Hyperkalcemi

Hyperkalcemi är en allvarlig komplikation vid cancer och drabbar 5‍–‍10 % av patienterna någon gång under sjukdomsförloppet. Incidensen vid nydiagnostiserad cancer är cirka en procent. Efterhand som cancersjukdomen fortskrider ökar hyperkalcemifrekvensen till 20‍–‍40 %.

Lokal osteolys (metastaser, myelom, lymfom och leukemi)

Hyperkalcemi vid malignitet kan orsakas av lokal osteolys vid metastaser, till exempel från bröst-, blås-, lung- och njurcancer, samt vid myelom, leukemi och lymfom. Cancercellerna kan producera ett PTH‍-‍liknande hormon, paratyreoidea­hormon­relaterad peptid (PTHrP) samt cytokiner som stimulerar benresorptionen lokalt. Detta medför frisättning av kalcium från skelettet. I samband med benresorptionen frisätts dessutom viktiga tillväxtfaktorer för tumörcellerna som därmed växer och ökar sin produktion.

PTHrP kan (liksom i viss grad andra tumörprodukter) via cirkulationen också orsaka en generell benresorption och nedsatt utsöndring av kalcium, vilket medför en så kallad humoral hyperkalcemi vid malignitet (HHM). PTHrP verkar därvid genom att stimulera PTH‍-‍receptorerna i skelett och njurar. HHM är i regel orsaken till svårbehandlad hyperkalcemi med lågt PTH.

Kalcium och/eller vitamin D

Hyperkalcemi kan ibland uppstå när äldre behandlas med kalcium + vitamin D. Hyperkalcemin uppstår som regel när kalciumabsorptionen överstiger njurarnas förmåga att utsöndra kalciumöverskottet. Kontroll av P/S‍-‍kalcium och P/S‍-‍kreatinin bör därför åtminstone ske 1‍–‍3 månader efter insättning av behandling med kalcium + D‍-‍vitamin. Behandling med kalcium i kombination med aktivt vitamin D ökar risken för hyperkalcemi.

Sarkoidos är ett tillstånd där aktivering av vitamin D till vitamin D‍-‍formen kalcitriol kan ske utanför njurarna. Orsaken är att granulom kan ha kraftigt ökad 1‍-‍alfa‍-‍hydroxylasaktivitet som inte är aktivt reglerad. Hyperkalcemi vid sarkoidos kan utvecklas eller förvärras under sommarhalvåret, när det bildas mer substrat, 25‍-‍hydroxivitamin D (kalcidiol), på grund av ökad solexponering.

Immobilisering

Immobilisering orsakar ökad benresorption och minskad mineralinlagring i skelettet vilket kan leda till hyperkalcemi, särskilt hos unga patienter som tidigare har varit mycket fysiskt aktiva.

Tyreotoxikos

Tyreotoxikos kan öka skelettomsättningen så kraftigt att kalciumfrisättningen överstiger njurarnas elimineringsförmåga. 

Lymfom

Lymfomceller kan ha kraftigt ökad 1‍-‍alfa‍-‍hydroxylasaktivitet som inte är aktivt reglerad vilket kan leda till hyperkalcemi.

Mjölk-alkalisyndrom

Intag av alkali och stora mängder kalcium, oftast som kalciumkarbonat, i kombination med lätt nedsatt njurfunktion kan ge hyperkalcemi, det numera ovanliga så kallade mjölk-alkalisyndromet.

PHPT är en kronisk sjukdom där bisköldkörtlarna har utvecklat en nedsatt känslighet för P/S‍-‍kalcium på grund av adenombildning eller hyperplasi. PHPT kan vara ett led i multipel endokrin neoplasi typ 1 (MEN I), ett tillstånd med tumörer i framför allt paratyreoidea, hypofys och pankreas. Den enda botande behandlingen av PHPT är paratyreoidektomi.

PHPT har en prevalens på 3 % hos postmenopausala kvinnor och är 3 gånger vanligare i denna grupp än hos män 

. Patienten är oftast asymtomatisk, har blygsam hyperkalcemi och eventuellt osteopeni eller osteoporos.

Enstaka patienter diagnostiseras fortfarande på grund av klassiska hyperkalcemi-symtom, se faktaruta 1, nedan. Diagnosen baseras vid normal njurfunktion på ett förhöjt kalcium, och i relation till kalcium ett förhöjt PTH och lågt P/S‍-‍fosfat. Vid normal njurfunktion är P/S‍-‍fosfat som regel <1,1 mmol/L.

Operation är en möjlig behandling, men alla patienter måste inte opereras. Om patienten saknar tydliga symtom på hyperkalcemi blir grunden för operation i stället organpåverkan, till exempel osteoporos, nedsatt njurfunktion eller diffusa neuromuskulära symtom. Individuell bedömning får göras, där endokrinolog eller endokrinkirurg kan konsulteras.

Konservativ behandling

Patienter med lindrig PHPT, som inte uppvisar någon organpåverkan, följs konservativt med förnyad provtagning vad gäller kalcium 1 gång/år. Det är viktigt att dessa patienter har ett bra vätskeintag, speciellt om de får feber eller vistas i ett varmt klimat. Långvarig bisfosfonatbehandling har ingen nämnvärd kalciumsänkande effekt, men en viss förbättring av bentätheten har visats bland annat med alendronsyra. Vid symtomgivande inoperabel PHPT kan man överväga hämning av PTH‍-‍utsöndringen med kalcimimetika (cinacalcet) peroralt 2‍–‍4 gånger/dag. Kalcimimetika ökar känsligheten av kalciumreceptorn på paratyreoideacellerna för extracellulärt kalcium varför PTH‍-‍insöndringen till blodet minskar.

Genetisk utredning

Ärftliga former av primär hyperparatyreoidism (PHPT) uppskattas förklara 10 % av alla fall 

. Det är därför viktigt att efterfråga familjehistoria. Genetisk utredning ska initieras i vissa fall.

Man bör erbjuda genetisk utredning till patienter med:

• PHPT före 40 års ålder
• manifestation av minst två MEN 1‍-‍associerade tumörer
• multiglandulär sjukdom
• paratyreoideacancer
• diagnos före 50 års ålder hos patient där nära släkting diagnosticerats före 50 års ålder.

FHH är en kliniskt viktig differentialdiagnos till PHPT. På grund av en heterozygot inaktiverande mutation i kalciumreceptorn i paratyreoideacellerna blir dessa mindre känsliga för kalciumjonen. Därför hämmas inte PTH‍-‍frisättningen av hyperkalcemin som hos friska personer. Patienten uppvisar istället mild hyperkalcemi, hypokalcuri med ingen eller måttlig PTH‍-‍stegring och normalt fosfat. En patient med FHH är adapterad till sin kalciumnivå och har sällan symtom eller organskador på njure och skelett. Genetisk utredning syftar till att påvisa mutation i bland annat genen för CASR.

FHH-patienter kräver sällan behandling. Diagnosen ställs genom släktanamnes samt låg kalciumutsöndring, i regel <3 mmol/24 timmar eller kalcium-/‌kreatininclearance <0,01. Det finns dock fall med högre kalciumutsöndring i urin, varför differentialdiagnostik mot PHPT i vissa fall kan vara svår.

Kronisk njursvikt leder till sekundär hyperparatyreoidism som kan utvecklas till adenombildning i paratyreoidea, så kallad tertiär hyperparatyreoidism. Detta tillstånd är inte reversibelt och man bör överväga operation. För behandling av sekundär hyperparatyreoidism vid dialys kan tabletter innehållande cinacalcet med fördel användas.

Litiumbehandling kan påverka paratyreoideacellernas känslighet för kalcium, vilket vid långvarig behandling anses kunna medföra utveckling av paratyreoideaadenom och PHPT. Hyperkalcemin kan vara reversibel, men om man inte kan sätta ut litium bör man överväga operation eftersom hyperkalcemin kan påverka den psykiska hälsan.

Tiazidbehandling ökar den tubulära reabsorptionen av kalcium, vilket framför allt hos patienter med lätt PHPT kan orsaka hyperkalcemi.

Läkemedel som påverkar njurfunktionen negativt, till exempel RAS‍-‍hämmare och coxiber/NSAIDs, kan hos personer med en redan från början nedsatt njurfunktion, öka risken för hyperkalcemi.