Kliniskt farmakologiska principer

Anders Rane, Avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm
Margareta Hammarlund-Udenaes, Farmaceutiska fakulteten, Uppsala Universitet

Allmän klinisk farmakologi och läkemedelskinetik

Inledning

Kunskap om hur läkemedel fungerar och omsätts i kroppen är viktig för att förskrivarna rätt ska kunna värdera läkemedlens medicinska ändamålsenlighet utifrån vetenskaplig litteratur,  läkemedelsinformation och patientens sjukdomsbild.

Detta kapitel behandlar grundläggande principer för läkemedels verkan, principer för dosanpassning, interindividuell variation i dosbehov samt inverkan av ärftlighet, ålder, sjukdom etc på behandlingsresultatet.

Hur väljs läkemedel?

Information om läkemedel kan hämtas från olika källor. Den producentobundna informationen utgör bara en mindre del av all tillgänglig information om olika farmaceutiska specialiteter. Den ”medicinska ändamålsenligheten” är grundläggande vid val av läkemedel (se Tabell 1). Den baserar sig på avvägningen mellan effekt och biverkningsrisk och kan variera om läkemedlet används vid olika terapeutiska indikationer. När medroxiprogesteronacetat används för antikonception hos friska kvinnor tolereras till exempel inte de biverkningar som kan uppträda hos kvinnor som får medlet i högre dos vid olika cancerformer.

All läkemedelsbehandling är förenad med en biverkningsrisk. Biverkningar kan grovt indelas i:

• Typ A-biverkningar, som är vanligast, ökar med ökande dos och kan förutses utifrån läkemedlets farmakologiska egenskaper.
• Typ B-biverkningar är oftast oförutsägbara och kan uppträda plötsligt efter kort eller lång tids behandling. Mekanismerna för typ B-biverkningar är ofullständigt kända.

Läkemedelsbiverkningar är ett betydande medicinskt problem och drabbar samhället med avsevärda kostnader. Förskrivare har skyldighet att rapportera dödliga och allvarliga misstänkta biverkningar samt biverkningar som är nya och ofullständigt dokumenterade. Se kapitlet Läkemedelsbiverkningar, avsnittet Biverkningsrapportering, samt information på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se.

Förväntningar och nytta med läkemedel

Förväntningarna på läkemedels förmåga att bota, förebygga eller lindra sjukdom och sjukdomssymtom är mycket höga. Detta har varit en av förutsättningarna för den ökande läkemedelsanvändningen. Men läkemedel har också ett indirekt pris i form av biverkningar, som medför lidande för patienten och kostnader för sjukvården och andra sektorer i samhället. Avvägningen mellan effekt och biverkningar är avgörande för den ”medicinska ändamålsenligheten” som ligger till grund för godkännandebeslut, förmånsbeslut med mera (se vidare kapitlet Godkännande av läkemedel, avsnittet om vad som ingår, och vad som inte ingår, i en nytta–riskbedömning).

Vid förebyggande behandling, till exempel mot stroke och ischemisk hjärtsjukdom, måste ett stort antal människor behandlas under lång tid för att undvika en enda ”händelse”. Begreppet ”number needed to treat” (NNT) beskriver den behandlingsinsats (antal behandlade personer) som behövs för att undvika en ”sjukdomshändelse”. På motsvarande sätt kan man uttrycka biverkningsrisken genom begreppet ”number needed to harm” (NNH), vilket anger antalet behandlade per ”biverkningshändelse” (se vidare kapitlet Evidensbaserad läkemedelsvärdering, avsnittet Hur många måste behandlas). Balansen mellan effekt och biverkningar och de potentiella vinsterna kan vara svår att förklara på ett pedagogiskt sätt eftersom patienten måste ”översätta” den kollektiva behandlingsvinsten till sin egen individuella situation.

Nya läkemedel under utveckling jämförs i regel med dem som redan är i användning. Det är viktigt att jämförelsen innefattar både effekt och biverkningar av läkemedlet. Ett läkemedel (A) med effekt på en stor andel patienter (75 %) kan jämföras med ett nytt läkemedel (B) på samma indikation som har en säkerställt större effekt (85 %). Den relativa ökningen av andelen patienter med effekt är 13 %. Antibiotika har ofta denna storlek på sin effekt. Om läkemedel A ger biverkningar hos 30 % och B ger biverkningar hos 35 % av patienterna blir bedömningen av det nya läkemedlets värde betydligt svårare. I detta exempel kommer 55 % (0,85 x 0,65) av patienterna med behandling med B att ha effekt utan biverkningar, medan motsvarande siffra för det gamla läkemedlet A blir 52,5 % (0,75 x 0,70). Detta förenklade exempel förutsätter att biverkningarna och konsekvenserna av utebliven effekt är jämförbara.

Om det nya läkemedlet godkänns måste läkemedelsvalet grundas på en noggrann analys av den enskilda patientens behov och förutsättningar. Detta får vägas mot det högre priset för det nya läkemedlet. Uppgiften att informera förskrivarna om denna typ av jämförelser åligger läkemedelskommittéerna och myndigheterna. Läkaren i sin tur har en viktig uppgift att bedöma de nya läkemedlens medicinska värde och ge patienten information på ett begripligt sätt.

Hur doseras läkemedel?

För nya läkemedel utvecklas produktresuméernas/Fass-texternas farmakokinetikinformation mot större och större detaljrikedom. För gamla läkemedel är informationen ofta bristfällig. Det kan i båda fallen vara svårt att urskilja eller hitta den kliniskt viktiga informationen som kan behövas för att dosera läkemedlen optimalt, dvs med bästa möjliga effekt och minsta möjliga biverkningar. Nedan följer en beskrivning av grundläggande farmakokinetiska samband och en förklaring av begrepp och termer som används.

Absorption och distribution

När läkemedlet tas upp i kroppen (absorption), fördelas det via blodet ut i kroppens alla vävnader (distribution). Beroende på läkemedlets kemiska egenskaper, som grad av fettlöslighet och joniseringsgrad vid fysiologiskt pH, varierar affiniteten till olika vävnader. Fettlösliga läkemedel tenderar att fördelas ut i kroppens vävnader i större utsträckning än vattenlösliga läkemedel.

Som ett mått på distributionen används begreppet distributionsvolym (uttrycks som liter eller l/kg). Den beskriver ingen reell volym utan är en proportionalitet mellan biotillgänglig dos och koncentration i plasma. Ju större distributionsvolymen är, desto mer läkemedel finns i vävnaderna och desto mindre är kvar i blodbanan. Det finns egentligen ingen övre gräns för distributionsvolymen.

Graden av proteinbindning till exempelvis albumin i blodet styr också hur mycket som distribueras ut i kroppen. Ju högre bindning, desto mer stannar kvar i blodbanan och desto mindre blir distributionsvolymen. Läkemedel som är svaga syror tenderar att ha hög och specifik bindning till albumin. Trots att plasmavolymen är cirka 3 liter är den minsta möjliga distributionsvolymen cirka 7 liter (omkring 0,1 l/kg), på grund av att cirka 60 % av albuminet finns extracellulärt utanför blodbanan.

Elimination

Kroppens förmåga att eliminera läkemedel beskrivs med hjälp av begreppet clearance, som anger hur stor volym av till exempel blod som renas från ett läkemedel per tidsenhet (ml/minut). Clearance motsvarar summan av leverns förmåga att eliminera läkemedel via metabolism (leverclearance) och njurarnas förmåga att eliminera läkemedel via renal utsöndring (njurclearance). Vissa läkemedel kan också brytas ner av enzymer i blodbanan, men det är mer ovanligt och diskuteras inte vidare här. Läkemedel kan också transporteras från levern ut i gallan och elimineras via tarmen, bland annat statiner.

Fettlösliga läkemedel tenderar att först metaboliseras till mer vattenlösliga substanser innan metaboliterna utsöndras via njurarna. Mer vattenlösliga substanser utsöndras i högre utsträckning oförändrade direkt via njurarna. Tabell 2 ger exempel på den fraktion av olika läkemedel som utsöndras oförändrad via njurarna och som styr behovet av dosjustering vid till exempel nedsatt njurfunktion.

Leverns och njurarnas maximala förmåga att eliminera läkemedel eller endogena substanser styrs av blodflödet till organet. Leverblodflödet är cirka 1,5 l/minut och blodflödet genom njurarna är cirka 1,2 l/minut. Om allt läkemedel som kommer till exempelvis levern metaboliseras under en passage genom organet, är extraktionsgraden 1. Det innebär att kapaciteten hos enzymerna, i form av leverns inneboende clearanceförmåga, vida överstiger blodflödet (högextraktionsläkemedel har extraktionsgraden 0,7–1). Det största möjliga värdet på leverns clearance utifrån plasmakoncentrationerna blir således lika med plasmaflödet (blodflöde genom levern x [1-hematokritvärdet]), det vill säga cirka 900 ml/minut. Om mycket lite elimineras under en passage närmar sig extraktionsgraden 0 (lågextraktionsläkemedel har extraktionsgraden 0–0,3). Det kan ändå innebära att det mesta metaboliseras till slut på grund av att läkemedlet är för fettlösligt för att kunna elimineras via njurarna (se Tabell 2).

Halveringstid

Halveringstiden styrs av både distributionsvolym och clearance. Ju mer läkemedel som är fördelat ut i vävnaderna (större distributionsvolym), desto mindre finns tillgängligt i blodet för levern och njurarna att eliminera. Med ökad kapacitet hos leverns enzymer eller njurens utsöndringsmekanismer (till exempel aktiv transport) ökar elimineringen av det som finns i blodbanan (större clearance).

Distributionsvolym och clearance påverkar således halveringstiden i olika riktning (se Faktaruta 1). Halveringstiden blir längre för läkemedel med stor distributionsvolym och kortare om distributionsvolymen är liten, medan den blir längre om clearance är lågt och kortare om clearance är högt. Man brukar säga att clearance och distributionsvolym är ”primära”, sinsemellan oberoende parametrar som styr den ”sekundära” parametern halveringstiden.

Doseringsintervall

Halveringstiden har i allmänhet betydelse för hur ofta ett läkemedel behöver doseras (doseringsintervall) och grundregeln är att läkemedel inte behöver ges oftare än motsvarande en halveringstid. Det är önskvärt med dosering endast 1 gång/dygn, då det bidrar till högre medicineringsföljsamhet. Smärtlindrande läkemedel har generellt korta halveringstider vilket gör doseringen problematisk. Morfin behöver doseras upp till 6 gånger/dygn. I dessa fall har beredningsformer som ger långsammare frisättning av läkemedlet i mag-tarmkanalen utvecklats (till exempel Dolcontin och Oxycontin depåtabletter). Vårt vanligaste smärtstillande läkemedel, paracetamol, behöver doseras upp till 4 gånger/dygn, men en nyare beredning medger dosering var 8:e timme.

Beredningsformen kan således användas som ett instrument för att utjämna toppar och dalar i plasmakoncentrationerna och därmed effekten över tiden. Det sker genom fördröjd frisättning av läkemedlet från tabletter eller granulatkorn. Detta är kliniskt motiverat i de fall flera doser/dag behöver ges för att upprätthålla en effekt.

På grund av farmakodynamiska förhållanden kan ett flertal läkemedel doseras mer sällan än varje halveringstid. Orsaken kan vara att läkemedlet fungerar som en icke-kompetitiv hämmare av vissa målreceptorer eller enzymer. Då är återbildningen av receptorn eller enzymet avgörande för doseringsintervallet, snarare än hur snabbt läkemedlet försvinner.

Ett exempel är omeprazol som ges vid magsår eller sura uppstötningar och påverkar H⁺/K⁺-ATPas. Halveringstiden för omeprazol är 40 minuter, men på grund av långsam återbildning av enzymet är det tillräckligt med ett doseringsintervall på 24 timmar (1 gång/dag). En annan orsak kan vara att bindningen till receptorn/enzymet varar längre än vad som syns utifrån plasmakoncentrationerna, trots att bindningen är kompetitiv.

I andra fall kan läkemedlet påverka exempelvis den monoaminerga transmissionen som successivt förändras då läkemedlet är närvarande. Antidepressiva medel, både tricykliska och SSRI/SNRI, har halveringstider på cirka 1 dygn (med stor variation) men det tar 3–4 veckor innan den fulla effekten av läkemedlet kan utvärderas. Biverkningarna av dessa medel kommer dock betydligt tidigare, vilket visar att olika effekter av ett läkemedel kan ha olika tidsprofil.

Många antibiotika har mycket kort halveringstid jämfört med doseringsintervallet, till exempel  fenoximetylpenicillin som har en halveringstid på cirka 30 minuter och ett rekommenderat doseringsintervall på 8–12 timmar. Behandling med antibiotika grundas på läkemedlens effekt på bakteriernas tillväxt, varför doseringen kan ske betydligt mer sällan än vad halveringstidens längd indikerar.

De allra flesta läkemedel ges som underhållsbehandling under lång tid. Kortare behandlingar är aktuellt för medel mot smärta och infektioner. De styrinstrument vi har för att erhålla en viss effekt över tiden är dosens storlek och doseringsintervallet (se Faktaruta 2). Jämviktskoncentrationen, C_ss, uppnås efter 3–4 halveringstider. Man bör således räkna med att det tar minst tre halveringstider innan en behandlingsjämvikt uppnåtts och innan man kan förvänta sig att ha uppnått full effekt.

Läkemedlets koncentration avgörs inte av halveringstiden i sig utan styrs av clearance (som mått på elimineringen) i relation till tillförselhastigheten (biotillgänglighet x dos/doseringsintervall) som bestämmer koncentrationen och därmed effekten.

Biotillgänglighet

Biotillgängligheten beskriver hur mycket av en given dos som kommer in i cirkulationen. Vid peroral dosering går läkemedlet genom levern i en ”första passage” innan det når cirkulationen. Högextraktionsläkemedel har generellt låg biotillgänglighet efter peroral administrering eftersom en stor del metaboliseras redan i den första passagen genom tarmslemhinnan och levern (till exempel beta-adrenoceptorblockerare och opiater, se för övrigt Tabell 2). Biotillgängligheten kan också vara låg på grund av dålig löslighet i mag-tarmkanalen eller svårigheter för läkemedlet att passera in i kroppen genom mag-tarmkanalens epitelceller. Detta kan bero på ofördelaktiga fysikalisk-kemiska egenskaper för transport över membran, eller på nedbrytning i eller uttransport från epitelcellerna.

Intravenös administrering sker direkt i blodbanan vilket definitionsmässigt innebär 100 % biotillgänglighet. Läkemedel administreras också sublingualt, intramuskulärt och subkutant. Biotillgängligheten för dessa administreringsvägar är mycket hög, ofta men inte alltid nära 100 %. För biologiska läkemedel som administreras subkutant kan biotillgängligheten vara betydligt lägre. Vid rektal administrering (via ändtarmen) kan biotillgängligheten variera beroende på placeringen av suppositoriet. Vid vaginal administrering kan vissa läkemedel absorberas till viss del, medan andra nästan inte alls absorberas utan utövar sin effekt mer lokalt.

Ackumulering

Ackumulering är ett begrepp som ofta signalerar ”fara”. Det beskriver relationen mellan jämviktskoncentrationen och koncentrationen efter en singeldos. Läkemedel med lång halveringstid ackumuleras således i större utsträckning än de med kort halveringstid vid samma doseringsintervall. För att utöva effekt krävs en viss måldosering (koncentration). Vi har således inget val och ett läkemedel som ackumuleras mer är inte ”farligare” än ett som  ackumuleras mindre. Effekten kanske till och med upplevs som jämnare än för ett läkemedel med kort halveringstid.

Styrbarheten av effekt och eventuella biverkningar är dock lägre om halveringstiden är lång, eftersom det tar längre tid att nå terapeutiska nivåer vid behandlingsstart eller minska koncentrationen vid en överdosering.

Biologiska läkemedel

Generellt behandlar detta kapitel läkemedel som är små molekyler. Med den ökande användningen av biologiska läkemedel behövs också ett speciellt fokus på deras farmakokinetiska egenskaper. Biologiska läkemedel är endera peptider eller proteiner och består således av aminosyror. Många av de nya biologiska läkemedel som utvecklas är monoklonala antikroppar. De har speciella egenskaper som gör att de stannar betydligt längre i kroppen än vad som är vanligt för små molekyler (se nedan).

Generellt sett kan biologiska läkemedel inte administreras peroralt, eftersom de är för stora för att kunna absorberas från mag-tarmkanalen. Därför ges de ofta subkutant, intramuskulärt eller ibland intravenöst. Från administreringsstället transporteras de via lymfkärlen ut i blodbanan och vidare till resten av kroppen. Genom att lymfflödet är relativt långsamt blir plasmakoncentrationsprofilen betydligt långsammare än om samma läkemedel ges intravenöst. Biotillgängligheten är ofta relativt låg.

Ett exempel på detta är rekombinant humant erytropoietin som efter intravenös dosering har en halveringstid  på 4 timmar och uppnår maximal koncentration efter subkutan administrering först efter 12–18 timmar. Biotillgängligheten är 20 % och doseringsintervallet är tre gånger per vecka.

För andra läkemedel kan doseringsintervall på en vecka eller en månad räcka. Generellt distribueras biologiska läkemedel i det extracellulära kroppsvattnet, men går inte in i cellerna. Monoklonala antikroppar som är baserade på IgG har affinitet till den så kallade neonatala Fc-receptorn (FcRn), en receptor som hos vuxna finns i kapillärväggarnas endotelceller, i lungorna och i tarmepitelet. Den är bland annat ansvarig för att föra över antikroppar mellan moder och foster under graviditeten samt från mag-tarmkanalen då barnet ammas, därav namnet neonatal. När molekylerna binder till FcRn skyddas de från nedbrytning och utgör därigenom en depå som kan recirkulera tillbaks till blodbanan. De får därmed betydligt längre halveringstid och kan doseras mer sällan.

Vissa biologiska läkemedel, som insulin och koagulationsfaktorerna VIII och IX, har linjär farmakokinetik precis som små läkemedelsmolekyler. Detta beror framför allt på att de inte tas omhand av FcRn i endotelcellerna och inte har mättnadsbar bindning till målproteinerina. De följer alltså exponentiella principer med en halveringstid. De biologiska läkemedel som är baserade på IgG har istället vad man kallar för ”target-mediated drug disposition”. Det innebär att målorganet (receptorn som läkemedlet binder till) också bidrar till elimineringen. Nedbrytning kan också ske i andra vävnader och i njurarna efter filtration och återupptag i proximala tubuli. Farmakokinetiken är då beroende av storleken på dosen, så kallad icke-linjär farmakokinetik. Man kan därför inte generellt prata om halveringstid för dessa läkemedel. Hur länge läkemedlet stannar i kroppen är i betydligt större utsträckning beroende av hur stor dos man ger.  Sambanden är således betydligt mer komplicerade än för läkemedel som utgörs av små molekyler.

Varför varierar behandlingsresultaten?

Ärftliga faktorer

Farmakogenetik handlar om hur generna påverkar omsättningen av läkemedel och det farmakologiska svaret på en behandling. Farmakogenetik utgör en del av farmakogenomiken som även omfattar studier av hela genomet för att finna varianter som är associerade med sjukdom och/eller deras behandlingsmöjligheter. En stor del av forskningen inom läkemedelsutvecklingen syftar till att hitta nya ”targets”, det vill säga gener eller proteiner som påverkar sjukdomars uppkomst, förlopp och behandlingsmöjligheter.

Den ärftliga variationen i enzymgener som påverkar nedbrytning av läkemedel och därigenom läkemedlens effekt är välstuderad. Det finns ett 50-tal karakteriserade cytokrom P450 (CYP)-enzym. Detta fylogenetiskt mycket gamla enzymsystem har en naturlig funktion i organismens avgiftningsprocesser men även i syntesen och metabolismen av viktiga endogena hormoner, gallsyror, fetter etc.

De flesta läkemedelsmetaboliserande enzym har ett monomorft uttrycksmönster, det vill säga aktiviteten varierar enligt en normalfördelningskurva kring ett medelvärde. Ett enzym räknas som polymorft om det uttrycks i flera olika ärftliga former – fenotyper, till exempel ”snabb” respektive ”långsam metaboliserare” (se Figur 1). Flera av medlemmarna i familjen av CYP-enzymer har ett sådant polymorft uttrycksmönster, bland annat CYP2D6, CYP2C19 och CYP2C9. I Tabell 3 anges ett antal läkemedelssubstanser som metaboliseras av, respektive hämmar eller inducerar, olika enzymer.

Bildningen av cytokrom P450 2D6-enzymet styrs av en gen (monogen nedärvning) som finns i mer än 50 allelvarianter. Varje allel har en sifferbeteckning (efter en asterisk) sist i enzymbeteckningen, till exempel CYP2D6*1, som anger referensvarianten. Muterade alleler resulterar oftast i en defekt enzymfunktion eller avsaknad av enzymer. I dubbel uppsättning kan de muterade allelerna leda till egenskapen ”långsam metabolism” vilket förekommer hos 5–7 % i den västerländska befolkningen (kaukasier). Aktiviteten fördelar sig således på två grupper och den totala spridningen blir oftast betydligt större än annars (se Figur 1). Hos 1–2 % av individerna finns den välfungerande genen i flera upplagor, vilket leder till en så kallad ultrasnabb metabolism.

Individer med en eller två muterade alleler i CYP2C19-genen är också ”långsamma metaboliserare” för ett antal läkemedel. ”Långsamma metaboliserare” kräver lägre doser av till exempel citalopram, annars ökar risken för biverkningar. Proguanil, som är ett antimalariamedel, är ett annat exempel på betydelsen av CYP2C19-polymorfier. Proguanil måste metaboliseras av CYP2C19 till en aktiv metabolit för att utöva sin effekt. Det önskade behandlingsresultatet kan därför utebli om patienten har en defekt CYP2C19-funktion.

N-acetyltransferas finns i två enzymformer och katalyserar konjugeringen (acetylering) av bland annat isoniazid, sulfonamider, hydralazin och salazopyrin. Frekvensen av vissa biverkningar av dessa läkemedel är signifikant ökad hos ”långsamma acetylerare”. De utgör cirka 60 % i den västerländska befolkningen, men endast omkring 15 % av japaner och kineser.

Etniska skillnader i genotyp- och fenotyp-frekvens finns även för andra enzymer. För CYP2D6 finns det en genetiskt betingad populationsskillnad i frekvensen av ”långsamma metaboliserare”. Dessa utgör bara cirka 1 % av den orientaliska befolkningen, jämfört med 5–7 % bland kaukasier. Omvänd skillnad har påvisats för CYP2C19, där motsvarande siffror är 15–20 % respektive 3 %. Kunskaper om etniska skillnader i metabolism är viktiga vid utvecklingen av nya läkemedel, då resultat från vissa befolkningsgrupper inte utan vidare kan översättas till andra.

Den metaboliska polymorfin får en större klinisk betydelse om läkemedlet har en brant koncentrations-effektkurva – individer med långsam metabolism drabbas jämförelsevis ofta av uttalade effekter eller biverkningar om behandling sker med en standarddos. Detta har visats för till exempel neuroleptika. Omvänt kan individer med extremt snabb metabolism bli ”underbehandlade”. Om koncentrations-effektkurvan i stället har en svag lutning förstärks effekten endast marginellt med ökande koncentration och betydelsen av genetiska polymorfier i CYP-enzymerna minskar i motsvarande mån.

Om ett läkemedels effekt är beroende av metabolisk omvandling till en aktiv metabolit kan effekten utebli om enzymet är muterat och saknar eller har låg aktivitet. Kodein är ett exempel på detta. Hos långsamma CYP2D6-metaboliserare (5–7 % bland kaukasier) är enzymet muterat och har låg eller ingen aktivitet och kodeinet kan bli verkningslöst eller ge endast en svag effekt. Behandlande läkare bör tänka på möjligheten av en genetisk orsak om effekten av kodein är otillräcklig. Patienten bör i så fall behandlas med ett alternativt analgetikum.

Med moderna genanalyser kan vi idag enkelt identifiera patienter med muterade gener (genotypning) som leder till låg, hög eller ingen metaboliseringsförmåga. Detta kommer att få ökande genomslag i klinisk behandlingspraxis. Alternativt kan patienten fenotypas. Vid fenotypning ges en låg engångsdos av ett läkemedel som är substrat för det enzym som är av intresse. Läkemedlet och dess metabolit(er) mäts sedan för bestämning av vilken fenotyp patienten tillhör.

För fenotypning av CYP2D6 kan bland annat dextrometorfan (testläkemedel, ej längre registrerat i Sverige) användas. För fenotypning av CYP2C19 används ofta mefenytoin (testläkemedel, ej registrerat i Sverige).

Genotypning och/eller fenotypning kan göras för att minska risken för under- eller överbehandling. Detta gäller särskilt om ett läkemedel ska användas under lång tid, eller om effekten inte kan mätas med objektiva metoder. Ett lågt terapeutiskt index (se Faktaruta 3) för ett läkemedel eller ett oväntat behandlingsresultat kan också vara anledning att genotypa eller fenotypa patienten.

Exempel på detta är behandling med merkaptopurin vid leukemi hos barn respektive azatioprin för immunsuppression. Dessa läkemedel är beroende av enzymet tiopurinmetyltransferas (TPMT) för sin nedbrytning. Det finns genetiska TPMT-varianter som leder till nedsatt eller nästan obefintlig aktivitet av enzymet. Patienter med två sådana alleler löper risk för allvarliga blodbiverkningar med dödlig utgång. Rutinmässig genotypning av TPMT har numera fått allmän acceptans i Sverige och internationellt. Identifiering av muterade patienter före behandlingens början är viktig för att justera dosen och undvika allvarlig toxicitet.

Transportörer

Läkemedels upptag, fördelning och eliminering är också beroende av ett stort antal membrantransportproteiner ur flera olika familjer. Läkemedel och många kroppsegna föreningar utnyttjar dessa transportörer för att passera cellväggar och membran vilket har störst klinisk betydelse i tarmväggen, levern, njurarna, i blod-hjärnbarriären och i placentan och testiklarna, samt i bröstkörtlar under amning. Det finns även transportörer i tumörceller.

Läkemedels biotillgänglighet styrs till viss del av transportörernas aktivitet i tarmväggen, men även i levern där det transportörberoende upptaget i levercellen är avgörande för hur mycket läkemedel som når leverenzymerna och kan metaboliseras. Kunskapen om transportörer och kliniska konsekvenser ökar hela tiden. Den genetiska styrningen av transportörer är dock fortfarande mindre känd än för enzymer.

Den först uppmärksammade transportören var P-glykoprotein (P-gp). Den har en viktig funktion i flera av de membran som nämns ovan, framförallt för att skydda organ mot oönskad påverkan från omgivningsfaktorer. Detta gäller även vissa läkemedel vilket kan ha en negativ konsekvens (se nedan). P-gp transporterar i första hand lipofila, neutrala eller positivt laddade föreningar. Den har flera gemensamma substrat med BCRP (breast cancer resistance protein) och de två transportörerna verkar arbeta tillsammans, till exempel i blod-hjärbarriären.

Många läkemedel är dock organiska anjoner och substrat för andra transportörer, framför allt MRP2 (multidrug resistance associated protein) samt medlemmar i OATP familjen (organic anion transporter protein), som OATP1B1, 1B3, 2B1 och 1A2. Siffrorna och bokstaven identifierar i nämnd ordning familjen, subfamiljen och medlemmen. Även konjugerade metaboliter utnyttjar transportörerna, liksom ett stort antal kroppsegna substanser – bilirubin, gallsyror, könshormoner och deras konjugerade metaboliter med flera. OATP1B1 och 1B3 uttrycks huvudsakligen i hepatocyterna och utnyttjas av många organiska anjonläkemedel för transport in i levercellerna. Kända läkemedelsgrupper med hög affinitet för OATP1B1 är proteashämmare (ritonavir) och makrolidantibiotika (klaritromycin, erytromycin).

I tunntarmens vägg uttrycks bland annat P-gp, MRP2 och BCRP som transporterar ut sina substrat i tarmlumen (”exsorptive” transporters) samt OATP2B1 som bidrar till läkemedels transport in i blodcirkulationen (”absorptive” transporter).

I levern finns således både upptagstransportörer och sådana som transporterar ut läkemedel till gallan (P-gp, BCRP). Till exempel bidrar OATP1B1 och OATP1B3 till att statinerna tas upp i hepatocyterna där de sedan utövar effekt. Upptaget är så effektivt att biotillgängligheten för vissa statiner är mycket låg. Biverkningar av statinerna kommer framför allt från muskelvävnaden. När läkemedel som blockerar upptaget i levern (exempelvis cyklosporin A och erytromycin) ges samtidigt med statiner, ökar statinkoncentrationen i resten av kroppen och därmed också i musklerna, vilket kan ge myopati och mindre effekt på grund av lägre koncentrationer i hepatocyterna.

I blod-hjärnbarriären gör P-gp och BCRP att vissa läkemedel inte når in i hjärnan i tillräckligt hög koncentration, vilket kan ha både för- och nackdelar. P-gp hindrar till exempel de nyare antihistaminerna att nå in i hjärnan och minskar deras sederande effekt, vilket är en fördel jämfört med tidigare generationers antihistaminer. Loperamid, en opiat som används vid diarréer, skulle ha väsentliga effekter i hjärnan om det inte vore för att det bromsas av P-gp i blodhjärnbarriären. Till nackdel är det bland annat för cancerläkemedel som på grund av minskat upptag i hjärnan kan ge otillräcklig effekt på tumörvävnad i CNS.

Ciprofloxacin transporteras aktivt ut i bröstmjölken med hjälp av BCRP i sådana mängder att produktresumén/Fass anger att det är olämpligt att ge under amning.

Betydelsen av transportfunktionen bekräftas också av tydliga funktionsändringar orsakade av mutationer. Vissa genetiska varianter av OATP1B1 påverkar plasmakoncentrationerna av bland annat statiner och kan ha betydelse för biverkningsrisk och effekt. En viss mutation i P-gp genen (MDR1) har en tydlig påverkan på biotillgängligheten av digoxin, med cirka 40 % skillnad mellan genotyperna beroende på skillnaden i uttryck av P-gp i tarmväggen.

Några av de många transportörer som beskrivits har en farmakokinetisk och klinisk betydelse dels beroende på interaktioner på transportörnivå, dels genom att transportörernas funktion kan hämmas eller stimuleras av vissa läkemedel. Ett läkemedel som hämmar eller inducerar en transportör (”perpetrator drug”) kan på så sätt interagera med ett annat läkemedel (”victim drug”).

Amerikanska FDA och senare även den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har uppmärksammat dessa frågor och tagit fram riktlinjer för läkemedelsutveckling och information för förskrivare. Ett exempel är rifampicin som kan både hämma och inducera transportörer. Rifampicin hämmar upptaget av till exempel atorvastatin via OATP1B1 men inducerar samtidigt dess metabolism via CYP3A4. Den förstnämnda interaktionen väger tyngre än den senare varför resultatet blir att plasmakoncentrationen ökar. Cyklosporin A hämmar både P-gp och OATP1B-transportörerna och kan på så vis öka plasmakoncentrationen av läkemedel, ibland med flera hundra procent. På så sätt kan cyklosporin A öka koncentrationen av digoxin (P-gp), atorvastatin, rosuvastatin, pravastatin, repaglinid med flera (OATP1B). Det är dock väldigt stor variation mellan individer i hur stor påverkan är, vilket i sig är ett problem om läkemedlen behöver ges samtidigt.

Vissa läkemedel som hämmar P-gp, till exempel vidareutvecklingar av cyklosporin A, har prövats för att användas som så kallade ”sensitizers”, för att förstärka effekten av tumörbehandlingar. Kliniska studier har dock inte visat att denna kombination har avsedd och kliniskt värdefull effekt.

Läkemedels effekt över tid

Den terapeutiska effekten varierar generellt inte över tid, givet att sjukdomstillståndet är oförändrat. Ett blodtryckssänkande läkemedel kan till exempel ges i samma dos under många år. Regelbunden uppföljning är dock av största vikt eftersom sjukdomen kan förändras.

Toleransutveckling är ett särskilt fenomen som ökar dosbehovet hos patienten över tid. Som fenomen betraktat är det relativt ovanligt med undantag för till exempel opioider. Morfinliknande smärtstillande läkemedel måste därför ofta ges i stigande doser vid kontinuerlig behandling. Nitrater (exempelvis nitroglycerin) orsakar också toleransutveckling om de ges kontinuerligt, vilket därför bör undvikas.

En snabb utsättning av läkemedel som ger tolerans eller som har påverkat balansen i ett endogent system kan ibland leda till allvarliga symtom som i vissa fall kan förväxlas med återfall av sjukdomen om patienten slarvar med medicineringen. Sådana utsättningssymtom är vanliga för läkemedel som ingriper i eller på annat sätt påverkar det autonoma nervsystemet, till exempel antidepressiva läkemedel och neuroleptika samt vissa hypertonimedel, som metoprolol och propranolol. Se även avsnittet om utsättning av läkemedel i FASS.

Konstitutionella faktorer (ålder, kön)

Barn

Läkemedelsbehandling av barn kompliceras av att tillväxten och mognadsprocessen i olika organ ofta påverkar barnets känslighet för läkemedel och deras förmåga att metabolisera och utsöndra läkemedel. De flesta godkända läkemedel är bristfälligt studerade på barn, vilket innebär att rekommendationer om användning oftast saknas eller innehåller förbehåll. Inom EU finns krav på att nya läkemedel och nya indikationer ska dokumenteras även på barn (Paediatric Regulation, EC No 1901/2006). Läkemedelstillverkarna måste presentera en undersökningsplan (Paediatric Investigation Plan) som ska ligga till grund för Paediatric Use Marketing Authorisation (PUMA) och som ger möjlighet till förlängd patenttid. Undantag från detta kan göras om läkemedlet till exempel utvecklas för behandling av sjukdomar som enbart förekommer bland vuxna.

Studier av effekter och biverkningar av läkemedel på barn är ofta svåra att göra. Kunskaperna bygger mest på klinisk erfarenhet. Nyfödda har till exempel ökad känslighet för opioidernas andningsdeprimerande effekt. Om det beror på en skillnad i receptorns känslighet eller minskad aktivitet av transportörer i blod-hjärnbarriären och därmed en ökad passage av medlen till hjärnan är för närvarande oklart. Ett annat exempel är digoxin, vars åldersberoende dosering och toxicitet inte enbart kan förklaras av olikheter i utsöndring utan också av ett varierande farmakologiskt svar.

Olika funktioner i mag-tarmkanalen ändras under tillväxten och kan påverka läkemedels absorption. Även kroppssammansättningen ändras, särskilt under det första året, vilket kan påverka läkemedlens distribution. Både extracellulärvätskan och totala kroppsvattnet minskar procentuellt upp till 1-årsåldern. Även proteinbindningen påverkar fördelningen av läkemedel. De flesta läkemedel har en lägre proteinbindning i blod från nyfödda jämfört med blod från vuxna. Skillnaderna har dock liten klinisk betydelse.

Under nyföddhetsperioden är glomerulär filtration och tubulär sekretion omogna, men antar den vuxnes värden vid knappt 1 års ålder. Clearance för läkemedel som utsöndras via njurarna ökar därför gradvis med ökande ålder, men den största förändringen sker under den första levnadsmånaden. Det är viktigt att ta hänsyn till detta vid dosering av penicilliner, aminoglykosider och vissa cefalosporiner, till exempel ceftriaxon.

Elimineringen av läkemedel via metabolism utvecklas också under barnets tillväxt. Kapaciteten är ofta lägre i nyföddhetsperioden, till exempel glukuronideringsförmågan. Sulfatkonjugeringen är däremot utvecklad redan hos det nyfödda barnet, men avtar när barnet mognar och växer. Den är av betydelse bland annat för paracetamol. Under fosterstadiet konjugeras paracetamol huvudsakligen med sulfat men efter födseln glukuronideras paracetamol i allt större utsträckning.

I 2–4-årsåldern är metabolism och dosbehov ofta högre än hos vuxna, räknat per kg kroppsvikt. Njurclearance för många läkemedel är högre hos barn än vuxna räknat per kg kroppsvikt. Därför blir den rekommenderade dosen till barn större för läkemedel som till stor del utsöndras renalt, till exempel gentamycin, cefalosporiner och digoxin. För digoxin är den kroppsviktrelaterade barndosen 3–5 gånger högre än för vuxna. I tonåren får barnet samma kapacitet som vuxna. Utvecklingen av metaboliseringsförmågan är därför inte linjär, varför dosen kan behöva korrigeras därefter. Välkända exempel på detta mönster är antiepileptika.

Doseringen av läkemedel till barn är således komplicerad på grund av den snabba förändringen i metabolism och utsöndringsfunktioner under tillväxten, särskilt under det första levnadsåret. De fysiologiska funktionerna är från 2-årsåldern bättre relaterade till kroppsytan än till vikten, varför kroppsytan är en bättre grund för dosering hos barn. För de få läkemedel som är dokumenterade på barn anges ändå dos/kg kroppsvikt av praktiska skäl. I dessa fall är hänsyn i regel redan tagen till ovanstående förhållanden. Dosering enligt kroppsyta kan approximeras till sambandet i Faktaruta 4.

Äldre

Läkemedelsanvändningen ökar vid hög ålder. I Sverige är 9 % av befolkningen 75 år eller äldre. Mer än 25 % av alla läkemedel konsumeras av denna åldersgrupp. Deras läkemedelsanvändning har ökat och många äldre i särskilda boendeformer använder idag ofta ett flertal preparat samtidigt. Äldre får 2–3 gånger fler recept/person/år än yngre personer, vilket också är naturligt eftersom sjukligheten ökar med åldern. Riskerna för interaktioner, biverkningar, feldoseringar och bristande följsamhet är betydande. Biverkningar kan leda till att ytterligare läkemedel sätts in eller att de misstolkas som sjukdomssymtom. Nästan 1/5 sjukhusinläggningar av äldre patienter orsakas helt eller delvis av läkemedelsbiverkningar. De flesta biverkningar är av typ A, det vill säga de är resultatet av en förstärkning av läkemedlets farmakologiska effekt. Denna typ är möjlig att förebygga genom ökade kunskaper om läkemedlens verkningar och anpassning av läkemedelsval och dos efter ålder. Trots det är kunskaperna om den äldre människans omsättning, effekter och biverkningar av läkemedel otillräckliga. De största läkemedelsgrupperna som förskrivs är kardiovaskulära medel, psykofarmaka och mag-tarmläkemedel.

Både den metaboliska kapaciteten och renala utsöndringen avtar med stigande ålder (se avsnittet Njursjukdomar). Njurens eliminationsförmåga avtar dock mer i relation till ålder än vad leverns metabola kapacitet gör. Dosanpassning till individens känslighet och eliminationsförmåga är därför viktig. Vissa receptorsystem kan förändras med stigande ålder, vilket också ger ökad risk för biverkningar och paradoxala effekter. Detta tillsammans med interaktionsrisk vid medicinering med flera läkemedel, som beskrivs nedan, gör att läkemedelsbehandling hos äldre kan bli ett svårt balansstycke.

Vid behandling av äldre är det viktigt att anpassa dosen till de ändrade fysiologiska förutsättningarna för en optimal läkemedelsbehandling och till förändringar i den övriga läkemedelsbehandlingen. Det är en fördel om man kan välja ett läkemedel som både metaboliseras och utsöndras oförändrat i njurarna i relativt lika delar, eftersom effekten av minskad njurfunktion på läkemedlets kinetik då blir mindre (se Figur 2). Koncentrationsmätningar är i många fall en värdefull möjlighet att optimera dosen. För läkemedel som huvudsakligen utsöndras oförändrade bör dosjustering ske i relation till den sänkta njurfunktionen (se avsnittet Njursjukdomar). Doseringsanvisningarna i produktresumén är inte alltid tydliga då det ofta fattas värden på den fraktion som utsödras oförändrat (se Tabell 2) och man bör vara uppmärksam på kliniska effekter och eventuella biverkningar.

Eftersom äldre patienter ofta behandlas med många läkemedel är det viktigt att ompröva läkemedelsbehandlingen med jämna mellanrum. Den medicinska situationen kan förändras. Sjukdomen kan progrediera, annan sjukdom och/eller annan behandling kan tillkomma liksom nya kontraindikationer eller till och med bortfall av indikation. Det är inte ovanligt att patienten har fått flera läkemedel på samma indikation. Detta är vanligt vid behandling av till exempel vissa psykiska sjukdomar och symtom. En vanlig orsak är att läkemedlen inte utprövats ett i taget, det vill säga dosen har inte titrerats med avseende på optimal effekt och säkerhet.

Uppföljning av läkemedelsanvändningen bör ske regelbundet, till exempel i form av en läkemedelsgenomgång. Den syftar till att optimera behandlingen med avseende på effekt och biverkningar, reducera antalet insatta läkemedel till ett minimum och förbättra kvaliteten i läkemedelsanvändningen med hjälp av Socialstyrelsens kvalitetsindikatorer för läkemedelsbehandling hos äldre, www.social styrelsen.se.

Se även kapitlet Läkemedelsbehandling hos äldre.

Könsskillnader

Kvinnor och män omsätter de flesta läkemedel på liknande sätt. Skillnaden i kroppsvikt gör dock att kvinnor vid samma dos per person får en genomsnittligt högre plasmakoncentration. Vissa könsskillnader i aktiviteten av en del CYP-enzymer har observerats. Således är clearance av klozapin högre hos män än hos kvinnor, beroende på att CYP1A2-enzymet är mer aktivt hos män. Det visar sig i motsvarande skillnader i plasmakoncentrationer. CYP3A-enzymet är å andra sidan mer aktivt hos kvinnor än hos män, möjligen beroende på att det deltar i metabolismen av många steroidhormoner. Vilken betydelse detta har för omsättningen av alla de läkemedel som är substrat för CYP3A är för närvarande oklart.

Även om farmakokinetiken av ett läkemedel skiljer sig mellan kvinnor och män behöver det inte innebära skillnader i dosering. Farmakodynamiken av läkemedel på receptornivå kan skilja sig mellan könen och kompensera för skillnader i omsättning. Idag är kunskapen om dessa frågor begränsad.

Omgivningsfaktorer

Omgivningsfaktorer kan påverka läkemedelsomsättningen. Framför allt är det metabolismen som kan påverkas av vissa födoämnen, av luftföroreningar och av tobaksrök och alkohol. Vanligtvis sker en induktion av vissa isoenzymer. Teofyllin är ett exempel på läkemedel vars clearance så påtagligt förändras av rökning att olika doseringsrekommendationer finns för rökare och icke-rökare. Alkohol kan både inducera enzymer (vid långtidsanvändning) och hämma enzymer (akuta effekter av höga doser). Till födoämnen som inducerar enzymer hör grillad mat samt brysselkål.

Läkemedelsinteraktioner

Många läkemedel är föremål för interaktioner som kräver dosjustering av läkemedlet i fråga. Den potentiella kliniska risken är delvis avhängig av den terapeutiska bredden (se Faktaruta 3), där interaktionen är mer allvarlig om läkemedlet som påverkas har en snäv terapeutisk bredd, till exempel digoxin, antidepressiva, antiepileptika och neuroleptika.

Kliniskt viktiga läkemedelsinteraktioner ger endera en påverkan på omsättningen och koncentrationen av ett läkemedel eller en förstärkt effekt eller biverkning (t ex antikolinerga biverkningar) alternativt en minskad effekt (exempelvis minskad effekt av blodtryckssänkande läkemedel av samtidigt givet NSAID).

De vanligaste interaktionerna som påverkar koncentrationen sker i levern, endera genom metabolisk hämning (vanligen konkurrens om bindning till enzymerna) eller genom induktion (ökning av kapaciteten hos enzymsystemet). I båda fallen påverkas clearance, vilket ger förändring av jämviktskoncentrationen (se Faktaruta 2). Interaktioner kan också ske i levern genom blockering av upptagstransportörer eller eliminationstransportörer till gallan. Färre interaktioner sker vid den aktiva utsöndringen i njurarna. Här blir resultatet oftast en minskad utsöndring med ökade blodkoncentrationer som följd. En interaktion i mag-tarmkanalen eller vid absorptionen kan leda både till sänkt och ökad biotillgänglighet.

Det är viktigt att känna till interaktioner, särskilt av typ C och D. Typ C-interaktioner kan leda till ändrad effekt eller biverkningar men kan bemästras med individuell dosering och/eller plasmakoncentrationsbestämning, det vill säga kombinationen kan kräva dosanpassning. Typ D-interaktioner kan leda till allvarliga konsekvenser i form av svåra biverkningar, utebliven effekt eller i övrigt vara svåra att bemästra med individuell dosering – kombinationen bör undvikas. I de fall interaktionen påverkar koncentrationen (typ C-interaktion), kan en dosjustering göras för att återställa den terapeutiskt lämpliga koncentrationen av läkemedlet som påverkas. I Tabell 4 framgår att warfarinets metabolism påverkas av ett stort antal läkemedel genom hämning eller induktion, varför noggrann monitorering av effekten är viktig vid ut- och insättning av interagerande läkemedel. Betydelsen av noggrann kontroll understryks genom att warfarin metaboliseras av CYP2C9 som är genetiskt polymorft. Interaktionernas betydelse är delvis beroende på patientens genotyp. I de fall två läkemedel interagerar på effektnivå kan det vara svårare att dosjustera för att åtgärda problemet.

Den tid det tar för en interaktion att utvecklas styrs av halveringstiden för det läkemedel som påverkas. Om ett läkemedelsmetaboliserande enzym hämmas momentant tar det ändå 3–4 nya halveringstider innan läkemedlets ändrade jämviktskoncentration uppnås. För läkemedel med långa halveringstider kan det således röra sig om flera dagar innan effekten av interaktionen blir tydlig, vilket är ett observandum för den behandlande läkaren. Även för en induktion dröjer det motsvarande lång tid innan full effekt nås. Här kan dessutom induktionen ta viss tid innan den är fullt utvecklad, vilket ytterligare kan fördröja förloppet.

Antalet beskrivna läkemedelsinteraktioner ökar ju fler läkemedel vi får på marknaden. Dessutom finns problem med interaktioner mellan naturläkemedel (bland annat johannesört) respektive födoämnen (till exempel grapefrukt) och läkemedel. Problemet för läkaren är att hålla reda på alla dessa interaktioner. IT-teknik och datorstöd i förskrivningsögonblicket kan vara till stor hjälp för behandlingsresultatet (se kapitlet Den gemensamma elektroniska patientjournalen, och Janus-systemet i Stockholms läns landsting (www.janusinfo.se)) och SIL (Svensk informationsdatabas för läkemedel). Apoteken kan också signalera om olämpliga kombinationer. I Tabell 4 redovisas några läkemedelsgrupper som är vanligt förekommande vad gäller interaktioner av typ C och D där läkaren bör vara särskilt uppmärksam.

Övriga faktorer

I kontakten mellan läkare och patient överförs läkarens uppfattningar om läkemedlet och förväntningar på behandlingen till patienten. Det kan, liksom informationen patienten får på apoteket och via internet, påverka patientens medicineringsföljsamhet i positiv eller negativ riktning. Medicinens utseende, smak, färg, form, konsistens, tablettstorlek etc har också en inverkan på patientens acceptans av behandlingen. Erfarenheter och studier har visat att även doseringsintervallet har betydelse. Det är lättare att komma ihåg 1 tablett/dag än 1 tablett 2 eller flera gånger/dag. Även ett högt pris minskar benägenheten att hämta ut medicinen och genomföra behandlingen.

Man bör inte glömma att läkemedelsrelaterade problem också kan handla om underbehandling. Till exempel vid smärta bör paracetamol enligt rekommendationerna oftast vara basen i behandlingen, vilket inte alltid är fallet. Beslutsfattande vad gäller läkemedelsbehandling är således en avvägning av önskade och oönskade effekter.

Läkemedelsbehandling vid ”risktillstånd”

Leversjukdom

Levern är kroppens viktigaste organ för metabolism av läkemedel och av kroppsfrämmande substanser. Vid behandling av patienter med leversjukdom bör följande två frågor beaktas:

• Förändras läkemedlets farmakokinetik (och effekt) till exempel genom försämrad leverclearance eller lägre bindning till P-albumin (bildas i mindre utsträckning vid leversjukdom)?
• Kan läkemedlet vara skadligt för levern och förvärra leversjukdomen?

Generellt sett har levern en mycket stor reservkapacitet att metabolisera läkemedel, varför leverskadan måste vara uttalad innan en försämring ses. Vid levercirros med nedsatt protrombinsyntes, stigande bilirubinkoncentration och/eller fallande albuminkoncentration bör leverfunktionen beaktas vid behandling med läkemedel som huvudsakligen metaboliseras i levern (se Tabell 2).

När blodflödet till funktionella leverceller shuntas förbi dessa i eller utanför en cirrotisk lever minskar leverclearance vilket mest påverkar läkemedel med hög extraktionsgrad (E > 0,7). En sådan shunt kan markant öka biotillgängligheten, effekten och biverkningsrisken. Exempel på detta har visats bland annat för petidin, klometiazol, propranolol och verapamil.

För läkemedel som har låg extraktionsgrad märks en nedsatt leverclearance mer som en förlängd halveringstid, men kan vid underhållsbehandling ändå vara betydelsefull. Läkemedelsclearance i levern kan således påverkas av leversjukdom, men den kliniska betydelsen varierar och beror på en rad faktorer som terapeutisk bredd, koncentrations-effektkurvans lutning etc.

Leversjukdom kan också förändra den farmakologiska effekten och biverkningarna av läkemedlet. Psykoaktiva läkemedel som morfin, klorpromazin, bensodiazepiner och barbiturater kan utlösa encefalopati och koma eller prekoma på grund av ändrad känslighet i hjärnan hos patienter med grav leversjukdom. Diuretikabehandling kan också utlösa encefalopati hos patienter med ödem och ascites orsakat av cirros. Av bensodiazepinerna anses oxazepam vara säkrast, eftersom läkemedlet saknar aktiva metaboliter. Hos kvinnor med kolestatisk leversjukdom bör p-piller undvikas, särskilt om de haft klåda under graviditet eller östrogenbehandling.

Njursjukdom

Vid njursjukdom och hög ålder gäller samma principer för läkemedelsdosering. Det är välkänt att den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) minskar med stigande ålder. Njurfunktionsminskningen varierar dock betydligt mellan individer.

I Fass kan man för aktuella läkemedel se tabeller med dosjusteringar där både P-kreatinin och kreatininclearance finns listade. Idag används också cystatin C-mätningar för att få ett mått på GFR, vilket anses vara ett bättre mått än kreatinin. Det bör observeras att en minskad bildning av kreatinin från muskelnedbrytning vid normalt åldrande går parallellt med en minskning av njurfunktionen och att P-kreatinin som sådant därför förblir relativt konstant (se Figur 3). Det är därför viktigt att poängtera att för läkemedelsdosering är det GFR som anger behov av dosjustering och inte P-kreatinin. Vid framtagning av doseringsanvisningar för läkemedel har GFR sedan länge skattats (eGFR) från P-kreatinin med Cockcroft–Gaults formel. SBU har jämfört olika beräkningssätt för GFR och kommit fram till att denna formel bör ersättas av andra formler. Se SBU-rapport från 2012 (referens 5 under rubriken För vidare läsning) och även kapitlet Skattning av njurfunktion.

P-cystatin C används i ökande utsträckning i stället för P-kreatinin som markör för GFR eftersom det inte påverkas av muskelmassa, kön eller ålder. Cystatin C påverkas dock av kortisonbehandling och av vissa sjukdomar (tyreoidearubbningar och vissa hematologiska sjukdomar). Vid skattning av GFR ger, enligt SBU, formler som enbart innehåller cystatin C i allmänhet god noggrannhet, medan kreatininbaserade formler måste innehålla vissa demografiska uppgifter (till exempel ålder och kön) och ibland antropometriska mått (vikt och längd) för att ge likvärdig noggrannhet. SBU anger vidare att medelvärdet av skattat GFR utifrån kreatinin respektive cystatin C ger överlag högre noggrannhet jämfört med formler som endast utnyttjar en av markörerna, något som inte är allmänt känt. Detta gäller i synnerhet vuxna patienter med lågt GFR (< 30 ml/minut/1,73 m²) och barn. Kalkylator för skattning av relativt och absolut GFR nås via www.sbu.se. Se även kapitlet Njursjukdomar, avsnittet Kronisk njursjukdom.

Generellt är läkemedel som utsöndras oförändrade till mer än 70 % via njurarna aktuella för dosjustering vid nedsatt njurfunktion (se Tabell 2). Behovet av dosjustering beror också på den terapeutiska bredden av läkemedlet i fråga. Digoxin, som utsöndras oförändrat till närmare 70 %, behöver dosjusteras redan vid måttligt nedsatt njurfunktion, medan fenoximetylpenicillin, trots att cirka 95 % utsöndras i oförändrad form, inte behöver dosjusteras förrän vid gravt nedsatt njurfunktion eftersom den terapeutiska bredden är stor.

Hur stor dosjustering som behövs framgår i de flesta fall av produktresumén/Fass-texten. Om ingen dosjustering görs ökar jämviktskoncentrationen med sjunkande njurfunktion, beroende på hur mycket som utsöndras oförändrat enligt Figur 2.

Graviditet

Läkemedelskonsumtionen är högre hos gravida än hos icke-gravida kvinnor, vilket är väl dokumenterat i många studier och beror på graviditetens speciella fysiologi, med många nya symtom och nutritionella behov, samt vissa sjukdomar. Då läkemedel sätts in till gravida kvinnor bör behandlingens nytta för modern vara noga avvägd mot de potentiella riskerna för fostret. Behandling av en gravid kvinna med läkemedel utgör en unik klinisk situation eftersom inte bara kvinnan behandlas utan indirekt även fostret.

Placentan är permeabel för de flesta läkemedel. I den mån den fungerar som en ”barriär” är mekanismen oklar, men involverar sannolikt aktiva transportsystem. Passage av läkemedel över placentan kan också ske via diffusion beroende på läkemedlets kemiska egenskaper. Hur stor betydelse diffusionen har är oklart. Placentans olika membran inklusive det fetala kärlendotelet innehåller många transportörer som verkar i olika riktning, det vill säga in mot fostret eller ut mot den maternella cirkulationen. Både P-gp, MRP, BCRP och flera medlemmar i OATP familjen har påvisats i olika placentamembran. Vissa av dessa kan sannolikt påverkas i sin funktion av läkemedel och andra kemiska miljöfaktorer men den funktionella betydelsen är inte studerad.

För att förstå riskerna med läkemedelsbehandling under graviditet är det viktigt att förstå den gravida kvinnans läkemedelsomsättning, som ofta skiljer sig från den icke-gravida kvinnans, passagen av läkemedlet till fostret samt omsättningen och effekterna av läkemedlet i fostret. Dessa frågor har ständig aktualitet och diskussionen idag gäller inte bara läkemedel, utan även kemiska substanser i miljön.

Under graviditeten ökar elimineringen av de flesta läkemedel, till exempel antiepileptika som fenytoin och beta-adrenoceptorblockerare som metoprolol. Vid behandling av gravida uppnås därför lägre plasmakoncentrationer än hos icke-gravida kvinnor. Mycket tyder på att detta beror på en ökad läkemedelsmetabolism. I många fall kan låga plasmakoncentrationer av läkemedel också orsakas av en bristande ordinationsföljsamhet på grund av den utbredda rädslan för fosterskador och debatten om detta. Vissa läkemedel som utsöndras renalt elimineras också snabbare under graviditet. Om det är motiverat bör behandlingen kontrolleras med plasmakoncentrationsbestämningar. Man kan dock inte ta för givet att dosen ska höjas om jämviktskoncentrationen är låg under graviditeten. Den gravida kvinnans känslighet för ett läkemedel kan vara förhöjd, vilket visats för betablockerare.

En eventuell fosterskadas typ och grad beror förutom på läkemedelsexponeringen på embryots eller fostrets utvecklingsstadium. Under den embryonala perioden är fostret som mest känsligt för teratogena läkemedel. Exempel på läkemedel med ökad risk för morfologisk teratogen effekt är antiepileptika, folsyraantagonister,  cytostatika, gestagener, androgener, ¹³¹jod, litium, retinoider, warfarin och östrogener. Vissa antiepileptika, däribland fenytoin, kan orsaka folsyrabrist som också kan drabba fostret. Låga nivåer av folsyra hos gravida kvinnor under epilepsibehandling utgör en riskfaktor för uppkomsten av missbildningar, exempelvis neuralrörsdefekt. Profylaktisk tillförsel av folsyra är därför särskilt angelägen till sådana kvinnor inför graviditet. Se också kapitlet Sjukdomar och läkemedel under graviditet och amning, avsnittet Information till den fertila kvinnan.

Även under den nästkommande fetala perioden kan fostret påverkas negativt av läkemedel. ”Osynliga” fosterskador av funktionell fysiologisk-biokemisk natur kan utgöra ett lika stort medicinskt och socialt problem som de morfologiska ”klassiska” missbildningarna. Exempelvis kan psykofarmaka, av typen fentiaziner och tricykliska antidepressiva, ingripa i monoaminomsättningen i CNS och störa den normala fosterutvecklingen.

Frågor om risken för fosterskador blir ofta aktuella när kvinnan de facto har behandlats med läkemedel under graviditeten. Ytterst sällan leder riskbedömningen till ett abortingrepp. Ändå är det önskvärt att man alltid beaktar riskerna vid insättning av läkemedel till kvinnor i fertil ålder. Vid osäkerhet: Läs i produktresumén/Fass eller kontakta den regionala Läkemedelsinformationscentralen vid något av universitetssjukhusen (se kapitlet Läkemedelsbiverkningar, Faktaruta 7).

Slutsatser om läkemedel och graviditet presenteras i Faktaruta 5. Se även kapitlet Sjukdomar och läkemedel under graviditet och amning, avsnittet Graviditet och läkemedel, och www.janusinfo.se.

Amning

Amning har stora medicinska och psykologiska fördelar och bör, om det är möjligt, upprätthållas även under läkemedelsbehandling. Många faktorer har betydelse för passagen av läkemedel till bröstmjölken. För att bedöma risken för barnet att exponeras för en farmakologiskt aktiv (eller toxisk) dos måste man ta hänsyn till:

• dosen via modersmjölken
• barnets upptag av och förmåga att eliminera läkemedlet
• dos (koncentrations)-effektsambandet hos barnet.

Den så kallade mjölk/blodkoncentrationskvoten (M/B-kvoten) anges ofta i litteraturen. För att minimera exponeringen av barnet och riskerna för läkemedelseffekter och biverkningar rekommenderas ibland amning i slutet av dosintervallet då mjölkkoncentrationen för många läkemedel är som lägst.

M/B-kvoten ger i sig själv ingen information om hur mycket barnet får i sig via mjölken, utan måste relateras till läkemedlets distributionsvolym. Ju mindre distributionsvolym och ju högre M/B-kvot, desto större andel av moderns läkemedelsmängd får barnet i sig via bröstmjölken.

Upptag och eliminering av ett läkemedel hos det ammade barnet har betydelse för risken att påverkas. Detsamma gäller sambandet mellan läkemedelskoncentration och effekt hos barnet. Beteendeundersökningar på nyfödda djur kan ge oss uppslag om vilka typer av effekter som kan drabba den nyfödde. Djurexperimentella data har till exempel visat att neuroleptikaexponering via bröstmjölken kan ge inlärningsproblem senare i livet. Det finns för närvarande inget som talar emot att sådana effekter kan uppstå även hos människa.

Vissa läkemedelsgrupper är självklart kontraindicerade vid amning, som cytostatika och radiofarmaka. Många vill också hänföra psykofarmaka till denna kategori. Neuroleptika och andra läkemedel som ingriper i neuronala funktioner bör användas med stor återhållsamhet. I en valsituation med en mycket viktig läkemedelsbehandling kan naturligtvis amningen läggas ned.

I de flesta fall kan man anta att barnet inte blir negativt påverkat av amning om den relativa dosen av läkemedlet är mindre än 10 % av moderns. Endast ett fåtal läkemedel överskrider denna gräns (se Tabell 5).

Se vidare Faktaruta 6 och kapitlet Sjukdomar och läkemedel under graviditet och amning, avsnittet Amning och läkemedel, och www.janusinfo.se.

Referenser – för vidare läsning

1. Goodman and Gilman\qs the Pharmacological
   Basis of Therapeutics. Brunton LL, Chabner BA, Knollman BC, red. 12:e uppl. McGraw-Hill
   Incorporated; 2011. ISBN 0071624422.
2. Drugs in pregnancy and lactation: A reference guide to fetal and neonatal risk. I: Briggs GG, Freeman RK, red. 10:e uppl. 2014. ISBN: 9781451190823.
3. Indikatorer för god läkemedelsterapi hos äldre. Socialstyrelsen. 2010. Artikelnr 2010-6-29. www.socialstyrelsen.se
4. www.janusinfo.se
5. SBU. Skattning av njurfunktion. En systematisk litteraturöversikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2012. SBU-rapport nr 214. ISBN 9789185413539. www.sbu.se