Farmakologisk behandling

5-ASA är effektivt både som induktionsbehandling (i högre doser upp till 4,8 g) och underhållsbehandling vid UC. De rekommenderade doserna för peroral underhållsbehandling är ≥2 g mesalazin per dygn och kan tas en gång per dygn.

Till gruppen aminosalicylater (5‍-‍ASA) räknas:

• mesalazin/‌mesalamin
• olsalazin
• balsalazid
• sulfasalazin.

5-ASA togs till en början fram som en bärarmolekyl till sulfa för att kunna uppnå effekt av sulfa vid UC. Kombinationen 5‍-‍ASA och sulfa går under namnet sulfasalazin. Sulfasalazin är något effektivare än 5‍-‍ASA, och kan även ha effekt på ledinflammation. På grund av sulfasalazins biverkningsprofil (benmärgspåverkan samt försämrad spermatogenes) är 5‍-‍ASA utan sulfa förstahandsval vid behandling av UC med lindrig till måttlig aktivitet.

5-ASA preparat finns som peroral behandling men även i rektala beredningar. Rektala beredningar upp till 1 gram per dygn kan användas vid distal UC men har även tilläggseffekt vid extensiv sjukdom. 5‍-‍ASA tolereras som regel väl. Huvudvärk och paradoxalt nog buksmärta och diarré kan vara en biverkan av 5‍-‍ASA. Ovanliga biverkningar är minimalchange nefropati och tubulointerstiell nefrit 

.

5-ASA har i princip ingen visad effekt vid CD. Sulfasalazin har däremot viss effekt vid ilocekal och kolon CD.

Glukokortikosteroider (steroider) tillsammans med kirurgi är de behandlingar som historiskt sett har förändrat IBD från att vara en sjukdom med viss mortalitet till en sjukdom med i princip ingen mortalitetsrisk 

. Steroider är en effektiv induktionsbehandling både vid UC och CD, men rekommenderas inte som underhållsbehandling, på grund av biverkningar på kort och lång sikt.

Vanliga biverkningar av glukokortikosteroider är på kort sikt sömnsvårigheter, humörpåverkan, glukosintolerans, dyspepsi, akne och ödem. På lång sikt finns en risk för skelettpåverkan med benskörhet, och därför bör kalcium och D‍-‍vitamin ges under steroidbehandling.

Prednisolon

Som induktionsbehandling ges 30‍–‍40 mg prednisolon per dag och trappas ur succesivt under 6‍–‍8 veckor. Vid svårare skov kan intravenös behandling med betametason ges istället för prednisolon 

.

Ungefär varannan patient som behandlas med prednisolonkurer får en viss påverkan på binjureaxeln, och därför rekommenderar man en succesiv nedtrappning av dosen. Det finns en risk för bieffekter både på kort och lång sikt och den begränsar även användningen. En patient som behöver frekventa steroidkurer eller som inte kan trappas ur steroider behöver erbjudas någon annan läkemedelsbehandling och/eller kirurgi.

Budesonid

Budesonid finns tillgänglig i peroral form med olika angreppspunkter i tarmen (både för tunntarm och kolon) samt i klysma. Budesonid har fördelen att det metaboliseras övervägande (upp till 90 procent) i den första passagen genom levern och därmed är biverkningsrisken mycket låg. Budesonid är främst en induktionsbehandling vid UC och CD samt ges som startdos 9 mg och trappas som regel ur över 2‍–‍6 månader. Man kan överväga att låta behandlingen löpa en längre tid hos vissa patienter med CD.

Tiopuriner togs initialt fram som cytostatika mot cancersjukdom men har sedan årtionden använts i låga doser mot IBD och brukar då benämnas immunmodulerande behandling. Tiopuriner agerar som en hämmare av purinsyntes men inducerar även celldöd.

De tiopuriner som finns tillgängliga i Sverige och som används för att behandla IBD är:

• azatioprin
• merkaptopurin
• tioguanin.

I Sverige är endast azatioprin godkänt för att behandla IBD. Tiopuriner har ingen plats i induktionsbehandling av IBD men har en bevisad effekt som underhållsbehandling. De tiopurinbehandlingar som har visat sig ha effekt i kontrollerade studier är azatioprin (med eller utan kombination med allopurinol) och merkaptopurin. De doser som rekommenderas är 

:

• azatioprin 2‍–‍2,5 mg/kg
• merkaptopurin 1‍–‍1,5 mg/kg.

Tiopurinernas metabolism är komplex. Innan eller i samband med att man påbörjar behandling bör man kontrollera patientens genotyp för enzymet tiopurinmetyl­transferas (TPMT). I befolkningen uppskattas 0,3 procent ha låg TPMT‍-‍aktivitet vilket är förenligt med svåra biverkningar såsom benmärgshämning och hos dessa individer ska man därför undvika tiopurinbehandling. Dessutom har cirka 10 procent av befolkningen intermediär TPMT‍-‍aktivitet och dessa individer bör ha halverad måldos.

Biverkningar är vanliga vid behandling med azatioprin och merkaptopurin och 20‍–‍30 procent av patienterna avslutar behandlingen på grund av biverkningar. En del biverkningar beror på skev metabolism (som ger förhöjda nivåer av meTIMP (metylerade metaboliter)) och för dessa patienter kan man istället överväga en låg dos azatioprin (cirka 0,5‍–‍0,75 mg/kg) i kombination med 100 mg allopurinol. Tioguanin i doser av 10‍–‍20 mg per dag är ett annat alternativ vid intolerans för azatioprin och merkaptopurin. Dessa alternativa tiopurinbehandlingar kräver dock att man noggrant kontrollerar patienten och bör endast användas på specialistcentra.

Har patienten illamående kan man pröva att dela upp dosen. Får patienten idiosynkrona biverkningar (till exempel akut pankreatit) bör annan man pröva någon annan behandling än tiopuriner.

Vid behandling med azatioprin/allopurinol bör man kontrollera den aktiva metaboliten TGN i blodet för att anpassa dosen azatioprin. För att identifiera patienter med skev metabolism kan det kan även vara av värde att kontrollera TGN inklusive meTIMP ett par veckor efter behandlingsstart med azatioprin och merkaptopurin. Nivåer av 6TGN mellan 230 och 450 pmol­/8×108 Erc är förknippade med god behandlingseffekt 

.

Förutom effekt på IBD fungerar tiopurinbehandling sannolikt som en broms i bildningen av autoantikroppar (framförallt vid infliximab-behandling). Det är effektivare att kombinera tiopuriner och infliximab än att använda var behandling för sig.

Metotrexat har visat en viss effekt i kontrollerade studier som underhållsbehandling vid CD men inte vid UC. Metotrexat har låg läkemedelskostnad men begränsas precis som tiopuriner av biverkningar. Det är viktigt att känna till att metotrexat är teratogent och ska inte användas vid planerad graviditet 

. Metotrexat har även sämre ”drug-survival” än tiopuriner, det vill säga att fler slutar med behandlingen på grund av biverkningar och utebliven effekt 

.

Metotrexat ges initialt som injektioner en gång per vecka och efter ett halvår kan injektionerna ersättas med peroral behandling. Vid metotrexatbehandling rekommenderas folsyrasubstitution.

TNF-hämmare är en biologisk behandling där behandlingsstrategin är att ge antikroppar mot cytokinen tumörnekrosfaktorer (TNF). TNF‍-‍hämmare har bevisad effekt vid både induktionsbehandling och underhållsbehandling. TNF‍-‍hämmare finns i formerna 

:

• infliximab
• adalimumab
• golimumab.

Infliximab är godkänt för att behandla både UC och CD, och ges som antingen intravenös eller subkutan injektionsbehandling medan adalimumab och golimumab endast ges som subkutana injektioner. Adalimumab är godkänt både för att behandla UC och CD medan golimumab inte är godkänt för CD.

Vid behandlingssvikt kan man överväga att höja dosen eller minska intervallet. Att analysera dalvärden av olika TNF‍-‍hämmare kan ge information om eventuell antikroppsbildning som resulterar i låga värden. Vid underhållsbehandling bör dalvärdena överstiga 3 mg/mL för infliximab och 5 mg/mL för adalimumab. Ser man antikroppsbildning kan man pröva att lägga till tiopurinbehandling eller byta till en annan TNF‍-‍hämmare. Om sjukdomen är svår och aktiv bör man eftersträva högre dalvärden, särskilt vid fistulerande CD. Infliximab har en högre evidens än de övriga TNF‍-‍hämmarna vid fistulerande CD. Om behandlingssvaret är dåligt trots adekvata läkemedelskoncentrationer kan det vara indicerat att byta till en annan behandlingsstrategi. Däremot är det sannolikt inte kostnadseffektivt att regelbundet mäta dalvärden av läkemedelskoncentration på en patient som uppfyller behandlingsmålen.

TNF-hämmare har relativt få biverkningar och i monoterapi är infektionsrisken relativt låg 

. För mer information se avsnittet ”Infektioner”. Infusionsreaktioner kan förekomma.

Godkända IL12/23-hämmare respektive IL23‍-‍hämmare är:

• ustekinumab
• risankizumab
• mirikizumab.

Ustekinumab är en humaniserad monoklonal antikropp som är riktad mot IL‍-‍12 och IL‍-‍23 och genom att blockera dessa cytokiner avstannar den inflammatoriska reaktionen hos vissa patienter. Ustekinumab har visat sig ha en likvärdig effekt som TNF‍-‍hämmare och är godkänd för att behandla både UC och CD. Den kan användas både som induktions- och underhållsbehandling.

Risankizumab och mirikizumab är humaniserade monoklonala antikroppar som binder med hög affinitet till p19‍-‍subenheten på IL‍-‍23 och hämmar därmed IL‍-‍23 beroende cellsignalering och frisättning av pro‍-‍inflammatoriska cytokiner. Risankizumab är godkänt för at behandla CD och mirikizumab för att behandla UC.

Vedolizumab är en humaniserad antikropp som är riktad mot a4b7‍-‍integrin som främst uttrycks på tarmsökande T‍-‍hjälparceller. Till skillnad från natalizumab som man använder vid multipel skleros passerar vedolizumab inte blod-hjärn-barriären, vilket ger den en gynnsam biverkningsprofil. Vedolizumab har indikation både för UC och CD och ges som induktionsbehandling intravenöst. Underhållsbehandling finns tillgänglig som både intravenös behandling och som subkutan injektion. Tiden till förväntad effekt för vedolizumab är längre jämfört med TNF‍-‍hämmare 

.

Januskinas-hämmare (JAK‍-‍hämmare) fungerar genom att stoppa de signaler som förmedlas från cytokinreceptorer på cellytan till DNA‍-‍replikationen i cellkärnan. Detta gör att den inflammatoriska processen avstannar hos vissa patienter.

För tillfället finns tre JAK‍-‍hämmare tillgängliga i Sverige för behandling av IBD:

• tofacitinib; godkänd för UC
• filgotinib är godkänd för UC
• upadacitinib är godkänd för UC och CD.

Från studier på reumatiska patienter över 50 år och minst en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom såg man att patienter som behandlades med JAK‍-‍hämmare hade en dosberoende högre risk för tromboemboliska händelser och infektioner, än patienter som behandlades med TNF‍-‍hämmare. Sannolikheten för drabbas av ökad risk för hjärt- och kärlsjukdom, malignitet och död var också förhöjd i denna patientgrupp 

. Därför rekommenderas en lägre dos av JAK‍-‍hämmare till dem som är i riskgrupp för tromboembolism och hjärt-kärlsjukdom, och JAK‍-‍hämmare bör användas med försiktighet hos äldre över 65 år.

Godkända sfinogosin‍-‍1-fosfat­receptor­modulerare är:

• etrasimod
• ozanimod.

Etrasimod och ozanimod och är sfingosin‍-‍1-forsfat­receptor­modulatorer och hämmar lymfocytmigrationen till det centrala nervsystemet och tarmarna. Vid behandling sker en minskning av lymfocyter i det perifera blodet. Etrasimod och ozanimod är godkända för att behandla UC. Vissa patienter kan få övergående bradykardi vid behandlingsstart, så EKG behöver kontrolleras dessförinnan. Ozanimod bör trappas upp enligt det schema som finns i produktresumén men det behövs inte när man startar etrasimod.