Farmakologisk behandling efter transplantation

Induktionsbehandling innebär en initial, intensiv immunhämmande terapi som patienten får strax före, under eller omedelbart efter transplantationen. Syftet är att förebygga akut avstötning under den mest sårbara perioden då risken för immunologiskt angrepp är som störst. Huvudkomponenterna i induktionsbehandling består av:

1. Antikroppsbehandling

   • Polyklonala antikroppar (till exempel thymoglobulin) som reducerar antalet cirkulerande T‍-‍celler.

   • Monoklonala antikroppar som är till exempel
     1. Basiliximab som blockerar IL‍-‍2 receptorer på T‍-‍celler, vilket hindrar deras aktivering och proliferation.

     2. Rituximab som binder till CD20 antigenet på B‍-‍celler och minskar deras antal. Detta hämmar i sin tur differentieringen till plasmaceller och resulterar i reducerad antikroppsproduktion. Rituximab används främst vid AB0‍-‍inkompatibel transplantation.

2. Kortikosteroider
   • Behandling med kortikosteroider är ofta som en del av induktionsbehandlingen för att ytterligare dämpa immunsystemets aktivitet.

Induktionsbehandlingens sammansättning och intensitet kan variera beroende på typ av transplantation och patientens individuella riskfaktorer. Målet är att skapa en tolerans hos immunsystemet för det transplanterade organet utan att orsaka allvarliga biverkningar.

Behandling av akut avstötning efter organtransplantation innebär att snabbt reducera inflammationen och immunsystemets reaktion mot det transplanterade organet. Att sätta in behandlingen så tidigt som möjligt är avgörande för att kunna skydda det nya organet från skada.

1. Kortikosteroider

   • Det första steget vid behandling av akut avstötning är ofta att ge högdos kortikosteroider (till exempel metylprednisolon eller prednisolon) för att snabbt dämpa immunsystemets aktivitet.

2. Antikroppsbehandling

   • Detta kan vara aktuellt vid svåra avstötningsreaktioner. Medel som antithymocyt­globulin (ATG) eller basiliximab kan användas för att rikta sig mot specifika immunceller (T‍-‍celler), vilket minskar T‍-‍cellernas förmåga att angripa det transplanterade organet.

3. Justering av underhållsbehandling

   • I vissa fall kan underhållsdosen med immunsuppressiva läkemedel ökas eller ytterligare medel läggas till för att stärka behandlingen och därmed förhindra ytterligare avstötning.

Behandlingens syfte är att återställa balans i immunsystemet och bevara det transplanterade organet genom att kontrollera immunsvaret utan att överdriva hämningen, vilket kan göra patienten mer mottaglig för infektioner.

Behandlingen av AMR syftar till att minska eller eliminera donatorspecifika antikroppar och dämpa den inflammatoriska reaktionen. Behandlingsstrategier kan inkludera:

1. Plasmaferes

   • En process där patientens plasma, som innehåller donatorspecifika antikroppar, avlägsnas och ersätts med färskfrusen plasma eller albumin. Detta minskar mängden cirkulerande antikroppar som kan orsaka skada på transplantatet.

2. Intravenöst immunglobulin (IVIG)

   • Tillförsel av koncentrerade immunglobuliner som kan neutralisera skadliga antikroppar och modulera immunsvaret, vilket bidrar till att skydda det transplanterade organet.

3. Rituximab

   • En monoklonal antikropp som riktar sig mot B‍-‍celler (CD20), vilket leder till minskad nybildning av plasmaceller och därmed reduktion av antikroppar.

4. Bortezomib

   • Ett proteasomhämmande läkemedel som inducerar apoptos i plasmaceller, varvid antikroppsproduktionen avtar.

5. Eculizumab
   • En monoklonal antikropp som hämmar komplement­proteinet C5, vilket förhindrar aktivering av komplementsystemet och därmed minskar antikroppsmedierad inflammation.

Behandlingsstrategin anpassas utifrån patientens individuella förutsättningar, avstötningens svårighetsgrad och det initiala behandlingssvaret. Trots detta är behandlingsresultaten ofta otillfredsställande och AMR förblir en utmaning inom transplantationsmedicin. Även om en sänkning av DSA kan uppnås, är den vanligtvis temporär, och nivåerna tenderar att stiga igen en tid efter behandlingen.

Det finns idag två kalcineurininhibitorer på marknaden, ciklosporin och takrolimus. Introduktionen av ciklosporin i början av 1980‍-‍talet ledde till att organtransplantation blev ett viabelt behandlingsalternativ. År 1994 godkände FDA takrolimus som förebyggande behandling av avstötning vid levertransplantation. Denna användning spreds till andra transplanterade organ och läkemedlet blev godkänt i Europa för samma ändamål i början av 2000‍-‍talet. Kalcineurininhibitorer minskar immunsystemets aktivitet genom att hämma den tidiga T‍-‍cellsaktiveringen genom en minskning av IL2‍-‍produktionen.

Metabolisering av ciklosporin och takrolimus sker genom CYP3A4‍-‍isoenzym och P‍-‍glykoprotein. Det finns många läkemedel och substanser som interagerar med kalcineurininhibitorerna genom framför allt CYP34A och det är därför viktigt med koncentrationsbestämningar i samband med in- och utsättning av läkemedel som har samma metaboliseringsväg. Kombination med vissa läkemedel, som läkemedel vid svampinfektioner, kan leda till kraftig ökning av koncentrationen av kalcineurinihibitorer. Trots den ökade risken för toxicitet kan dessa läkemedel ändå vara nödvändiga i vissa situationer. I sådana fall är det rekommenderat med frekvent koncentrationsbestämning och noggrann dosering i samråd med transplantationsspecialist.

Kalcineurininhibitorerna bör, om möjligt, administreras oralt, men takrolimus kan även administreras sublingualt. Det finns intravenösa beredningar för bägge läkemedel men dessa är svårdoserade och bör endast användas när peroral administrering inte är möjlig. Gastrointestinalt upptag varierar mellan individer och är beroende på tarmmotilitet. Det finns även en individvariation avseende hur snabbt läkemedlen metaboliseras. I situationer där tarmmotiliteten förändras eller individens metabolism av läkemedlet är okänd är det av synnerlig vikt att läkemedlens koncentration bestäms med täta intervaller.

Bägge kalcineurininhibitorerna har potentiella biverkningar i form av:

• bukbesvär
• leverpåverkan
• njurpåverkan
• darrningar
• perifera smärtor
• högt blodtryck.

Läkemedlen medför även ökad risk för:

• neuropati
• utveckling av hudtumörer
• posttransplantation Epstein-Barr virus relaterad lymfomsjukdom.

Takrolimusbehandling är mer associerad med hyperglykemi och diabetes, medan cilkosporin är mer kopplat till hyperlipidemi. Därtill är ciklosporinbehandling associerat med hypertrikos medan takrolimusbehandling är snarare associerat med allopeci.

Antimetaboliter är immundämpande läkemedel som hämmar proliferation av T-‍ och B‍-celler, vilket minskar risken för avstötning. De vanligaste läkemedlen inom denna kategori är azatioprin och mykofenolatmofetil (MMF).

Azatioprin

Azatioprin metaboliseras till 6‍-‍merkaptopurin som inhiberar purinsyntesen generellt och hämmar såväl B-‍ som T‍-‍cells proliferation. Läkemedlet intas oralt och det finns inga intravenösa alternativ. Vanliga biverkningar är cytopeni, leverpåverkan och illamående. Azatioprin har använts i många år inom transplantationsmedicin för att förhindra avstötning, men många transplantationscentra har nu ersatt azatioprin med mykofenolatmofetil.

Mykofenolatmofetil

MMF som är en pro‍-‍drug till mykofenolsyra verkar genom att hämma purinsyntes, varvid det sker en semi‍-‍selektiv inhibering av lymfocyter. I synnerhet hämmas aktiverade lymfocyter som är mer beroende av purinsyntesen.

Läkemedlet ges per oralt och det finns inga intravenösa beredningsformer. Vanliga biverkningar är leukopeni och gastrointestianla besvär såsom diarré och buksmärtor. Läkemedlet är också teratogent och orsakar hög frekvens av missfall och allvarliga fosterskador. Innan eventuell planerad graviditet ska en transplantationskunnig läkare ge patienten individuell rådgivning avseende justering eller utsättning av läkemedlet. Handläggning av eventuell graviditet efter organtransplantation ska ske tillsammans med specialistmödravården.

MMF interagerar med aciklovir och ger högre koncentrationer av detta läkemedel. Andra läkemedel såsom kolestyramin, protonpumpshämmar (PPI), rifampicin och vissa spårämnen såsom magnesium, minskar mykfoenolsyrans koncentration i blodet. Om man ska mäta exponeringsgraden av MMF för en individ bör man använda en metod som återspeglar exponering över tid, en så kallad area under curve (AUC) mätning.

mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) är en central reglator för celltillväxt, metabolism, proliferation och överlevnad. Inhibering av mTOR med everolimus eller sirolimus minskar både aktivitet och proliferation av immunrelaterade celler, vilket sker genom minskning av translationen av mRNA. Denna mekanism kan även potentiellt minska tumörtillväxt.

Patienten intar läkemedlet oralt och det finns inga intravenösa alternativ.

Vanliga biverkningar är:

• hyperlipidemi
• illamående diarré
• proteinuri
• hudbiverkningar. 

mTor hämmare är även associerade med nedsatt fertilitet. Det förekommer rapporter om försämrad sårläkning under behandling med mTor‍-‍hämmare varför man i samband med större kirurgi bör överväga ett tillfälligt uppehåll av läkemedlet.

Belatacept hämmar T‍-‍cellernas funktion genom att blockera co‍-‍stimulering mellan antigenpresenterande celler och T‍-‍lymfocyter vilket därmed förhindrar fullständig T‍-‍cellsaktivering. Läkemedlet är en fusion av ett humant immunglobulin och ett cytotoxiskt T‍-‍lymfocytantigen och administreras intravenöst enligt ett specifikt doseringsschema.

Till skillnad från kalcineurinhämmare, som verkar intracellulärt och kan ge upphov till biverkningar som hypertoni och njurtoxicitet, verkar belatacept extracellulärt och har potentiellt färre sådana långsiktiga biverkningar. Emellertid är risken för infektioner och vissa typer av cancer förhöjd, vilket kräver regelbunden och noggrann övervakning. Belatacept är kontraindicerat hos patienter som är seronegativa för Epstein-Barr-virus (EBV) på grund av en högre risk för post‍-‍transplantations­lymfoproliferativ sjukdom (PTLD) i denna grupp.

Belatacept används huvudsakligen vid njurtransplantationer och kombineras vanligtvis med andra immunosuppressiva medel som mykofenolatmofetil och kortikosteroider för att optimera avstötningsskyddet.

Kortikosteroider har effekt på många delar immunsystemet, med en generell effekt av nedreglering av pro‍-‍inflammatoriska cytokiner. Den breda ospecifika effekten medför att biverkningarna är många och skiftande. Vanliga biverkningar vid kortvarig användning är viktuppgång, försämrad blodsockerreglering och urkalkning av skelettet. Om patienten använder kortikosteroider under lång tid ökar risken för hypertoni, katarakt och hudbiverkningar.

Kortikosteroider är en central del av den immunsuppressiva behandlingen efter organtransplantation, särskilt under den tidiga fasen, men på många transplantationscentra görs försök till att minska eller sätta ut läkemedlet efter en viss tid för att minimera biverkningar.