Transplantationsimmunologi
Transplantationsimmunologi är den gren av immunologin som studerar immunsystemets reaktioner vid transplantation av organ, vävnader eller celler. Fältet fokuserar på mekanismerna bakom avstötning, immunsuppression och tolerans, samt hur immunförsvaret kan regleras för att förbättra patient– och transplantatöverlevnaden.
Immunsystemet består av ett komplext nätverk av celler och organ som arbetar tillsammans för att skydda kroppen mot infektioner och andra främmande ämnen. Centrala organ för produktion och lagring av immunceller inkluderar:
- benmärg
- mjälte
- thymus
- lymfkörtlar.
Dessutom finns det särskilda områden med hög produktion av immunceller, bland annat i slemhinnor, så kallade MALTs (Mucosa Assoiated Lymphoid Tissues) och i mag-tarm-kanalen så kallade. GALTs (Gut Associated Lymphoid Tissues). I dessa vävnader finns en mängd olika immunceller som skyddar kroppen.
Immunsystemet kan indelas i två huvudkomponenter:
- Medfödda immunförsvaret
- Adaptiva immunförsvaret
Det medfödda immunförsvaret är kroppens första försvarslinje och reagerar snabbt på främmande organismer. Aktivering av det medfödda immunförsvaret sker omedelbart och är mest aktivt under de första tre dygnen efter en infektion. Detta system är dock ospecifikt, vilket innebär att det inte är inriktat mot någon särskild patogen. Det innefattar celltyper som:
- NK-celler (Natural Killer cells)
- makrofager
- neutrofiler
- basofiler
-
mastceller.
Utveckling av det adaptiva immunförsvaret sker över tid och erbjuder ett mer specifikt och långsiktigt skydd. Det kräver aktivering genom specifika antigener, vilket gör att svaret är långsammare i starten men mycket mer precist. Adaptivt immunförsvar omfattar:
- T-celler som kan vara regulatoriska eller cytotoxiska
- B-celler som efter differentiering producerar antikroppar
Det adaptiva immunförsvaret har förmågan att minnas tidigare infektioner. Detta immunologiska minne gör att kroppen kan reagera snabbare och mer effektivt vid framtida exponering för samma patogen. Tack vare denna specificitet och minnesfunktion har det adaptiva immunförsvaret en högre potential för effektivitet jämfört med det medfödda immunförsvaret.
Immunsystemets centrala funktion är att skydda kroppen genom att identifiera och eliminera främmande ämnen. En avgörande egenskap är förmågan att skilja kroppseget från kroppsfrämmande, vilket är vitalt för överlevad. Hos många organismer finns proteiner så kallade Major Histocompability Complex (MHC) som identifierar främmande organismer. Den mänskliga kroppens variant på detta kallas Human Leukocyt Antigens (HLA) och har en synnerligen stor variation i sitt proteinuttryck. HLA spelar en central roll vid organtransplantation. Skillnader i HLA mellan donator och mottagare gör att det transplanterade organet identifieras som kroppsfrämmande, vilket triggar immunsystemet att attackera det. Utöver HLA-antigener finns även icke-HLA-antigener som immunsystemet kan känna igen, men dessa framkallar vanligtvis en svagare aktivering av immunsystemet.
När ett transplanterat organ identifieras som kroppsfrämmande kan detta leda till avstötning av organet. Själva identifikationen kan ske på två sätt:
-
Genom en omedelbar igenkänning där antigenpresenterande celler (APC) direkt presenterar givarens HLA-molekyler på sin yta som mottagarens T-Celler identifierar. Detta skapar en snabb och potent immunaktivering.
-
Genom en indirekt igenkänning då fragment av givarens HLA-molekyler bearbetas och presenteras för T-Celler som kan identifiera dessa. Detta skapar ett något mindre snabbt immunsvar men som ofta är persisterande.
Avstötning av transplantat
Avstötning efter organtransplantation går att dela in i tre olika typer baserat på tidsförloppet i relation till transplantationen samt immunreaktionens intensitet:
Hyperakut avstötning
Hyperakut avstötning sker inom minuter till timmar efter transplantation. Tillståndet uppstår genom att mottagaren redan har antikroppar som riktas mot donatorns vävnad. Sådana antikroppar har skapats genom att mottagaren tidigare exponerats för antigener som identifierats som kroppsfrämmande. Detta kan ha skett genom exempelvis blodtransfusion, graviditet eller tidigare transplantation. Mikroskopiskt domineras tillståndet av:
- tromboser
- blödning
- ödem
- nekros
- neutrofil vävnads infiltration.
Akut avstötning
Akut avstötning kommer oftast relativt tidigt (dagar-månader) efter transplantationen och blir mer ovanligt ju längre tiden går efter ingreppet. Relativt snabbt insättande och är framför allt T-cells medierad. Mikroskopiskt karaktäriseras akut avstötning huvudsakligen av cellinfiltration och kärlskador.
Kronisk avstötning
Utvecklingen av kronisk avstötning sker senare efter transplantationen (vanligen år) och kommer oftast gradvis över tid. Tillståndet medieras av både T- och B-celler. Mikroskopiskt domineras tillståndet av kärlskador och fibros.
Avstötningsmekanismer
Det går även att dela in avstötning efter organtransplantation i två olika typer baserat på den immunologiska mekanismen som driver processen:
-
Cellmedierad rejektion (CMR) drivs främst av T-celler som identifierar främmande HLA-antigener på donatorcellerna och angriper dessa. Histologiskt kännetecknas CMR av T-cellsinfiltration i organets interstitium och kärlväggar. CMR uppträder oftast i den tidiga postoperativa fasen, svarar vanligtvis väl på behandling och har generellt god prognos.
-
Antikroppsmedierad rejektion (AMR) drivs av donatorspecifika antikroppar (DSA) som bildas av plasmaceller härledda från B-celler. Vid bindning till donatorns HLA-antigener aktiverar DSA komplementsystemet, vilket resulterar i inflammation och mikrovaskulär dysfunktion. Histologiskt kan man se deposition av komplementkomponenter (C4d), samt infiltration av B-celler (CD20) och makrofager (CD68) i organvävnaden. AMR kan också förekomma vid blodgruppsinkompatibel organtransplantation när preformerade blodgruppsantikroppar binder till organets blodgrupps antigener. AMR kan uppträda både tidigt och sent efter transplantation, är ofta svårare att behandla än CMR och är associerad med sämre långtidsprognos.