrat för leverns glukosnybildning, vilken hämmas av metformin. Den viktigaste riskfaktorn för metformin-associerad laktatacidos är nedsatt njurfunktion
(17). Detta beror på att en nedsatt förmåga att utsöndra metformin riskerar att orsaka en ansamling av läkemedlet i kroppen. Det är därför viktigt att informera alla patienter som får behandling med metformin om att de bör göra ett tillfälligt uppehåll i behandlingen vid magsjuka, hög feber eller andra sjukdomar som medför risk för uttorkning och njurpåverkan. Av särskild vikt är att patienter som använder dosdispenserade läkemedel får information om detta.
Hämning av natrium-glukos-kotransportör 2 (SGLT-2) i njuren leder till att reabsorption av glukos i proximala tubuli minskar. Följaktligen ökar utsöndringen av glukos i urinen. SGLT-2-hämmare är de enda läkemedlen som sänker plasmaglukos genom att öka eliminationen av glukos från kroppen. De SGLT-2-hämmare som man använder idag är utvecklade ur substansen florizin, som man ursprungligen isolerade från äppelträdets bark
(18).
Studier av SGLT-2-hämmare på personer med diabetes
Flera stora randomiserade placebokontrollerade studier visar samstämmigt att SGLT-2-hämmare minskar risken för hjärtsvikt samt risken för försämrad njurfunktion hos personer med typ 2-diabetes som antingen har hög kardiovaskulär riskfaktorbörda eller etablerad hjärt- eller njursjukdom. En metaanalys har emellertid visat att det inte sker någon påverkan på dessa behandlingsvinster oavsett om personen med typ 2-diabetes vid behandlingsstart har en etablerad kardiovaskulär sjukdom eller inte
(19).
Studien Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients – Removing Excess Glucose (EMPA-REG), som inkluderade personer med typ 2-diabetes och etablerad kardiovaskulär sjukdom, visade att behandling med empagliflozin medförde följande riskminskande effekter
(20):
-
En signifikant minskning av risken för sammansatt primär endpoint bestående av kardiovaskulär död, eller insjuknande i hjärtinfarkt eller stroke.
-
En minskning av risken för sjukhusinläggning för hjärtsvikt.
-
En minskning av risken för total mortalitet.
Canagliflozin Cardiovascular Assessment (CANVAS)-studien inkluderade personer med typ 2-diabetes som antingen hade etablerad kardiovaskulär sjukdom eller hög kardiovaskulär riskfaktorbörda
(21). Studien visade att behandling med kanagliflozin medförde följande riskminskande effekter:
-
En signifikant minskning av risken för sammansatt primär endpoint bestående av kardiovaskulär död eller insjuknande i hjärtinfarkt eller stroke.
-
En minskning av risken för sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt.
Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE)-studien inkluderade personer med typ 2-diabetes och makroalbuminuri
(22). Studien var primärt designad för att utvärdera effekten av kanagliflozin på risken för progredierande njursjukdom, och avbröts i förtid då man fann att behandling med kanagliflozin medförde följande riskminskande effekter:
-
En signifikant minskning av risken för terminal njursvikt eller halverad njurfunktion eller död på grund av njursjukdom eller kardiovaskulär sjukdom.
-
En minskning av risken för kardiovaskulär död eller hjärtinfarkt eller stroke.
-
En minskning av risken för sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt.
Den studie som hittills inkluderat flest personer utan etablerad kardiovaskulär sjukdom är Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events (DECLARE)-studien
(23). Denna studie inkluderade personer med typ 2-diabetes, samt hög kardiovaskulär riskfaktorbörda eller etablerad hjärtkärlsjukdom. Dapagliflozin var inte bättre eller sämre jämfört med placebo gällande det sammansatta effektmåttet kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller ischemisk stroke men minskade risken för sjukhusinläggning för hjärtsvikt.
Studier av SGLT-2-hämmare hos personer utan diabetes
Studier visar att även personer som inte har diabetes men som antingen har hjärtsvikt eller njursvikt får en minskad risk för hjärt- och njursjukdom vid behandling med SGLT-2-hämmarna empagliflozin och dapagliflozin. Empagliflozin
(24) (25)och dapagliflozin
(26) (27)minskade risken för kardiovaskulär död eller förvärrad hjärtsvikt hos personer med hjärtsvikt, oavsett om vänsterkammarens ejektionsfraktion var nedsatt eller inte vid behandlingsstart. Den påvisade effekten var lika stor, oavsett om patienterna hade typ 2-diabetes eller inte.
Studier visar också att empagliflozin
(28)och dapagliflozin
(29)minskar risken för allvarligt försämrad njurfunktion hos personer med kronisk njursjukdom, med eller utan diabetes. Det är troligt att förklaringen till dessa skyddande egenskaper hos SGLT-2-hämmarna är andra verkningsmekanismer än glukos-sänkning. Föreslagna verkningsmekanismer inbegriper minskad kardiell volymsbelastning och minskat intraglomerulärt filtrationstryck i njuren
(30). Det är troligt att sådana icke-glukosberoende verkningsmekanismer är gynnsamma även för personer med typ 2-diabetes.
Läkemedelsbiverkningar SGLT-2-hämmare
På grund av ökad glukosuri medför behandling med SGLT-2-hämmare ökad risk för genitala infektioner och urinvägsinfektioner. Andra diuretiska läkemedel kan behöva en reducering av dosen i samband med att man inleder behandling med SGLT-2-hämmare, på grund av SGLT-2-hämmarnas diuretiska effekt.
Nyinsättning av SGLT-2-hämmare får inte ske hos personer med eGFR < 20–30 ml/min/1,73 m2 (< 20 för empagliflozin, < 25 för dapagliflozin och < 30 för kanagliflozin). Om personer med ett sådant eGFR redan har en insatt behandling med SGLT-2-hämmare kan den fortgå fram till dess att man påbörjar dialys. En klinisk prövning av kanagliflozin har observerat en ökad risk för amputationer
(21).
En allvarlig biverkning som kan uppstå vid behandling med SGLT-2-hämmare är euglykem ketoacidos
(31). Detta innebär ketonkroppsbildning och metabol acidos, trots normala eller endast lätt förhöjda plasmaglukosvärden. Risken för att få euglykem ketoacidos är särskilt hög hos personer med låg eller ingen egen insulinproduktion. Personer med typ 1-diabetes ska därför inte ha behandling med SGLT-2-hämmare. Andra tänkbara riskfaktorer för euglykem ketoacidos inkluderar tillfällig svält, fasta, samt annan akut sjukdom. Det är därför viktigt att informera patienter om att göra tillfälligt uppehåll med SGLT-2-hämmare i händelse av magsjuka, hög feber eller andra sjukdomar som medför risk för uttorkning och njurpåverkan.
Glukagonlik peptid-1 (GLP-1) är ett av de kroppsegna inkretinhormoner som magtarmkanalen frisätter som respons på födointag. I postprandiella (efter måltid) koncentrationer stimulerar inkretinhormonerna den glukosberoende insulinfrisättningen. Personer med typ 2-diabetes har ofta nedsatt inkretinfrisättning. GLP-1-receptoragonister (GLP-1-RA) utövar sin glukossänkande effekt genom att stimulera receptorn till GLP-1 varvid följande inträffar
(32):
-
frisättningen av insulin ökar
-
frisättningen av glukagon minskar
-
patienten får en dämpad aptit
-
patienten får en förlångsammad magsäckstömning.
Den i klinisk medicin först introducerade receptoragonisten GLP-1-RA, exenatid, är en peptid vars ursprung står att finna i saliv från gilaödlan (Heloderma suspectum). Flertalet receptoragonister av sorten GLP-1-RA administreras subkutant, men för semaglutid kan administreringen ske antingen subkutant eller peroralt.
Tirzepatid är en kombinerad agonist till receptorerna för GLP-1 ochGIP ( insulinotrop polypeptid). Tirzepatidbehandling har visat effekt på HbA1c och kroppsvikt.
Studier av GLP-1-receptoragonister hos personer med typ 2-diabetes
Flera stora randomiserade placebokontrollerade studier har visat att receptoragonister av typen GLP-1-RA minskar risken för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom eller kardiovaskulär död hos personer med typ 2-diabetes och antingen hög kardiovaskulär riskfaktorbörda eller etablerad hjärt- eller njursjukdom. En meta-analys har visat att dessa behandlingsvinster gäller oavsett om personen med typ 2-diabetes har etablerad kardiovaskulär sjukdom eller inte i samband med behandlingsstart
(33). En faktor som försvårar tolkningen av studien är dock att meta-analysen även har inkluderat studier av typer av GLP-1-RA som inte används i svensk klinisk praxis (albiglutid och efpeglenatid).
Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER)-studien inkluderade personer med typ 2-diabetes samt något av följande tillstånd
(34):
-
etablerad kardiovaskulär sjukdom
-
kronisk njursvikt
-
hög riskfaktorprofil för kardiovaskulär sjukdom.
Liraglutid minskade signifikant risken för kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke.
Semaglutid Unabridged Study That Assesses In Nondiabetic And Diabetic Patients (SUSTAIN)-6-studien inkluderade personer med typ 2-diabetes och minst en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom samt något av följande tillstånd
(35):
- etablerad kardiovaskulär sjukdom
- hjärtsvikt
- kronisk njursvikt.
Semaglutid, administrerat subkutant, minskade risken för det primära kombinerade utfallsmåttet kardiovaskulär död eller icke dödlig hjärtinfarkt eller stroke.
Den studie som hittills inkluderat flest personer utan etablerad kardiovaskulär sjukdom är studien Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND)
(36). Denna studie inkluderade personer med typ 2-diabetes, varav majoriteten hade hög kardiovaskulär riskfaktorbörda men saknade etablerad hjärtkärlsjukdom vid studiestart. Dulaglutid minskade signifikant risken för kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke. Studien Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes (FLOW-studien) inkluderade personer med typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom. Semaglutid, administrerat subkutant, minskade risken för halvering av njurfunktion, eller terminal njursvikt eller död till följd av antingen njursvikt eller kardiovaskulär sjukdom
(37).
GLP-1-receptoragonisterna lixisenatid
(38)och exenatid
(39), samt den perorala beredningen av semaglutid
(40), har inte visats minska risken för kardiovaskulär sjukdom vid typ 2-diabetes, men har visats vara kardiovaskulärt säkra. Den perorala beredningen av semaglutide har visats minska risk för seriösa kardiovaskulära utfall hos individer med typ 2-diabetes och etablerad aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom och/eller kronisk njursjukdom.
Studier av GLP-1-receptoragonister hos personer utan typ 2-diabetes
Studien Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes (SELECT-studien) inkluderade personer med etablerad kardiovaskulär sjukdom som dessutom hade BMI ≥27 kg/m2 men som inte hade känd diabetes
(41). Mer än hälften av deltagarna hade emellertid HbA1c i det prediabetiska intervallet. Semaglutid minskade risken för kardiovaskulär död eller icke dödlig hjärtinfarkt eller stroke.
Läkemedelsbiverkningar GLP-1-receptoragonister
Behandling med GLP-1-receptoragonister åtföljs ofta av viktnedgång. Gastrointestinala biverkningar, så som illamående, kräkningar och diarré är vanliga, framför allt i början av behandlingen. Gradvis titrering kan minska risken för dessa biverkningar. Gallstenssjukdom och pankreatit finns beskrivna som biverkningar.
Enzymet dipeptidyl-peptidas 4 (DPP-4) bryter ner GLP. DPP-4-hämmare minskar nedbrytning av kroppseget GLP. Den glukossänkande effekten är ofta beskedlig, men DPP-4-hämmare har fördelen att patienten kan ta dem peroralt. DPP-4-hämmare ska inte kombineras med GLP-1-receptoragonister.
Läkemedelsbiverkningar DPP-4-hämmare
Biverkningsprofilen varierar mellan de olika preparaten i gruppen, men är generellt att betrakta som gynnsam. Vanliga biverkningar är huvudvärk, samt hypoglykemi vid kombination med insulin eller ett sulfonylurea (SU)-preparat. DPP-4-hämmare har i randomiserade placebokontrollerade studier visats vara kardiovaskulärt säkra vid typ 2-diabetes
(42) (43) (44), men för saxagliptin har man i studier observerat en ökad risk för hjärtsvikt
(45).
Sulfonylurea (SU) utövar sin glukossänkande effekt genom att stimulera specifika receptorer i bukspottkörtelns betaceller, vilket ger ökad insulinutsöndring
(46). Effekten är således beroende av tillräcklig egen produktion av insulin. Repaglinid har liknande verkningsmekanism men kortare verkningstid.
Läkemedelsbiverkningar sulfonylurea och repaglinid
Randomiserade studier har visat att SU-preparat har en kardiovaskulär säkerhetsprofil jämförbar med DPP-4-hämare
(47)och med pioglitazon
(48). Den viktigaste biverkningen är hypoglykemi (vanligare av SU-preparaten än av repaglinid) som kan bli utdragen och kräva slutenvård. Viktuppgång finns rapporterad som biverkning av SU-preparatet glimepirid.
Pioglitazon hör till läkemedelsgruppen tiazolidindioner, och utövar sin glukossänkande effekt genom att binda till och aktivera den nukleära receptorn PPAR-g (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), varvid insulinresistensen minskar och det perifera glukosupptaget ökar
(49).
Läkemedelsbiverkningar pioglitazon
Risken för vätskeretention och hjärtsvikt begränsar användningen av pioglitazon. Viktökning är också en vanlig biverkning. En ökad risk för perifera frakturer finns också beskriven men enbart hos kvinnor. Det finns rapporter om enstaka fall av reversibla makulaödem samt en mycket liten riskökning för urinblåsecancer.
Mer information finns på sidan Behandling med insulin.