Läkemedelsbehandling
Alla smärttillstånd behöver inte behandlas med läkemedel. Fysisk aktivitet och kognitiv beteendeterapi är exempel på metoder som kan komplettera läkemedelsbehandlingen. Vanliga läkemedelsgrupper är paracetamol, cyklooxygenashämmare (COX-hämmare) och opioider.
Läkemedelsbehandling kan med fördel kompletteras med andra metoder, exempelvis fysisk aktivitet för att förbättra funktion och mobilitet eller kognitiv beteendeterapi för att kunna förstå och hantera smärtan. Läkemedelsbehandlingen är inte botande och ger sällan total smärtfrihet. För att undvika biverkningar ska man använda lägsta effektiva dos. Behandlingen ska utvärderas, omvärderas eller avslutas om den inte har tillräcklig effekt på smärtan eller funktionen.
Vanliga läkemedelsgrupper – bakgrundsfakta
Paracetamol är ett gammalt preparat som har använts som febernedsättande och smärtstillande läkemedel sedan slutet av 1800-talet. Trots detta är man idag inte säker på alla verkningsmekanismer, men paracetamol är en hämmare av prostaglandinsyntesen.
Upptaget av paracetamol sker i tarmen och tas inte upp direkt i ventrikeln, På grund av detta är upptaget av oralt givet paracetamol osäkert vid långsam ventrikeltömning, vilket är vanligt vid smärta, illamående och vid samtidig behandling med morfin.
Paracetamol har ofta givits frekvent under lång tid i höga doser, inte minst till äldre. Flera studier har dock påvisat liten eller ingen effekt jämfört med placebo för flera tillstånd bland annat vid artros och akut ländryggssmärta
(2) (36). Vid övrig akut smärta är effekten begränsad och där det är möjligt rekommenderas kombination med COX-hämmare för bättre smärtlindring
(37). Studier finns även som uppmärksammat paracetamols potentiellt blodtryckshöjande effekt vid etablerad hypertoni samt risk för njurpåverkan
(38). Det är väl känt att höga doser av paracetamol är levertoxiska samt att risken är högre hos individer med försämrad leverfunktion, hos dehydrerade och malnutrierade personer.
Behandling av kronisk smärta under lång tid med paracetamol ska enligt nyare rekommendationer utvärderas och följas upp återkommande
(39). Vid utebliven effekt på smärta och funktion ska man sätta ut paracetamol.
Det finns mycket forskning på COX-hämmare som undersökt dos-effekt samband och biverkningar från hjärtkärlsystemet samt magtarmkanalen. Flera faktorer synes ha betydelse, såsom grad av cyklooxygenashämning och mer patientspecifika, individuella faktorer som kan påverka både effekt och biverkningar.
Begreppet COX-hämmare används i kapitlet som förkortning för cyklooxygenashämmare. En annan vanlig benämning är non-steroid-anti-inflammatory drugs (NSAID).
Acetylsalicylsyra (ASA) förekommer ofta som ordinerat läkemedel med indikation trombosprofylax. ASA medför en irreversibel COX-hämning på trombocyten. Observera att ibuprofen kan motverka den antitrombotiska effekten
(40)och man bör därför vid lågdos ASA-behandling välja annan COX-hämmare. En klinisk problematik att uppmärksamma är även egenanvändning av såväl ASA som receptfria COX-hämmare, vilket då kan interagera med förskrivna COX-hämmare.
COX-hämmare har sin huvudsakliga effekt genom att blockera cyklooxygenas och hämmar därmed omvandlingen av arakidonsyra till prostaglandiner. Prostaglandiner medverkar både till inflammation och i smärttransmissionen och genom att hämma syntesen av prostaglandiner uppkommer en antiinflammatorisk och analgetisk effekt.
Det finns oselektiva COX-hämmare och COX-2-selektiva hämmare. Det finns dock inga COX-2-selektiva hämmare registrerade för barn.
Biverkningar
De negativa effekterna av COX-hämmare är bland annat:
- påverkan på trombocytfunktion
- minskad njurgenomblödning, framför allt vid hypovolemi
- påverkan på magsäckens skydd mot saltsyra.
För att skydda patienter med tidigare ulcusanamnes mot magsår kan det vid behandling med COX-hämmare vara klokt att även sätta in en protonpumpshämmare. COX-2-selektiva preparat, exempelvis celecoxib, kan övervägas som alternativ, då det ger mindre risk för gastrointestinala biverkningar, Många äldre behandlas dock samtidigt med lågdos acetylsalicylsyra ASA och då är det tveksamt om det är till nytta med de selektiva COX-2-selektiva preparaten för att skydda mot ulcus
Det är känt att COX-hämmare kan öka risken för allvarliga kardiovaskulära händelser som hjärtinfarkt och stroke. Risken är dosberoende och kan troligen variera mellan olika substanser. Minst risk tycks naproxen ha av alla COX-hämmare.
Diklofenak kan vara förenat med förhållandevis hög risk för kardiovaskulära biverkningar, och rekommenderas inte heller utifrån miljöaspekter.
Även COX-2 hämmare medför en ökad risk för kardiovaskulära biverkningar där celecoxib anges ha den lägsta risken. I en randomiserad långtidsstudie var risken för hjärt-kärl biverkningar med 200 mg celecoxib per dygn jämförbar med 800 mg naproxen per dygn
(41). I samma studie noterades färre allvarliga gastrointestinala biverkningar med celecoxib.
Minska risker vid COX-användning
För att minska riskerna rekommenderas kort behandlingstid och minsta möjliga effektiva dos, samt uppehåll mellan upprepade behandlingar (intermittent behandling)
(42).
COX-hämmare för topikalt bruk
Utvärtes gelbehandling är ett alternativ, främst hos äldre, där ökad risk för systemiska biverkningar finns med andra perorala läkemedel. Var god se ytterligare faktaunderlag på sidan Behandling av smärta hos äldre.
Opioidanalgetika verkar genom att binda till opioidreceptorer. När dessa receptorer aktiveras uppkommer en central smärthämmande effekt.
Biverkningar
Biverkningsprofilen för alla opioider är ungefär densamma och det finns ett dosberoende samband. Exempel på biverkningar är:
- sedation
- muntorrhet
- illamående
- förstoppning
- klåda
- beroendeutveckling.
Vid höga doser av opioider kan andningscentrum hämmas vilket leder till att både andningsfrekvens och storleken på andetagen minskar, detta kan resultera i andningsdepression.
Naloxon
Alla effekter relaterade till aktivering av opioidreceptorer kan reverseras med naloxon. Naloxon bör alltid finnas till hands vid akuta tillstånd när man använder opioider. Det bör i sammanhanget dock nämnas att buprenorfin har starkare binding än naloxon och att naloxon inte kan förväntas häva andningsdepression orsakad av buprenorfin.
Toleransutveckling
Alla opioider medför också tolerans vilket gör att man måste öka dosen efter cirka 2 veckor för att bibehålla effekten. Oxikodon förefaller ha en snabbare toleransutveckling än morfin. Toleransutvecklingen medför också att abstinenssymtom utvecklas om utsättning efter en längre tids behandling går för fort.
Opioiders initiala effekt av analgesi och eufori kommer efter kontinuerlig användning att riskera övergå i en opioidinducerad hyperalgesi samt orsaka ett dysforiskt stämningsläge. Den smärtökning som kan märkas mellan doseringsintervall kan även ses som ett abstinensfenomen
(43) (44).
Alla opioider har en betydande risk för beroendeutveckling.
Morfin
Morfin är standard för all akut behandling av svår smärta. Morfin binder till my-receptorn i centrala nervsystemet och verkar där genom att hämma vidare fortledning av smärtsignalen. Effekten av morfin är mycket individuell och man måste titrera dosen. Oralt givet morfin tas upp till cirka trettio procent (variation 10–60 %) vilket i praktiken saknar betydelse. Dostitrering är ändå individuell. Morfin har flera metaboliter med både analgetisk och antianalgetisk effekt. Vid hög dosering eller njursvikt kan dessa aktiva metaboliter bidra med farmakologisk effekt.
All opioidbehandling relateras även till morfinekvivalenta doser. Vid konvertering av opioider kan man använda konverteringstabeller.
Oxikodon
Oxikodon har samma farmakologiska potens som morfin men med en oral biotillgänglighet på 60–70 %. Detta har dock i praktiken inte någon betydelse. Den morfinekvivalenta dosen är ungefär 1:2 det vill säga 5 mg oxikodon motsvarar ungefär 10 mg morfin.
Hos patienter med njursvikt måste man beakta försiktighet för både morfin och oxikodon. Ett riktvärde är eGFR under 30 ml/min. Det medför att doseringen ska reduceras, eller att man väljer annan opioid.
Buprenorfin
Buprenorfin är en partiell opioidagonist med verkan på my-opioidreceptorn. Vid höga doser har buprenorfin även en antagonistisk aktivitet på kappa-opioidreceptorn. I de allra flesta fall vid smärtbehandling använder man låg dos buprenorfin i plåsterberedning. Indikationen är opioidbehandling hos patienter med sväljsvårigheter och då framför allt i cancervården och den palliativa vården i livets slutskede.
En dosändring baserat på njurfunktionen behövs vanligtvis inte. Försiktighet rekommenderas dock vid nedsatt leverfunktion och ska helt undvikas vid grav leversvikt. Buprenorfin har starkare binding till my-opioidreceptorn än naloxon och det kan därför vara svårt att häva andningsdepression orsakad av buprenorfin med naloxon.
Plåster som beredning bör man dock undvika av flera skäl. De kan orsaka problem i akuta situationer då de inte upptäcks, de kan falla av och orsaka abstinens. Det medför risk att familjemedlemmar, husdjur och miljö utsätts för läkemedlet. Det finns en stor risk för att plåster kommer i orätta händer då de faller av, byts för ofta, eller blir eftertraktade i avfallshanteringen på grund av att stor del av läkemedel finns kvar vid byte/kassering.
Tapentadol
Har inte några avgörande kliniska fördelar framför morfin och oxikodon.
Ketobemidon
Ketobemidon har ungefär samma potens som morfin och samma orala biotillgänglighet, det vill säga 35 %. Läkemedlet har en hög risk för snabb beroendeutveckling vid användning. Läkemedlet är från och med 2024 avregistrerat då tillverkning upphört.
Fentanyl
Fentanyl är en mycket potent opioid, vilket ska beaktas även när den ges i plåsterform. Det är ett läkemedel som ska användas inom cancervården samt den palliativa vården. Se information om användning av plåster i avsnittet Buprenorfin, ovan.
Kodein och tramadol
Den traditionella uppdelningen i svaga och starka opioider, där kodein och tramadol benämndes som svaga, används numera allt mindre. Samtliga opioider är my-receptoragonister. De som benämnts svaga opioider har en mer oberäknelig effekt, då de kräver omvandling av enzym till aktiv smärtstillande substans.
Kodein och tramadol ska inte användas av äldre, utan klassades i november 2011 av Socialstyrelsen som olämpliga för äldre (personer 65 år och äldre) och utgör riskläkemedel. Benämningen svag opioid kan tyvärr upplevas som en signal på liten risk för vanebildning vilket inte är fallet.
Kodein och tramadol har en mycket begränsad plats i smärtbehandling. Läkemedlen rekommenderas inte av någon läkemedelskommitté i Sverige. Risken för beroendeutveckling är inte mindre än för övriga opioider och fördelar gentemot övriga opioider saknas. Läkemedlen har även betydligt högre NNT-värden (number needed to treat) än övriga opioider
(45). Mer information finns på sidan Akut nociceptiv smärta.
Kodein räknas till opioiderna men har ingen egen smärtlindrande effekt. Kodein metaboliseras via cytokrom P-450 (CYP2D6) och bildar till en viss del morfin. Normalt anges att 30 mg kodein omvandlas till 3–5 mg morfin men på grund av stor genetisk variation i metabolismen, finns stora skillnader.
I befolkningen finns cirka sju procent långsamma metaboliserare avseende enzymet CYP2D6. Då kodeinets omvandling till morfin är helt nödvändig för att smärtlindring ska uppnås kan de långsamma metaboliserarna få en sämre eller helt utebliven smärtlindrande effekt av kodein.
Ultrasnabba metaboliserare riskerar däremot att få en överdos av morfin. I vissa fall kan överdosen leda till dödsfall. Förekomst av ultrasnabba metaboliserare beräknas till 1–2 % av nordeuropéer, men upp till 30–40 % hos nordafrikanska och östafrikanska grupper och befolkningsgrupper från mellanöstern. Detta är viktigt att beakta för invandrade personer med denna genetiska bakgrund. Höga morfinnivåer kan i dessa fall uppstå även vid terapeutiska doser av kodein. Vid amning finns risk för intoxikation av spädbarnet. Riskerna ökar ännu mer vid nedsatt njurfunktion.
Även tramadol metaboliseras via CYP2D6 och det finns samma genetiska variationsrisk som nämnts i avsnittet om kodein. Ultrasnabba metaboliserare löper alltså högre risk för opioidtoxicitet av tramadol. Tramadols metaboliter har större analgetisk effekt än tramadol via opioidreceptorn. Effekten är till cirka en fjärdedel som en opioid medan resten av effekten är beroende på återupptagshämning av noradrenalin och serotonin i centrala nervsystemet.
Tramadol medför liksom övriga opioider risk för andningspåverkan och har en betydande beroendepotential, inte minst bland unga. Av dödsfall orsakade av opioider är tramadol vanligt förekommande. Läkemedlet är associerat med en hög risk för illamående och yrsel. Det ger en sänkning av kramptröskeln hos personer med epilepsi och kan även ge epileptiska anfall vid abrupt utsättning.
Tramadol interagerar med många läkemedel, vilket ytterligare komplicerar användningen. Det kan öka risken för serotonergt syndrom och bör inte kombineras med:
- tricykliska antidepressiva (amitrytilin)
- selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI)
- serotonin och noradrenalin återupptagshämmare (SNRI).
Enligt en Cochraneöversikt från 2018 om fibromyalgibehandling
(46)görs bedömningen att det inte finns tillräckligt stöd för att rekommendera tramadol mot fibromyalgismärta.
Nedsatt njurfunktion
Opioider ska ges med försiktighet vid kraftigt nedsatt njurfunktion på grund av risken för läkemedelsackumulation. Buprenorfin förefaller vara den opioid som påverkas minst vid nedsatt njurfunktion.