Regeringen har gett Läkemedelsverket i uppdrag att uppdatera, förvalta och tillgängliggöra Läkemedelsboken. Arbetet beräknas vara klart i början av 2024. Texterna i Läkemedelsboken kommer att uppdateras och tillgängliggöras successivt när den nya webbplatsen har byggts. Innehållet på denna webbplats uppdateras därför inte.

Ontruzant

MSD

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 150 mg (Vit - till svagt gulfärgat frystorkat pulver)

Antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar

Aktiv substans: Trastuzumab
ATC-kod: L01XC03
Förmån: Ingen förpackning har förmån
Recept: Receptbelagt
Försäkring: Läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Genvägar till rubriker:

Information

Texten är baserad på produktresumé: 2019-02-19.

Indikationer

Bröstcancer

Metastaserad bröstcancer

Ontruzant är indicerat för behandling av vuxna patienter med HER2-positiv metastaserad bröstcancer (MBC):

  • som monoterapi för behandling av de patienter som har fått åtminstone två kemoterapiregimer mot metastaserad sjukdom. Tidigare kemoterapi måste ha inkluderat åtminstone ett antracyklin- och ett taxanpreparat såvida inte sådana behandlingar är olämpliga för dessa patienter.

    Hormonreceptorpositiva patienter måste också ha sviktat på hormonterapi, såvida inte sådan behandling är olämplig för dessa patienter.

  • i kombination med paklitaxel för behandling av de patienter som inte fått kemoterapi mot metastaserad sjukdom och för vilka ett antracyklinpreparat ej är lämpligt.

  • i kombination med docetaxel för behandling av de patienter som inte fått kemoterapi mot metastaserad sjukdom.

  • i kombination med en aromatashämmare för behandling av post-menopausala patienter med hormonreceptorpositiv metastaserad bröstcancer som inte tidigare behandlats med trastuzumab.

  • Tidig bröstcancer

    Ontruzant är indicerat för behandling av vuxna patienter med HER2-positiv tidig bröstcancer (EBC).

  • efter kirurgi, kemoterapi (neoadjuvant eller adjuvant) och strålbehandling (om tillämpbart) (se avsnitt Farmakodynamik).

  • efter adjuvant kemoterapi med doxorubicin och cyklofosfamid, i kombination med paklitaxel eller docetaxel.

  • i kombination med adjuvant kemoterapi som utgörs av docetaxel och karboplatin.

  • i kombination med neoadjuvant kemoterapi följt av adjuvant behandling med Ontruzant, för lokalt avancerad (inklusive inflammatorisk) sjukdom eller för tumörer > 2 cm i diameter (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

  • Ontruzant bör endast användas till patienter med metastaserad eller tidig bröstcancer vilkas tumörer antingen överuttrycker HER2 eller har HER2-genamplifiering påvisad med en tillförlitlig och validerad metod (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

    Metastaserad ventrikelcancer

    Ontruzant i kombination med capecitabin eller 5-fluorouracil och cisplatin är indicerat för behandling av vuxna patienter med metastaserat HER 2-positivt adenokarcinom i ventrikeln eller cardia (övre magmunnen) som inte tidigare fått behandling för sin metastaserade sjukdom.

    Ontruzant ska endast användas till patienter med metastaserad ventrikelcancer vilkas tumörer överuttrycker HER2 definierat som IHC2+ och ett konfirmerande positivt SISH- eller FISH-resultat, eller definierat som IHC3+. Tillförlitliga och validerade metoder ska användas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

    Kontraindikationer

    • Överkänslighet mot trastuzumab, murina proteiner eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

    • Svår dyspné i vila p.g.a. komplikationer av avancerad malignitet eller patienter som är i behov av understödjande syrgasbehandling.

    Dosering

    HER2-testning är obligatoriskt innan behandling påbörjas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik). Ontruzantbehandling bör bara initieras av läkare med erfarenhet av administration av cytotoxisk kemoterapi (se avsnitt Varningar och försiktighet) och endast administreras av sjukvårdspersonal.

    Ontruzant intravenös beredning är inte avsedd för subkutan administrering och ska enbart administreras via intravenös infusion.

    För att förhindra medicineringsfel är det viktigt att kontrollera injektionsflaskans märkning för att säkerställa att läkemedlet som bereds och administreras är Ontruzant (trastuzumab) och inte trastuzumab emtansin.

    Dosering

    Metastaserad bröstcancer

    Tre-veckors doseringsschema: Den rekommenderade startdosen är 8 mg/kg kroppsvikt. Den rekommenderade underhållsdosen vid tre-veckors dosintervall är 6 mg/kg kroppsvikt, med början tre veckor efter startdosen.

    Veckovis doseringsschema: Den rekommenderade startdosen av Ontruzant är 4 mg/kg kroppsvikt. Den rekommenderade veckovisa underhållsdosen av Ontruzant är 2 mg/kg kroppsvikt med början en vecka efter startdosen.

    Administrering i kombination med paklitaxel eller docetaxel: I de pivotala studierna (H0648g, M77001) gavs paklitaxel eller docetaxel dagen efter den första dosen av trastuzumab (för dosering se produktresumén för paklitaxel eller docetaxel) och omedelbart efter påföljande trastuzumabdoser om föregående trastuzumabdos tolererades väl.

    Administrering i kombination med en aromatashämmare: I den pivotala studien (BO16216) administrerades trastuzumab och anastrozol från dag 1. Det fanns inga restriktioner avseende tidpunkt för administrering av trastuzumab och anastrozol (för dosering se produktresumén för anastrozol eller annan aromatashämmare).

    Tidig bröstcancer

    Tre-veckors och veckovis doseringsschema: Vid tre-veckorsregim är den rekommenderade startdosen för Ontruzant 8 mg/kg kroppsvikt. Den rekommenderade underhållsdosen av Ontruzant vid tre-veckors dosintervall är 6 mg/kg kroppsvikt, med början tre veckor efter startdosen.

    Vid veckovis regim är den rekommenderade startdosen 4 mg/kg följt av 2 mg/kg varje vecka tillsammans med paklitaxel efter kemoterapi med doxorubicin och cyklofosfamid.

    Se avsnitt Farmakodynamik för dosering av kemoterapikombinationen.

    Metastaserad ventrikelcancer

    Tre-veckors doseringsschema: Den rekommenderade startdosen är 8 mg/kg kroppsvikt. Den rekommenderade underhållsdosen vid tre-veckors dosintervall är 6 mg/kg kroppsvikt, med början tre veckor efter startdosen.

    Bröstcancer samt ventrikelcancer

    Behandlingsduration: Patienter med metastaserad bröstcancer eller metastaserad ventrikelcancer ska behandlas med Ontruzant till sjukdomsprogress. Patienter med tidig bröstcancer ska behandlas med Ontruzant under 1 år eller till sjukdomsrecidiv, beroende på vilket som inträffar först. Att förlänga behandlingen vid tidig bröstcancer utöver ett år rekommenderas inte (se avsnitt Farmakodynamik).

    Dosreduktion : Inga dosreduceringar av trastuzumab gjordes under kliniska prövningar. Patienter kan fortsätta behandling under perioder av reversibel, kemoterapiinducerad myelosuppression, men de ska övervakas noggrant under denna tid med avseende på komplikationer i form av neutropeni. Se produktresumén för paklitaxel, docetaxel eller aromatashämmare för information om dosreduktion eller fördröjd administrering.

    Om procentsatsen för vänsterkammar-ejektionsfraktion (LVEF) faller med ≥ 10 enheter från värdet vid behandlingsstart OCH till under 50 %, ska behandling inte ges och en förnyad mätning av LVEF utföras inom ca 3 veckor. Om LVEF inte har förbättrats, eller om det har fallit ytterligare, eller om symtomatisk hjärtsvikt har utvecklats, ska utsättning av Ontruzant starkt övervägas såvida inte fördelarna för den enskilda patienten bedöms överväga riskerna. Alla sådana patienter ska remitteras för undersökning hos en kardiolog och följas upp.

    Missade doser: Om en patient har missat en Ontruzantdos med en vecka eller mindre, bör den normala underhållsdosen (veckovis dosering: 2 mg/kg; tre-veckors doseringsschema: 6 mg/kg) administreras så snart som möjligt. Vänta inte till nästa planerade behandlingscykel. Påföljande underhållsdoser bör administreras 7 dagar eller 21 dagar senare enligt respektive doseringsschema, dvs. veckovis (en gång per vecka) eller tre-veckors doseringsschema (var tredje vecka).

    Om en patient har missat en Ontruzantdos med mer än en vecka, bör så snart som möjligt en ny startdos av Ontruzant administreras under ca 90 minuter (veckovis dosering: 4 mg/kg; tre-veckors doseringsschema: 8 mg/kg). Påföljande underhållsdoser av Ontruzant (veckovis dosering: 2 mg/kg; tre-veckors doseringsschema: 6 mg/kg) bör administreras 7 dagar eller 21 dagar senare enligt veckovis respektive tre-veckors doseringsschema.

    Speciella populationer: Specifika farmakokinetiska studier hos äldre och hos de med nedsatt njur- eller leverfunktion har inte utförts. I en populationsfarmakokinetisk analys visades att varken ålder eller nedsatt njurfunktion påverkade distributionen av trastuzumab.

    Pediatrisk population: Det finns ingen relevant användning av Ontruzant för en pediatrisk population.

    Administreringssätt

    Ontruzant är för intravenös användning. Startdosen ges som en intravenös infusion under 90 minuter. Får inte administreras som en intravenös stötdos eller bolus. Ontruzant som intravenös infusion ska ges av sjukvårdspersonal med beredskap att hantera anafylaxi och utrustning för ett akut omhändertagande måste finnas tillgänglig. Patienterna bör övervakas i minst sex timmar efter start av den första infusionen och under två timmar efter start av efterföljande infusioner med avseende på symtom som feber och frossa eller andra infusionsrelaterade symtom (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

    Avbrytande av infusionen eller långsammare infusionshastighet kan hjälpa till att kontrollera sådana symtom. Infusionen kan återupptas när symtomen avklingar.

    Om startdosen tolereras väl kan påföljande doser ges som en infusion under 30 minuter.

    Anvisningar om spädning av Ontruzant intravenös beredning före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

    Varningar och försiktighet

    Spårbarhet

    För att öka spårbarheten av biologiska läkemedel ska produktnamnet och batchnumret (Lot-/Satsnumret) på det administrerade läkemedlet tydligt anges.

    Bestämning av HER2 skall genomföras i ett specialiserat laboratorium som kan säkerställa adekvat validering av testmetoderna (se avsnitt Farmakodynamik).

    För tillfället finns inga data från kliniska prövningar tillgängliga avseende återbehandling för patienter som tidigare fått adjuvant behandling med trastuzumab.

    Hjärtdysfunktion

    Allmänna överväganden: Patienter behandlade med trastuzumab har en förhöjd risk för att utveckla hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass II–IV) eller asymtomatisk hjärtdysfunktion. Dessa händelser har observerats hos patienter som behandlats med enbart trastuzumab eller i kombination med paklitaxel eller docetaxel, speciellt efter antracyklininnehållande (doxorubicin eller epirubicin) kemoterapi.

    Dessa kan vara måttliga till allvarliga och har varit förenade med dödsfall (se avsnitt Biverkningar).

    Försiktighet ska även iakttas för patienter med ökad risk för hjärtpåverkan, såsom hypertoni, tidigare dokumenterad kranskärlssjukdom, hjärtsvikt, LVEF på <55 % och hög ålder.

    Alla patienter som bedöms lämpliga för trastuzumabbehandling, men särskilt de som tidigare behandlats med antracykliner och cyklofosfamid, ska genomgå initial hjärtundersökning som omfattar anamnes och klinisk undersökning, elektrokardiogram (EKG), ekokardiogram och/eller radioventrikulogram (MUGA = multigated acquisition) eller magnetisk resonanstomografi. Dessa undersökningar kan underlätta identifiering av patienter som kan utveckla hjärtdysfunktion.

    Hjärtundersökningen ska, såsom före behandling, upprepas var tredje månad under behandling samt var sjätte månad efter avslutad behandling fram tills 24 månader efter att trastuzumabbehandlingen avslutats. En noggrann nytta–risk-bedömning bör ske innan beslut tas om trastuzumabbehandling.

    Trastuzumab kan finnas kvar i cirkulationen i upp till 7 månader efter trastuzumabbehandlingen avslutats baserat på populationsfarmakokinetiska analyser av alla tillgängliga data (se avsnitt Farmakokinetik). Patienter som får antracykliner efter att trastuzumab avslutats kan möjligen ha en ökad risk för hjärtdysfunktion. Om möjligt bör läkarna undvika antracyklinbaserad behandling i upp till

    7 månader efter trastuzumabbehandlingen avslutats. Om antracykliner används ska patientens hjärtfunktion noggrant övervakas.

    Kardiologisk utredning bör övervägas hos de patienter för vilka det finns tecken på kardiovaskulära riskfaktorer efter screeningen innan behandlingsstart. Hjärtfunktionen bör kontrolleras ytterligare under behandling (t.ex. var 12:e vecka). Dessa undersökningar kan underlätta identifiering av patienter som kan utveckla hjärtdysfunktion. Patienter som utvecklar asymtomatisk kardiell dysfunktion kan ha nytta av mera frekventa kontroller (t.ex. var 6–8 vecka). Om patienter uppvisar en kontinuerlig minskning av vänsterkammarfunktion, men förblir asymtomatiska, bör läkaren överväga att avbryta behandlingen om ingen klinisk nytta av behandlingen med trastuzumab setts.

    Säkerhetsaspekten av att fortsätta eller återuppta behandlingen med trastuzumab hos patienter som upplevt hjärtdysfunktion har ej studerats prospektivt. Om procentsatsen för LVEF faller med ≥10 enheter från värdet vid behandlingsstart OCH till under 50 %, ska behandling inte ges och en förnyad mätning av LVEF utföras inom ca 3 veckor. Om LVEF inte har förbättrats, eller om det har fallit ytterligare, eller symtomatisk hjärtsvikt utvecklats, ska utsättning av trastuzumab starkt övervägas såvida inte fördelarna för den enskilda patienten bedöms överväga riskerna. Alla sådana patienter ska remitteras för undersökning hos en kardiolog och följas upp.

    Om symtomatisk hjärtsvikt uppträder vid trastuzumabbehandling ska den behandlas med sedvanliga läkemedel mot hjärtsvikt. De flesta patienter som utvecklade hjärtsvikt eller asymtomatisk hjärtdysfunktion i de pivotala studierna förbättrades med sedvanlig medicinsk hjärtsviktsbehandling, innehållande en ACE-hämmare eller angiotensinreceptorblockerare samt en betablockerare.

    Majoriteten av patienterna med hjärtsymtom och tecken på klinisk effekt av trastuzumabbehandling fortsatte behandling utan ytterligare kliniska hjärtkomplikationer.

    Metastaserad bröstcancer

    Trastuzumab och antracykliner ska inte ges samtidigt i kombination vid metastaserad bröstcancer.

    Patienter med metastaserad bröstcancer som tidigare fått antracykliner löper också risk för hjärtdysfunktion vid behandling med trastuzumab, även om risken är lägre än vid samtidig användning av trastuzumab och antracykliner.

    Tidig bröstcancer

    För patienter med tidig bröstcancer bör den hjärtfunktionskontroll som gjordes innan behandlingsstart upprepas var tredje månad under behandling och var sjätte månad efter avslutad behandling fram till 24 månader efter sista administreringen av trastuzumab. Hos patienter som får antracyklininnehållande kemoterapi rekommenderas ytterligare övervakning, och ska ske varje år upp till 5 år efter den sista administreringen av trastuzumab, eller längre om en kontinuerlig minskning i LVEF observeras.

    Patienter som i anamnesen haft hjärtinfarkt, kärlkramp som kräver läkemedelsbehandling, tidigare eller befintlig hjärtsvikt (NYHA klass II–IV), LVEF på <55 %, annan kardiomyopati, hjärtarrytmi som kräver läkemedelsbehandling, kliniskt signifikant kardiell klaffsjukdom, otillräckligt kontrollerad hypertoni (hypertoni som behandlas med lämplig standardbehandling) samt perikardiell utgjutning med hemodynamisk påverkan exkluderades ur de pivotala adjuvanta och neoadjuvanta trastuzumabstudierna för tidig bröstcancer. Behandling med trastuzumab hos denna patientgrupp kan därmed inte rekommenderas.

    Adjuvant behandling: Trastuzumab och antracykliner ska inte ges samtidigt i kombination vid adjuvant behandling.

    För patienter med tidig bröstcancer observerades en ökning av incidensen av symtomatiska och asymtomatiska hjärthändelser då trastuzumab gavs efter antracyklininnehållande kemoterapi jämfört med icke antracyklininnehållande kemoterapi (docetaxel och karboplatin), och var mer uttalade då trastuzumab gavs samtidigt med taxaner än då det gavs sekventiellt till taxaner. Oavsett vilken behandling som användes inträffade de flesta symtomatiska hjärthändelser inom de första 18 månaderna. I en av de 3 pivotala studierna som utförts med en median uppföljningstid på 5,5 år (BCIRG006) observerades en kontinuerlig ökning i den kumulativa frekvensen av symtomatiska hjärt- eller LVEF-händelser hos patienter som gavs trastuzumab samtidigt med taxaner efter antracyklininnehållande behandling upp till 2,37 % jämfört med ungefär 1 % i de två jämförelsegrupperna (antracyklin plus cyklofosfamid följt av taxan respektive taxan, karboplatin och trastuzumab).

    De riskfaktorer som identifierats för hjärt-kärlhändelser i fyra stora adjuvanta studier omfattar hög ålder (>50 år), låg LVEF (<55 %) innan behandlingen inleds, före eller efter insättande av paklitaxelbehandling, minskning av LVEF med 10–15 enheter, samt tidigare eller samtidig behandling med anti-hypertensiva läkemedel. För de patienter som fick trastuzumab efter avslutad adjuvant kemoterapibehandling var risken för hjärtdysfunktion kopplad till en högre kumulativ dos av antracyklin som givits före insättning av trastuzumab samt med ett Body Mass Index (BMI)

    >25 kg/m2.

    Neoadjuvant-adjuvant behandling: Hos patienter med tidig bröstcancer, för vilka neoadjuvant-adjuvant behandling anses lämplig, ska trastuzumab användas samtidigt med antracykliner enbart hos kemoterapi-naiva patienter och endast med lågdos antracyklinregimer, dvs. maximala kumulativa doser av doxorubicin 180 mg/m2 eller epirubicin 360 mg/m2.

    Om patienter har behandlats neoadjuvant med en full kur lågdos antracykliner och trastuzumab samtidigt bör ingen ytterligare cytotoxisk kemoterapi ges efter kirurgi. I övriga fall ska behovet av ytterligare cytotoxisk kemoterapi beslutas baserat på individuella faktorer.

    För närvarande är erfarenheten av samtidig behandling med trastuzumab och lågdos antracyklinregimer begränsad till studien MO16432.

    I den pivotala studien MO16432 gavs trastuzumab samtidigt med neoadjuvant kemoterapi innefattande tre cykler av doxorubicin (kumulativ dos 180 mg/m2).

    Incidensen av symtomatisk kardiell dysfunktion var 1,7 % i trastuzumabgruppen.

    Den kliniska erfarenheten gällande patienter äldre än 65 år är begränsad.

    Infusionsrelaterade reaktioner och överkänslighetsreaktioner

    Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner vid infusioner med trastuzumab innefattande dyspné, hypotoni, rosslingar/pipande andning, hypertoni, bronkospasm, supraventrikulär takyarrytmi, minskad syremättnad, anafylaxi, andnöd, urtikaria och angioödem har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Premedicinering kan användas för att minska risken för uppkomst av administrationsrelaterade reaktioner. De flesta av dessa händelser inträffar under eller inom 2,5 timmar efter starten av den första infusionen. Om en infusionsreaktion inträffar ska infusionen avbrytas eller infusionshastigheten sänkas och patienten övervakas tills varje symtom gått tillbaka (se avsnitt Dosering). Behandling av dessa symtom kan ske med analgetika/antipyretika såsom meperidin eller paracetamol, eller ett antihistamin såsom difenhydramin. För majoriteten av patienterna försvann symtomen och dessa erhöll sedan ytterligare infusioner av trastuzumab. Allvarliga reaktioner har behandlats framgångsrikt med understödjande behandling som t.ex. syrgas, beta-agonister och kortikosteroider. I sällsynta fall har dessa reaktioner förknippats med ett kliniskt förlopp med dödlig utgång. Hos patienter som har dyspné i vila p.g.a. komplikationer av avancerad malignitet och andra sjukdomar kan det föreligga en större risk för infusionsrelaterade reaktioner med dödlig utgång. Dessa patienter ska därför inte behandlas med trastuzumab (se avsnitt Kontraindikationer).

    Initial förbättring följt av klinisk försämring och försenade reaktioner med snabb klinisk försämring har också rapporterats. Dödsfall har inträffat inom timmar och upp till en vecka efter infusionen. Vid mycket sällsynta tillfällen har patienter fått symtom på infusionsrelaterade reaktioner och pulmonella symtom mer än sex timmar efter att trastuzumabinfusionen påbörjats. Patienterna ska varnas för risken för sådana sena reaktioner och ska instrueras att kontakta sin läkare om dessa symtom inträffar.

    Pulmonella komplikationer

    Allvarliga pulmonella händelser har rapporterats i samband med trastuzumabbehandling efter marknadsintroduktionen (se avsnitt Biverkningar). Dessa fall har vid enstaka tillfällen haft en dödlig utgång. Utöver detta har fall av interstitiell lungsjukdom inklusive lunginfiltrat, akut svår andningsinsufficiens (ARDS), lunginflammation, pneumonit, pleurautgjutning, andnöd, akut lungödem samt andningsinsufficiens rapporterats. Riskfaktorer associerade med interstitiell lungsjukdom inkluderar tidigare eller samtidig behandling med andra anti-neoplastiska terapier kända för att vara associerade med det såsom taxaner, gemcitabin, vinorelbin och strålbehandling. Dessa händelser kan uppstå som en del av en infusionsrelaterad reaktion eller med ett fördröjt insättande. Hos patienter som har dyspné i vila p.g.a. komplikationer av avancerad malignitet och andra sjukdomar kan det föreligga en ökad risk för pulmonella händelser. Dessa patienter ska därför inte behandlas med trastuzumab (se avsnitt Kontraindikationer). Försiktighet ska iakttas vid pneumonit, särskilt hos patienter som samtidigt behandlas med taxaner.

    Interaktioner

    Inga formella interaktionsstudier har utförts. Kliniskt signifikanta interaktioner mellan trastuzumab och samtidiga läkemedel som använts i kliniska studier har inte observerats.

    Trastuzumabs effekt på farmakokinetiken av andra antineoplastiska medel

    Farmakokinetiska data från studierna BO15935 och M77004 hos kvinnor med HER2-positiv metastaserad bröstcancer tyder på att exponeringen av paklitaxel och doxorubicin (och deras huvudmetaboliter 6-a hydroxyl-paklitaxel, POH, och doxorubicinol, DOL) inte förändrades vid närvaro av trastuzumab (8 mg/kg eller 4 mg/kg startdos som en intravenös infusion följt av en infusion på 6 mg/kg var tredje vecka respektive 2 mg/kg varje vecka).

    Däremot kan trastuzumab höja den totala exponeringen av en doxorubicinmetabolit (7-deoxi-13 dihydro-doxorubicinon, D7D). Den biologiska aktiviteten av D7D och den kliniska betydelsen av ökad exponering av denna metabolit var oklar.

    Data från studie JP16003, en enarmad studie med trastuzumab (4 mg/kg startdos som en intravenös infusion och 2 mg/kg infusion varje vecka) och docetaxel (60 mg/m2 intravenös infusion) med japanska kvinnor med HER2-positiv metastaserad bröstcancer, tyder på att samtidig administrering av trastuzumab inte hade någon farmakokinetisk effekt på docetaxel givet som engångsdos. Studie JP19959 var en substudie till BO18255 (ToGA) med manliga och kvinnliga japanska patienter med avancerad ventrikelcancer där farmakokinetiken för capecitabin och cisplatin studerades vid användning med eller utan trastuzumab. Resultaten från denna substudie tyder på att exponeringen av capecitabins biologiskt aktiva metaboliter (t.ex. 5-FU) inte påverkades av samtidig användning av cisplatin eller av samtidig användning av cisplatin plus trastuzumab. Däremot uppvisade modersubstansen capecitabin högre koncentrationer och längre halveringstid då det kombinerades med trastuzumab. Data tyder också på att farmakokinetiken för cisplatin inte påverkades av samtidig användning av capecitabin eller av samtidig användning av capecitabin plus trastuzumab.

    Farmakokinetiska data från studie H4613g/GO01305 hos patienter med metastaserad eller lokalt avancerad inoperabel HER2-positiv cancer tyder på att trastuzumab inte hade någon inverkan på farmakokinetiken för karboplatin.

    Antineoplastiska medels effekt på trastuzumabs farmakokinetik

    Vid jämförelse av simulerade serumkoncentrationer av trastuzumab efter trastuzumab som monoterapi (4 mg/kg startdos/2 mg/kg intravenös infusion en gång i veckan) och observerade serumkoncentrationer hos japanska kvinnor med HER2-positiv metastaserad bröstcancer (studie JP16003) sågs inga tecken på någon farmakokinetisk effekt på trastuzumab vid samtidig administrering av docetaxel.

    Jämförelse av farmakokinetiska resultat från två fas II-studier (BO15935 och M77004) och en fas III-studie (H0648g) i vilka patienterna behandlades med trastuzumab och paklitaxel samtidigt samt två fas II-studier i vilka trastuzumab administrerades som monoterapi (W016229 och MO16982), hos kvinnor med HER2-positiv metastaserad bröstcancer tyder på att individuella värden och medelvärlden för trastuzumabs dalkoncentrationer i serum varierade inom och mellan studierna men det fanns ingen tydlig effekt på farmakokinetiken för trastuzumab vid samtidig administrering av paklitaxel. Jämförelse av farmakokinetiska data för trastuzumab från studie M77004, i vilken kvinnor med HER2-positiv metastaserad bröstcancer behandlades samtidigt med trastuzumab, paklitaxel och doxorubicin, med farmakokinetiska data för trastuzumab från studier med trastuzumab som monoterapi (H0649g) eller i kombination med antracyklin plus cyklofosfamid eller paklitaxel (H0648g) tyder på att doxorubicin och paklitaxel inte har någon effekt på farmakokinetiken för trastuzumab.

    Farmakokinetiska data från studie H4613g/GO01305 tyder på att karboplatin inte hade någon inverkan på farmakokinetiken för trastuzumab.

    Samtidig behandling med anastrozol förefaller inte påverka farmakokinetiken för trastuzumab.

    Graviditet

    Kategori C

    Kvinnor i fertil ålder

    Kvinnor i fertil ålder ska rekommenderas att använda effektiva preventivmetoder under behandling med trastuzumab och i 7 månader efter att behandlingen avslutats (se avsnitt Farmakokinetik).

    Graviditet

    Reproduktionsstudier på Cynomolgusapor med doser upp till 25 gånger den veckovisa humana underhållsdosen på 2 mg/kg trastuzumab intravenös beredning har inte visat belägg för minskad fertilitet eller fosterskada. Överföring av trastuzumab via placentan har observerats under tidig (dag 20–50 av dräktigheten) och sen (dag 120–150 av dräktigheten) fosterutvecklingsperiod. Det är

    inte känt om trastuzumab kan påverka reproduktionsförmågan. Eftersom reproduktionsstudier på djur inte alltid är prediktiva för människa ska trastuzumab inte användas under graviditet såvida inte de potentiella fördelarna för modern överväger de potentiella riskerna för fostret.

    Efter marknadsintroduktionen har fall av nedsatt tillväxt och/eller funktion av njurarna hos foster i samband med oligohydramnios, i vissa fall förknippade med fatal pulmonell hypoplasi hos fostret, rapporterats hos gravida kvinnor som behandlats med trastuzumab. Kvinnor som blir gravida ska informeras om risken för fosterskador. Om en gravid kvinna behandlas med trastuzumab, eller om en patient blir gravid medan hon får trastuzumab eller inom 7 månader efter den senaste trastuzumabdosen, är noggrann övervakning av ett multidisciplinärt sjukvårdsteam önskvärt.

    Amning

    Grupp IVa

    En studie utförd på digivande Cynomolgusapor med doser upp till 25 gånger den veckovisa humana underhållsdosen på 2 mg/kg trastuzumab intravenös beredning visade att trastuzumab utsöndras i bröstmjölk. Förekomst av trastuzumab i serum hos apungar var inte förenad med några bieffekter på deras tillväxt eller utveckling från födelsen till 1 månads ålder. Det är inte känt om trastuzumab utsöndras i human bröstmjölk. Eftersom humant IgG1 utsöndras i bröstmjölk och potentialen för skada på spädbarnet är okänd ska kvinnor ej amma under behandling med trastuzumab och inom 7 månader efter sista dosen.

    Trafik

    Ontruzant kan ha mindre påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt Biverkningar). Patienter som utvecklar infusionsrelaterade symtom (se avsnitt Varningar och försiktighet) bör dock avrådas från att köra bil och använda maskiner tills symtomen avklingar.

    Biverkningar

    Sammanfattning av säkerhetsprofilen

    De mest allvarliga och/eller vanligaste biverkningarna som rapporterats hittills vid användning av Ontruzant är hjärtdysfunktion, infusionsrelaterade reaktioner, hematotoxicitet (särskilt neutropeni), infektioner och pulmonella biverkningar.

    Tabell över biverkningar

    I detta avsnitt har följande frekvenskategorier använts: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgruppering presenteras biverkningarna efter minskande allvarlighetsgrad.

    I tabell 1 är biverkningar presenterade som rapporterats i samband med användning av intravenöst trastuzumab enbart eller i kombination med kemoterapi i de pivotala kliniska studierna samt efter marknadsintroduktionen.

    Alla inkluderade termer baseras på den högsta procenten som setts i pivotala kliniska prövningar.

    Tabell 1 Biverkningar rapporterade med intravenöst trastuzumab i monoterapi eller i kombination med kemoterapi i pivotala kliniska prövningar (N = 8386) och efter marknadsintroduktion

    Organsystem

    Biverkning

    Frekvens

    Infektioner och infestationer

    Infektion

    Mycket vanliga

    Nasofaryngit

    Mycket vanliga

    Neutropen sepsis

    Vanliga

    Cystit

    Vanliga

    Herpes zoster

    Vanliga

    Influensa

    Vanliga

    Organsystem

    Biverkning

    Frekvens

    Sinuit

    Vanliga

    Hudinfektion

    Vanliga

    Rinit

    Vanliga

    Övre luftvägsinfektion

    Vanliga

    Urinvägsinfektion

    Vanliga

    Erysipelas (rosfeber)

    Vanliga

    Cellulit

    Vanliga

    Faryngit

    Vanliga

    Sepsis

    Mindre vanliga

    Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

    Malign neoplasmprogression

    Ingen känd frekvens

    Neoplasmprogression

    Ingen känd frekvens

    Blodet och lymfsystemet

    Febril neutropeni

    Mycket vanliga

    Anemi

    Mycket vanliga

    Neutropeni

    Mycket vanliga

    Minskat antal vita blodkroppar/leukopeni

    Mycket vanliga

    Trombocytopeni

    Mycket vanliga

    Hypoprotrombinemi

    Ingen känd frekvens

    Immun trombocytopeni

    Ingen känd frekvens

    Immunsystemet

    Överkänslighet

    Vanliga

    + Anafylaktisk reaktion

    Ingen känd frekvens

    +Anafylaktisk chock

    Ingen känd frekvens

    Metabolism och nutrition

    Viktminskning

    Mycket vanliga

    Anorexi

    Mycket vanliga

    Hyperkalemi

    Ingen känd frekvens

    Psykiska störningar

    Insomni

    Mycket vanliga

    Ångest

    Vanliga

    Depression

    Vanliga

    Onormala tankar

    Vanliga

    Centrala och perifera nervsystemet

    1 Tremor

    Mycket vanliga

    Yrsel

    Mycket vanliga

    Huvudvärk

    Mycket vanliga

    Parestesi

    Mycket vanliga

    Dysgeusi

    Mycket vanliga

    Perifer neuropati

    Vanliga

    Hypertoni

    Vanliga

    Somnolens

    Vanliga

    Ataxi

    Vanliga

    Pares

    Sällsynta

    Hjärnödem

    Ingen känd frekvens

    Ögon

    Konjunktivit

    Mycket vanliga

    Ökad lakrimation

    Mycket vanliga

    Torra ögon

    Vanliga

    Papillödem

    Ingen känd frekvens

    Retinal blödning

    Ingen känd frekvens

    Öron och balansorgan

    Dövhet

    Mindre vanliga

    Hjärtat

    1Sänkt blodtryck

    Mycket vanliga

    1Förhöjt blodtryck

    Mycket vanliga

    1Oregelbunden hjärtrytm

    Mycket vanliga

    1Hjärtklappning

    Mycket vanliga

    1Hjärtfladder

    Mycket vanliga

    Minskad ejektionsfraktion*

    Mycket vanliga

    + Kronisk hjärtvikt

    Vanliga

    + 1 Supraventrikulär takyarrytmi

    Vanliga

    Organsystem

    Biverkning

    Frekvens

    Kardiomyopati

    Vanliga

    Perikardiell utgjutning

    Mindre vanliga

    Kardiogen chock

    Ingen känd frekvens

    Perikardit

    Ingen känd frekvens

    Bradykardi

    Ingen känd frekvens

    Takykardi (galopperande hjärtrytm)

    Ingen känd frekvens

    Blodkärl

    Värmevallning

    Mycket vanliga

    + 1 Hypotoni

    Vanliga

    Vasodilatation

    Vanliga

    Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

    + 1Rosslande/pipande andning

    Mycket vanliga

    + Dyspné

    Mycket vanliga

    Hosta

    Mycket vanliga

    Epistaxis

    Mycket vanliga

    Rinorré

    Mycket vanliga

    + Pneumoni

    Vanliga

    Astma

    Vanliga

    Lungsjukdom

    Vanliga

    +Pleurautgjutning

    Vanliga

    Pneumonit

    Sällsynta

    + Lungfibros

    Ingen känd frekvens

    +Andnöd

    Ingen känd frekvens

    +Andningssvikt

    Ingen känd frekvens

    +Lunginfiltration

    Ingen känd frekvens

    + Akut lungödem

    Ingen känd frekvens

    + Akut svår andningsinsufficiens (ARDS)

    Ingen känd frekvens

    + Bronkospasm

    Ingen känd frekvens

    + Hypoxi

    Ingen känd frekvens

    +Minskad syremättnad

    Ingen känd frekvens

    Laryngealödem

    Ingen känd frekvens

    Ortopné

    Ingen känd frekvens

    Lungödem

    Ingen känd frekvens

    Interstitiell lungsjukdom

    Ingen känd frekvens

    Magtarmkanalen

    Diarré

    Mycket vanliga

    Kräkningar

    Mycket vanliga

    Illamående

    Mycket vanliga

    1Svullna läppar

    Mycket vanliga

    Buksmärta

    Mycket vanliga

    Dyspepsi

    Mycket vanliga

    Förstoppning

    Mycket vanliga

    Stomatit

    Mycket vanliga

    Hemorrojder

    Vanliga

    Muntorrhet

    Vanliga

    Lever och gallvägar

    Hepatocellulär skada

    Vanliga

    Hepatit

    Vanliga

    Leverömhet

    Vanliga

    Gulsot

    Sällsynta

    Leversvikt

    Ingen känd frekvens

    Hud och subkutan vävnad

    Erytem

    Mycket vanliga

    Hudutslag

    Mycket vanliga

    1Ansiktssvullnad

    Mycket vanliga

    Alopeci

    Mycket vanliga

    Nagelförändringar

    Mycket vanliga

    Organsystem

    Biverkning

    Frekvens

    Hand-fot-syndromet (Palmar-plantar erytrodysestesi)

    Mycket vanliga

    Akne

    Vanliga

    Torr hud

    Vanliga

    Ekkymos

    Vanliga

    Hyperhydros

    Vanliga

    Makulopapulösa utslag

    Vanliga

    Pruritus

    Vanliga

    Onykoklas

    Vanliga

    Dermatit

    Vanliga

    Urtikaria

    Mindre vanliga

    Angioödem

    Ingen känd frekvens

    Muskuloskeletala systemet och bindväv

    Artralgi

    Mycket vanliga

    1Muskelkramper

    Mycket vanliga

    Myalgi

    Mycket vanliga

    Artrit

    Vanliga

    Ryggsmärta

    Vanliga

    Bensmärta

    Vanliga

    Muskelspasmer

    Vanliga

    Nacksmärta

    Vanliga

    Smärta i extremiteter

    Vanliga

    Njurar och urinvägar

    Nedsatt njurfunktion

    Vanliga

    Membranös glomerulonefrit

    Ingen känd frekvens

    Glomerulonefropati

    Ingen känd frekvens

    Njursvikt

    Ingen känd frekvens

    Graviditet, puerperium och perinatalperiod

    Oligohydramnios

    Ingen känd frekvens

    Renal hypoplasi

    Ingen känd frekvens

    Pulmonell hypoplasi

    Ingen känd frekvens

    Reproduktionsorgan och bröstkörtel

    Bröstinflammation/mastit

    Vanliga

    Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

    Asteni

    Mycket vanliga

    Bröstsmärta

    Mycket vanliga

    Frossa

    Mycket vanliga

    Trötthet

    Mycket vanliga

    Influensaliknande symtom

    Mycket vanliga

    Infusionsrelaterade reaktioner

    Mycket vanliga

    Smärta

    Mycket vanliga

    Pyrexi

    Mycket vanliga

    Slemhinneinflammation

    Mycket vanliga

    Perifera ödem

    Mycket vanliga

    Sjukdomskänsla

    Vanliga

    Ödem

    Vanliga

    Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

    Kontusion (blåmärke)

    Vanliga

    + Markerar biverkningar som har rapporterats ha ett samband med fatal utgång.

    1 Markerar biverkningar som huvudsakligen har rapporterats i samband med infusionsrelaterade reaktioner. Specifika procenttal för dessa finns inte tillgängliga.

    * Observerad vid kombinationsbehandling med taxaner efter antracyklininnehållande behandling.

    Beskrivning av vissa biverkningar

    Hjärtdysfunktion: Hjärtsvikt (CHF) (NYHA klass II–IV) är en vanlig biverkan för trastuzumab. Fatal utgång har förekommit (se avsnitt Varningar och försiktighet). Tecken och symtom på hjärtdysfunktion såsom dyspné, ortopné, ökad hosta, lungödem, tredjetons galopp eller minskad ventrikulär ejektionsfraktion har observerats hos trastuzumabbehandlade patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

    I tre pivotala, adjuvanta kliniska studier med trastuzumab i kombination med kemoterapi var incidensen av hjärtfunktionsnedsättning av grad 3/4 (framförallt symtomatisk kronisk hjärtsvikt) likartad hos patienter som fick enbart kemoterapi (d.v.s. inte fick trastuzumab) och hos patienter som fick trastuzumab sekventiellt efter en taxan (0,3–0,4 %). Frekvensen var högst hos patienter som fick trastuzumab samtidigt med en taxan (2,0 %). Vid neoadjuvant behandling är erfarenheten begränsad avseende samtidig administrering av trastuzumab och antracykliner i låg dos (se avsnitt Varningar och försiktighet).

    När trastuzumab administrerades efter fullföljd adjuvant kemoterapi observerades hjärtsvikt NYHA klass III–IV hos 0,6 % av patienterna i den ettåriga gruppen efter en medianuppföljningstid på 12 månader. I studien BO16348, efter en medianuppföljningstid på 8 år, var incidensen av allvarlig kronisk hjärtsvikt (NYHA klass III och IV) i gruppen där trastuzumab gavs under 1 år 0,8 % och graden av mild symtomatisk och asymtomatisk vänsterkammardysfunktion var 4,6 %.

    Reversibiliteten av allvarlig kronisk hjärtsvikt (definierat som en sekvens av minst två på varandra följande LVEF-värden ≥50 % efter händelsen) var tydlig för 71,4 % av patienterna behandlade med trastuzumab. Reversibilitet för mild symtomatisk och asymtomatisk vänsterkammardysfunktion påvisades för 79,5 % av patienterna. Ungefär 17 % av de hjärtdysfunktionsrelaterade biverkningarna inträffade efter avslutad trastuzumabbehandling.

    I de pivotala studierna för metastaserad sjukdom med trastuzumab intravenös beredning varierade incidensen av hjärtdysfunktion mellan 9 % och 12 % då det gavs tillsammans med paklitaxel, jämfört med 1 %–4 % med enbart paklitaxel. Vid monoterapibehandling var frekvensen 6 %–9 %. Högsta frekvensen av hjärtdysfunktion sågs hos patienter som behandlades samtidigt med trastuzumab och antracyklin/cyklofosfamid (27 %), och var signifikant högre än för enbart antracyklin/cyklofosfamid (7 %–10 %). I en påföljande studie med prospektiv uppföljning av hjärtfunktion var incidencen av symtomatisk hjärtsvikt 2,2 % hos patienter som fick trastuzumab och docetaxel, jämfört med 0 % hos patienter som fick enbart docetaxel. De flesta patienter (79 %) som utvecklade hjärtdysfunktion i dessa studier upplevde en förbättring efter medicinsk standardbehandling mot hjärtsvikt.

    Infusionsreaktioner, allergiliknande reaktioner och överkänslighet: Det uppskattas att ungefär 40 % av patienterna som behandlas med trastuzumab får någon form av infusionsrelaterad reaktion. Majoriteten av de infusionsrelaterade reaktionerna är dock milda till måttliga i intensitet (enligt NCI-CTC graderingssystem) och tenderar att inträffa tidigt i behandlingen, alltså under infusion ett, två och tre och med en lägre frekvens vid efterföljande infusioner. Reaktionerna innefattar frossa, feber, dyspné, hypotoni, rosslingar/pipande andning, bronkospasm, takykardi, minskad syremättnad, andnöd, hudutslag, illamående, kräkningar och huvudvärk (se avsnitt Varningar och försiktighet). Frekvensen av infusionsrelaterade reaktioner av samtliga grader varierade mellan studierna beroende på indikation, metodologi för datainsamling samt huruvida trastuzumab gavs samtidigt med kemoterapi eller som monoterapi.

    Allvarliga anafylaktiska reaktioner som kräver omedelbar ytterligare intervention kan vanligen inträffa under antingen den första eller andra infusionen av trastuzumab (se avsnitt Varningar och försiktighet) och har förknippats med dödlig utgång.

    Anafylaktoida reaktioner har observerats vid enstaka tillfällen.

    Hematologisk toxicitet : Febril neutropeni, leukopeni, anemi, trombocytopeni och neutropeni var mycket vanliga biverkningar. Frekvensen för hypoprotrombinemi är inte känd. Risken för neutropeni kan vara något förhöjd då trastuzumab ges med docetaxel efter antracyklininnehållande behandling.

    Pulmonella biverkningar: Allvarliga pulmonella biverkningar har rapporterats i samband med trastuzumabbehandling och har förknippats med fatal utgång. Dessa innefattar bland annat lunginfiltrat, akut svår andningsinsufficiens (ARDS), lunginflammation, pneumonit, pleurautgjutning, andnöd, akut lungödem samt andningsinsufficiens (se avsnitt Varningar och försiktighet).

    Detaljer om riskminimeringsåtgärder i enlighet med EU:s riskhanteringsplan presenteras i (avsnitt Varningar och försiktighet) Varningar och försiktighet.

    Immunogenicitet

    I den neoadjuvant-adjuvanta studien (BO22227) vid tidig bröstcancer, med en medianuppföljning på mer än 70 månader, utvecklade 10,1 % (30/296) av patienterna som fick trastuzumab intravenöst antikroppar mot trastuzumab. Neutraliserande anti-trastuzumab-antikroppar sågs i prover efter behandlingsstart hos 2 av 30 patienter i gruppen som fått trastuzumab intravenöst.

    Den kliniska relevansen av dessa antikroppar är inte känd. Närvaro av anti-trastuzumab-antikroppar har ingen påverkan på farmakokinetiken, effekten (bestämd som patologisk komplett respons [pCR] och händelsefri överlevnad [EFS, event free survival]) samt säkerheten, bestämd som förekomsten av administreringsrelaterade reaktioner (ARR), av trastuzumab intravenöst.

    Det finns inga immunogenicitetsdata tillgängliga för trastuzumab vid ventrikelcancer.

    Överdosering

    Erfarenhet av överdosering från kliniska studier på människa saknas. Engångsdoser med enbart trastuzumab större än 10 mg/kg har inte givits i kliniska studier. En underhållsdos på 10 mg/kg var tredje vecka efter en startdos på 8 mg/kg har studerats i en klinisk studie hos patienter med metastaserad ventrikelcancer. Doser upp till denna nivå tolererades väl.

    Farmakodynamik

    Ontruzant är ett biosimilarläkemedel. Information om detta läkemedel finns tillgängligt på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu..

    Trastuzumab är en rekombinant humaniserad IgG1 monoklonal antikropp mot den humana epidermala tillväxtfaktorreceptorn 2 (HER2). Överuttryck av HER2 ses hos 20 %–30 % av patienterna med primär bröstcancer. Studier av frekvensen av HER2-positivitet vid ventrikelcancer genom användning av immunhistokemi (IHC) och fluorescerande in situ -hybridisering (FISH) eller kromogen in situ -hybridisering (CISH) har visat att det finns en stor variation av HER2-positivitet i intervallet 6,8 % till 34,0 % för IHC och 7,1 % till 42,6 % för FISH. Studier visar att patienter med bröstcancer vars tumörer överuttrycker HER2 har en kortare sjukdomsfri överlevnad jämfört med patienter vilkas tumörer inte överuttrycker HER2. Den extracellulära domänen hos receptorn (ECD, p105) kan utsöndras i blodet och mätas i serumprov.

    Verkningsmekanism

    Trastuzumab binds med hög affinitet och specificitet till sub-domän IV, en juxta-membranregion på HER2:s extracellulära domän. Bindning av trastuzumab till HER2 hämmar ligand-oberoende HER2-signalering och förhindrar den proteolytiska klyvningen av dess extracellulära domän, en aktiveringsmekanism av HER2. Som resultat har trastuzumab både vid in vitro - och djurförsök visat sig hämma proliferationen av humana tumörceller som överuttrycker HER2. Dessutom är trastuzumab en potent mediator för antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC). In vitro har trastuzumab-medierad ADCC främst påvisats hos cancerceller som överuttrycker HER2 jämfört med cancerceller som inte överuttrycker HER2.

    Påvisande av HER2-överuttryck eller HER2-genamplifiering

    Påvisande av HER2-överuttryck eller HER2-genamplifiering vid bröstcancer: Trastuzumab bör endast användas av patienter vars tumörer har HER2-överuttryck eller HER2-genamplifiering påvisad med en tillförlitlig och validerad metod. HER2-överuttryck ska påvisas med en immunhistokemiskt (IHC) baserad teknik på fixerad tumörvävnad (se avsnitt Varningar och försiktighet). HER2-genamplifiering ska påvisas med fluorescerande in situ -hybridisering (FISH) eller kromogen in situ -hybridisering (CISH) på fixerad tumörvävnad. Lämpliga patienter för trastuzumabbehandling är de som uppvisar ett starkt HER2-överuttryck klassificerat som 3+ med IHC eller ett positivt FISH- eller CISH-resultat.

    För att säkerställa noggranna och reproducerbara resultat ska testerna genomföras i ett specialiserat laboratorium, som kan garantera validering av testmetoderna.

    Den rekommenderade klassificeringen för utvärdering av IHC-baserat färgningsmönster framgår av tabell 2:

    Tabell 2 Rekommenderat klassificeringssystem för att utvärdera IHC-baserat färgningsmönster vid bröstcancer

    Gradering

    Färgningsmönster

    Värdering av HER2-överuttryck

    0

    Ingen färgning eller membranfärgning observeras hos

    <10 % av tumörcellerna

    Negativt

    1+

    En svag, knappt märkbar membranfärgning påvisas hos >10 % av tumörcellerna. Cellerna är endast delvis färgade på membranen.

    Negativt

    2+

    En svag till måttlig, komplett membranfärgning ses hos >10 % av tumörcellerna.

    Tvetydigt

    3+

    Stark, komplett membranfärgning ses hos >10 % av tumörcellerna.

    Positivt

    I allmänhet bedöms FISH vara positivt om kvoten mellan antal genkopior av HER2 per tumörcell och antal kopior av kromosom 17 är större än eller lika med 2, eller om det finns fler än 4 kopior av HER2-genen per tumörcell då ingen kromosom 17-kontroll används.

    I allmänhet bedöms CISH vara positivt om det finns fler än 5 kopior av HER2-genen per cellkärna i mer än 50 % av tumörcellerna.

    För att erhålla kompletta instruktioner för hur testerna utförs och tolkas hänvisas till de instruktioner som medföljer validerade FISH- och CISH-metoder. Officiella rekommendationer för HER2-testning kan också vara tillämpliga.

    Vid användning av någon annan metod för bestämning av HER2-protein eller genuttryck bör analyserna endast utföras av laboratorier som kan tillhandahålla adekvata och validerade analysmetoder i enlighet med aktuell teknisk nivå. Sådana metoder bör naturligtvis vara tillräckligt noggranna och tillförlitliga för att påvisa överuttryck av HER2 och måste kunna särskilja mellan måttligt (överensstämmande med 2+) och starkt (överensstämmande med 3+) överuttryck av HER2.

    Påvisande av HER2-överuttryck eller HER2-genamplifiering vid ventrikelcancer: Enbart en tillförlitlig och validerad metod ska användas för att påvisa HER2-överuttryck eller HER2-genamplifiering. Immunhistokemisk (IHC) teknik rekommenderas som den inledande testmetoden och vid fall då även HER2-genamplifieringsstatus krävs måste antingen en silverförstärkt in situ -hybridisering (SISH) eller FISH-teknik användas. SISH-teknik rekommenderas dock för att möjliggöra en parallell utvärdering av tumörhistologi och morfologi. För att säkerställa validering av testmetoderna och framtagande av noggranna och reproducerbara resultat ska HER2-testerna genomföras i ett laboratorium med erfaren personal. Fullständiga instruktioner om analysutförande och tolkning av resultaten ska tas från produktinformationen som tillhandahålls med de HER2-analysmetoder som används.

    I ToGA-studien (BO18255) definierades patienter vars tumörer antingen var IHC3+ eller FISH- positiva som HER2-positiva och inkluderades därmed i studien. Baserat på kliniska studieresultat var effekten begränsad till patienter med starkt HER2-proteinöveruttryck, klassificerat som 3+ med IHC eller 2+ med IHC och ett positivt FISH-resultat.

    I en studie som jämförde metoder (studie D008548) observerades en hög grad av samstämmighet (>95 %) för SISH- och FISH-teknik för att detektera HER2-genamplifiering hos patienter med ventrikelcancer.

    HER2-överuttryck ska påvisas med en immunhistokemiskt (IHC) baserad teknik på fixerad tumörvävnad. HER2-genamplifiering ska påvisas med in situ -hybridisering genom att använda antingen SISH eller FISH på fixerad tumörvävnad.

    Den rekommenderade klassificeringen för utvärdering av IHC-baserat färgningsmönster sammanfattas i tabell 3:

    Tabell 3 Rekommenderat klassificeringssystem för att utvärdera IHC-baserat färgningsmönster vid ventrikelcancer

    Gradering

    Tumörmaterial; färgningsmönster

    Biopsimaterial; färgningsmönster

    Värdering av HER2-överuttryck

    0

    Ingen reaktivitet eller membranfärgning

    (-reaktivitet) hos <10 % av tumörcellerna

    Ingen reaktivitet eller membranfärgning (-reaktivitet) hos några tumörceller

    Negativt

    1+

    Knappt märkbar membranfärgning

    (-reaktivitet) hos ≥10 % av tumörcellerna; cellerna är bara delvis infärgade (reaktiva) på membranet

    Tumörcellskluster med knappt märkbar membranfärgning

    (-reaktivitet) oavsett andelen tumörceller som färgats

    Negativt

    2+

    Svag till måttlig, komplett basolateral eller lateral membranfärgning

    (-reaktivitet) hos ≥10 % av tumörcellerna

    Tumörcellskluster med en svag till måttlig, komplett basolateral eller lateral membranfärgning

    (-reaktivitet) oavsett andelen tumörceller som färgats

    Tvetydigt

    3+

    Stark, komplett basolateral eller lateral membranfärgning (-reaktivitet) hos ≥10 % av tumörcellerna

    Tumörcellskluster med en stark, komplett basolateral eller lateral membranfärgning (-reaktivitet) oavsett andelen tumörceller som färgats

    Positivt

    I allmänhet bedöms SISH eller FISH vara positivt om kvoten mellan antal genkopior av HER2 per tumörcell och antal kopior av kromosom 17 är större än eller lika med 2.

    Klinisk effekt och säkerhet

    Metastaserad bröstcancer: Trastuzumab har använts i kliniska prövningar som monoterapi hos patienter med metastaserad bröstcancer som har tumörer som överuttrycker HER2 och som sviktat på en eller flera kemoterapier mot sin metastaserade sjukdom (trastuzumab enbart).

    Trastuzumab har också använts i kombination med paklitaxel eller docetaxel för behandling av patienter som ej erhållit kemoterapi mot sin metastaserade sjukdom. Patienter som tidigare behandlats med antracyklinbaserad adjuvant kemoterapi fick paklitaxel (175 mg/m2 infunderat under 3 timmar) med eller utan trastuzumab. I den pivotala studien med docetaxel (100 mg/m2 infunderat under 1 timme) med eller utan trastuzumab hade 60 % av patienterna erhållit tidigare antracyklinbaserad adjuvant kemoterapi. Patienterna behandlades med trastuzumab till sjukdomsprogress.

    Effekten av trastuzumab i kombination med paklitaxel hos patienter som ej tidigare erhållit adjuvant antracyklinbehandling har inte studerats. Trastuzumab plus docetaxel var dock effektivt hos patienterna vare sig de hade erhållit adjuvant antracyklinbehandling eller ej.

    Den testmetod för HER2-överuttryck som användes för att bestämma lämpliga patienter i de pivotala kliniska prövningarna med trastuzumab som monoterapi och trastuzumab plus paklitaxel var immunhistokemisk färgning av HER2 på fixerat material från brösttumörer med användning av de murina monoklonala antikropparna CB11 och 4D5. Dessa vävnader fixerades i formalin eller i Bouins fixeringsmedel. Denna experimentella undersökningsmetod som genomfördes på ett centralt laboratorium använde en skala från 0 till 3+. Patienter som klassificerades vid färgning som 2+ eller 3+ inkluderades, medan de vars färgning var 0 eller 1+ exkluderades. Mer än 70 % av patienterna som inkluderades hade 3+ överuttryck. Data tyder på att nyttan av behandlingen var större bland de patienter som hade högre nivå av överuttryck av HER2 (3+).

    I den pivotala studien med docetaxel, med eller utan trastuzumab, var den huvudsakliga testmetoden för att bestämma HER2-positivitet immunhistokemi. En minoritet av patienterna testades med fluorescerande in situ -hybridisering (FISH). I den här studien hade 87 % av de inkluderade patienterna en sjukdom som var IHC3+ och 95 % av de inkluderade patienterna en sjukdom som var IHC3+ och/eller FISH-positiv.

    Veckovis dosering vid metastaserad bröstcancer: Effektresultaten av monoterapi- respektive kombinationsterapistudierna sammanfattas i tabell 4:

    Tabell 4 Effektresultat från monoterapi- och kombinationsterapistudier

    Parameter

    Monoterapi

    Kombinationsbehandling

    Trastuzumab1 N=172

    Trastuzumab plus paklitaxel2 N=68

    Paklitaxel2 N=77

    Trastuzumab plus docetaxel3 N=92

    Docetaxel3 N=94

    Respons

    (95 % KI)

    18 %

    (13–25)

    49 %

    (36–61)

    17 %

    (9–27)

    61 %

    (50–71)

    34 %

    (25–45)

    Medianvaraktighet av respons (månader)

    (95 % KI)

    9,1

    (5,6–10,3)

    8,3

    (7,3–8,8)

    4,6

    (3,7–7,4)

    11,7

    (9,3–15,0)

    5,7

    (4,6–7,6)

    Median-TTP (månader)

    (95 % KI)

    3,2

    (2,6–3,5)

    7,1

    (6,2–12,0)

    3,0

    (2,0–4,4)

    11,7

    (9,2–13,5)

    6,1

    (5,4–7,2)

    Medianöverlevnad (månader)

    (95 % KI)

    16,4

    (12,3–ne)

    24,8

    (18,6–33,7)

    17,9

    (11,2–23,8)

    31,2

    (27,3–40,8)

    22,74

    (19,1–30,8)

    TTP = tid till progression; ”ne” indikerar att ett värde ej kunnat beräknas eller uppnås.

    1. Studie H0649g: Delgrupp av patienter med IHC3+

    2. Studie H0648g: Delgrupp av patienter med IHC3+

    3. Studie M77001: Komplett analysset (intent-to-treat), 24 månaders resultat

    Kombinationsbehandling med trastuzumab och anastrozol: Trastuzumab har studerats i kombination med anastrozol som första linjens behandling av metastaserad bröstcancer hos HER2-överuttryckande, hormonreceptor- (dvs. östrogenreceptor [ER] och/eller progesteronreceptor [PR]) positiva post-menopausala patienter. Progressionsfri överlevnad fördubblades i behandlingsgruppen som fick trastuzumab plus anastrozol jämfört med anastrozol (4,8 månader jämfört med 2,4 månader). För de andra parametrarna sågs förbättringar med kombinationsbehandlingen för total respons (16,5 % jämfört med 6,7 %); klinisk nytta (42,7 % jämfört med 27,9 %); tid till progression (4,8 månader jämfört med 2,4 månader). Ingen skillnad mellan de båda behandlingsgrupperna kunde registreras för tid till respons och responsduration. Den totala medianöverlevnaden förlängdes med 4,6 månader för patienter i kombinationsbehandlingsgruppen. Skillnaden var inte statistiskt signifikant, men mer än hälften av patienterna i behandlingsgruppen med enbart anastrozol gick vid sjukdomsprogress över till den trastuzumabinnehållande behandlingsregimen.

    Tre-veckors dosering vid metastaserad bröstcancer: Effektresultaten från de non-komparativa monoterapi- respektive kombinationsstudierna sammanfattas i tabell 5:

    Tabell 5 Effektresultat från icke jämförande monoterapi- och kombinationsterapistudier

    Parameter

    Monoterapi

    Kombinationsbehandling

    Trastuzumab1

    N=105

    Trastuzumab2

    N=72

    Trastuzumab plus paklitaxel3 N=32

    Trastuzumab plus docetaxel4 N=110

    Respons

    (95 % KI)

    24 % (15–35)

    27 % (14–43)

    59 % (41–76)

    73 % (63–81)

    Medianvaraktighet av respons (månader) (variationsvidd)

    10,1 (2,8–35,6)

    7,9 (2,1–18,8)

    10,5 (1,8–21)

    13,4 (2,1–55,1)

    Median-TTP (månader)

    (95 % KI)

    3,4 (2,8–4,1)

    7,7 (4,2–8,3)

    12,2 (6,2–ne)

    13,6 (11–16)

    Medianöverlevnad (månader)

    (95 % KI)

    ne

    ne

    ne

    47,3 (32–ne)

    TTP = tid till progression; ”ne” indikerar att ett värde ej kunnat beräknas eller uppnås.

    1. Studie WO16229: startdos 8 mg/kg, följt av 6 mg/kg i 3-veckors doseringsschema

    2. Studie MO16982: startdos 6 mg/kg varje vecka upprepat 3 gånger, följt av 6 mg/kg i 3-veckors doseringsschema

    3. Studie BO15935

    4. Studie MO16419

    Lokalisationer för progress: Frekvensen för progression i levern var signifikant minskad hos patienter som behandlades med kombinationen trastuzumab och paklitaxel, jämfört med enbart paklitaxel (21,8 % jämfört med 45,7 %; p=0,004). Fler patienter som behandlades med trastuzumab och paklitaxel progredierade i centrala nervsystemet, jämfört med dem som enbart behandlades med paklitaxel (12,6 % jämfört med 6,5 %; p=0,377).

    Tidig bröstcancer (adjuvant behandling)

    Tidig bröstcancer definieras som icke-metastaserad primär invasiv bröstcancer.

    Trastuzumab vid adjuvant behandling studerades i fyra stora, randomiserade multicenterstudier:

  • Studien BO16348 var utformad för att hos patienter med HER2-positiv tidig bröstcancer efter kirurgi, etablerad kemoterapi eller strålbehandling (om tillämpbart) jämföra ett och två års behandling med trastuzumab var tredje vecka med enbart observation. Dessutom jämfördes två års trastuzumabbehandling med ett års trastuzumabbehandling. Patienter som randomiserades till behandling med trastuzumab fick en initial startdos av 8 mg/kg, som följdes av 6 mg/kg var tredje vecka under antingen ett eller två år.

  • Sammanvägda analyser gjordes av studierna NSABP B-31 och NCCTG N9831 som utformades för att undersöka den kliniska nyttan av att kombinera trastuzumabbehandling med paklitaxel efter antracyklinbaserad (AC) kemoterapi. Dessutom undersöktes i studie NCCTG N9831 också tillägg av trastuzumab sekventiellt till antracyklinbaserad kemoterapi följt av paklitaxel (AC→P) hos patienter med HER2-positiv tidig bröstcancer efter kirurgi.

  • BCIRG 006-studien utformades för att hos patienter med HER2-positiv tidig bröstcancer efter kirurgi undersöka kombination av trastuzumabbehandling med docetaxel antingen efter antracyklinbaserad kemoterapi eller i kombination med docetaxel och karboplatin.

  • Tidig bröstcancer i HERA-studien begränsades till operabla, primära, invasiva adenokarcinom i bröstet, med positiva axillärnoder eller negativa axillärnoder om tumörer var minst 1 cm i diameter.

    I den sammanvägda analysen av studierna NSABP B-31 och NCCTG N9831 begränsades tidig bröstcancer till kvinnor med operabel bröstcancer med hög risk, definierad som HER2-positiv och axillär lymfkörtelpositiv eller HER2-positiv och lymfkörtelnegativ med högriskfaktorer (tumörstorlek >1 cm och ER-negativ eller tumörstorlek >2 cm, oavsett hormonstatus).

    I studien BCIRG 006 begränsades HER2-positiv tidig bröstcancer till antingen lymfkörtelpostitiva eller högrisk körtelnegativa patienter definierat som lymfkörtelnegativ (pN0), och minst 1 av följande faktorer: tumörstorlek större än 2 cm, östrogenreceptor- och progesteronreceptornegativa, histologisk och/eller nukleär grad 2–3 eller ålder <35 år.

    Effektresultaten från BO16348-studien efter 12 månader* och 8 års** medianuppföljning sammanfattas i tabell 6:

    Tabell 6 Effektresultat från BO16348-studien

    Medianuppföljningstid 12 månader*

    Medianuppföljningstid 8 år**

    Parameter

    Observation N=1 693

    Trastuzumab 1 år

    N=1 693

    Observation N=1 697***

    Trastuzumab 1 år

    N=1 702***

    Sjukdomsfri överlevnad

    - antal patienter med händelse

    - antal patienter utan händelse

    219 (12,9 %)

    1 474 (87,1 %) 

    127 (7,5 %)

    1 566 (92,5 %)

    570 (33,6 %)

    1 127 (66,4 %) 

    471 (27,7 %)

    1 231 (72,3 %)

    P-värde versus observation Riskkvot versus observation

    <0,0001

    0,54

    <0,0001

    0,76

    Återfallsfri överlevnad

    - antal patienter med händelse

    - antal patienter utan händelse

    208 (12,3 %)

    1 485 (87,7 %) 

    113 (6,7 %)

    1 580 (93,3 %)

    506 (29,8 %)

    1 191 (70,2 %) 

    399 (23,4 %)

    1 303 (76,6 %)

    P-värde versus observation Riskkvot versus observation

    <0,0001

    0,51

    <0,0001

    0,73

    Fjärrmetastasfri överlevnad

    - antal patienter med händelse

    - antal patienter utan händelse

    184 (10,9 %)

    1 508 (89,1 %) 

    99 (5,8 %)

    1 594 (94,6 %)

    488 (28,8 %)

    1 209 (71,2 %) 

    399 (23,4 %)

    1 303 (76,6 %)

    P-värde versus observation Riskkvot versus observation

    <0,0001

    0,50

    <0,0001

    0,76

    Total överlevnad (död)

    -antal patienter med händelse

    - antal patienter utan händelse

    40 (2,4 %)

    1 653 (97,6 %) 

    31 (1,8 %)

    1 662 (98,2 %)

    350 (20,6 %)

    1 347 (79,4 %) 

    278 (16,3 %)

    1 424 (83,7 %)

    P-värde versus observation Riskkvot versus observation

    0,24

    0,75

    0,0005

    0,76

    *Co-primär effektvariabel av sjukdomsfri överlevnad på 1 år versus observation uppnådde den fördefinierade statistiska gränsen

    **Final analys (inkluderande crossover av 52 % av patienterna från observationsarmen till trastuzumab)

    ***Det finns en diskrepans i den totala urvalsstorleken på grund av ett litet antal patienter som randomiserades efter brytpunkten för analysen av 12 månaders medianuppföljning

    Effektresultaten från interimsanalysen korsade den i protokollet fördefinierade statistiska gränsen för jämförelsen av 1 års trastuzumabbehandling med observationsarmen. Efter en medianuppföljningstid på 12 månader var riskkvot (HR) för sjukdomsfri överlevnad 0,54 (95 % KI: 0,44; 0,67), vilket översatt till absoluta tal uttryckt som sjukdomsfri överlevnadsfrekvens vid 2 år var 7,6 procentenheter (85,8 % jämfört med 78,2 %) till fördel för behandlingsgruppen med trastuzumab.

    En final analys genomfördes efter en medianuppföljningstid på 8 år, vilken visade att 1 års behandling med trastuzumab är associerat med en 24-procentig riskreduktion jämfört med enbart observation (HR = 0,76, 95 % KI: 0,67; 0,86). Detta översatt till absoluta tal uttryckt som sjukdomsfri överlevnad vid 8 år var 6,4 procentenheter till fördel för gruppen som behandlats med trastuzumab i 1 år.

    I denna finala analys visade trastuzumabbehandling förlängd till 2 år ingen ytterligare fördel gentemot behandling i 1 år (sjukdomsfri överlevnad HR i intent-to-treat-populationen [ITT] för 2 år mot 1 år = 0,99 [95 % KI: 0,87; 1,13], p-värde = 0,90 och HR för total överlevnad = 0,98 [0,83; 1,15], p-värde = 0,78). Frekvensen av asymtomatisk hjärtdysfunktion ökade i den 2-åriga behandlingsarmen (8,1 % mot 4,6 % i den 1-åriga behandlingsarmen). Fler patienter upplevde åtminstone en biverkan av grad 3 eller 4 i den 2-åriga behandlingsarmen (20,4 %) jämfört med den 1-åriga armen (16,3 %).

    I studierna NSABP B-31 och NCCTG N9831 gavs trastuzumab i kombination med paklitaxel, efter antracyklinbaserad kemoterapi.

    Doxorubicin och cyklofosfamid administrerades samtidigt på följande sätt:

  • intravenös bolusdos av doxorubicin, med dosen 60 mg/m2, givet var tredje vecka i 4 behandlingscykler.

  • intravenöst cyklofosfamid, med dosen 600 mg/m2 under 30 minuter, givet var tredje vecka i 4 behandlingscykler.

    Paklitaxel, i kombination med trastuzumab, administrerades på följande sätt:

  • intravenöst paklitaxel – 80 mg/m2 som en kontinuerlig intravenös infusion, givet varje vecka i 12 veckor,

    eller

  • intravenöst paklitaxel – 175 mg/m2 som en kontinuerlig intravenös infusion, givet var tredje vecka i 4 behandlingscykler (dag 1 i varje cykel).

  • Effektresultaten från den sammanvägda analysen av studierna NSABP B-31 och NCCTG N9831 vid tiden för definitiv analys av sjukdomsfri överlevnad (DFS)* sammanfattas i tabell 7. Medianduration för uppföljning var 1,8 år för patienterna i AC→P-gruppen och 2,0 år för patienterna i AC→PH-gruppen.

    Tabell 7 Sammanfattning av effektresultaten från den sammanvägda analysen av studierna NSABP B-31 och NCCTG N9831 vid tiden för definitiv analys av sjukdomsfri överlevnad (DFS)*

    Parameter

    AC→P

    (n=1 679)

    AC→PH

    (n=1 672)

    Riskkvot vs AC→P

    (95 % KI)

    p-värde

    Sjukdomsfri överlevnad

    Antal patienter med händelse (%)

    261 (15,5)

    133 (8,0)

    0,48 (0,39; 0,59)

    p<0,0001

    Fjärrecidiv

    Antal patienter med händelse

    193 (11,5)

    96 (5,7)

    0,47 (0,37; 0,60)

    p<0,0001

    Dödsfall (total överlevnad):

    Antal patienter med händelse

    92 (5,5)

    62 (3,7)

    0,67 (0,48; 0,92)

    p=0,014**

    A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

    *Vid medianduration för uppföljning på 1,8 år för patienterna i AC→P-gruppen och 2,0 år för patienterna i AC→PH-gruppen.

    **p-värdet för total överlevnad korsade inte den fördefinierade statistiska gränsen för jämförelsen av AC→PH med AC→P.

    För den primära effektvariabeln sjukdomsfri överlevnad (DFS) resulterade tillägg av trastuzumab till paklitaxel i en 52-procentig minskning i risken för sjukdomsåterfall. Riskkvot översatt till absoluta tal uttryckt som sjukdomsfri överlevnadsfrekvens vid 3 år var 11,8 procentenheter (87,2 % jämfört med 75,4 %) till fördel för behandlingsgruppen med AC→PH (trastuzumab).

    Vid säkerhetsuppdateringen efter en mediantid av 3,5 till 3,8 års uppföljning bekräftade analysen av sjukdomsfri överlevnad magnituden av nyttan visad i den definitiva analysen av sjukdomsfri överlevnad. Trots övergång (cross-over) till trastuzumab i kontrollgruppen resulterade tillägg av trastuzumab till kemoterapi med paklitaxel i en 52-procentig minskning i risken för sjukdomsåterfall. Tillägg av trastuzumab till kemoterapi med paklitaxel resulterade också i en

    37-procentig minskad risk för dödsfall.

    Den förplanerade finala analysen av total överlevnad från den sammanvägda analysen av studierna NSABP B-31 och NCCTG N9831 genomfördes då 707 dödsfall hade inträffat (medianuppföljning 8,3 år i AC→PH-gruppen). Behandling med AC→PH resulterade i en statistiskt signifikant förbättrad total överlevnad jämfört med AC→P (stratifierad HR=0,64; 95 % KI [0,55; 0,74]; log- rank p-värde <0,0001). Vid 8 år var överlevnadsfrekvensen uppskattad till 86,9 % i AC→PH- gruppen och 79,4 % i AC→P-gruppen, en absolut nytta på 7,4 % (95 % KI 4,9 %; 10,0 %).

    Finala resultat avseende total överlevnad från den sammanvägda analysen av studierna NSABP B-31 och NCCTG N9831 sammanfattas i tabell 8 nedan:

    Tabell 8 Finala resultat avseende total överlevnad från den sammanvägda analysen av studierna NSABP B-31 och NCCTG N9831

    Parameter

    AC→P

    (N=2 032)

    AC→PH

    (N=2 031)

    p-värde versus

    AC→P

    Riskkvot versus

    AC→P

    (95 % KI)

    Dödsfall (total överlevnad): Antal patienter med händelse (%)

    418 (20,6 %)

    289 (14,2 %)

    <0,0001

    0,64

    (0,55; 0,74)

    A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

    Analys av sjukdomsfri överlevnad gjordes också vid den finala analysen av total överlevnad från den sammanvägda analysen av studierna NSABP B-31 och NCCTG N9831. De uppdaterade resultaten av sjukdomsfri överlevnad (stratifierad HR=0,61; 95 % KI [0,54; 0,69]) visade en liknande nytta i sjukdomsfri överlevnad jämfört med den definitiva primära analysen av sjukdomsfri överlevnad, trots att 24,8 % av patienterna i AC→P-gruppen bytte behandlingsgrupp för att få trastuzumab. Efter 8 år var frekvensen för sjukdomsfri överlevnad uppskattad till 77,2 % (95 % KI: 75,4; 79,1) i AC→PH-gruppen, vilket är en absolut nytta på 11,8 % jämfört med AC→P-gruppen.

    I studien BCIRG 006 administrerades trastuzumab antingen i kombination med docetaxel, efter antracyklinbaserad kemoterapi (AC→DH) eller i kombination med docetaxel och karboplatin (DKarbH).

    Docetaxel administrerades enligt följande:

  • intravenöst docetaxel – 100 mg/m2 som en intravenös infusion under 1 timme, givet var tredje vecka i 4 behandlingscykler (dag 2 på första docetaxelcykeln, sedan dag 1 för varje efterföljande cykel)

  • eller

  • intravenöst docetaxel – 75 mg/m2 som en intravenös infusion under 1 timme, givet var tredje vecka i 6 behandlingscykler (dag 2 på första docetaxelcykeln, sedan dag 1 för varje efterföljande cykel)

  • vilket följdes av:

  • karboplatin – vid mål-AUC = 6 mg/ml/min administrerat via intravenös infusion under 30–60 minuter upprepat var 3:e vecka under totalt sex cykler.

  • Trastuzumab administrerades varje vecka med kemoterapi och var tredje vecka därefter i totalt 52 veckor.

    Effektresultaten från BCIRG 006 sammanfattas i tabell 9 och 10. Medianduration för uppföljning var 2,9 år för patienterna i AC→D-gruppen och 3,0 år vardera för patienterna i AC→DH-gruppen och DKarbH-gruppen.

    Tabell 9 Översikt av effektanalyser BCIRG 006 AC→D versus AC→DH

    Parameter

    AC→D

    (n=1 073)

    AC→DH

    (n=1 074)

    Riskkvot vs AC→D

    (95 % KI)

    p-värde

    Sjukdomsfri överlevnad

    Antal patienter med händelse

    195

    134

    0,61 (0,49; 0,77) p<0,0001

    Fjärrecidiv

    Antal patienter med händelse

    144

    95

    0,59 (0,46; 0,77) p<0,0001

    Dödsfall (total överlevnad)

    Antal patienter med händelse

    80

    49

    0,58 (0,40; 0,83) p=0,0024

    A→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, följt av docetaxel; AC→DH = doxorubicin plus cyklofosfamid, följt av docetaxel plus trastuzumab; KI = konfidensintervall

    Tabell 10 Översikt av effektanalyser BCIRG 006 AC→D versus DKarbH

    Parameter

    AC→D

    (n=1 073)

    DKarbH (n=1 074)

    Riskkvot vs AC→D

    (95 % KI)

    Sjukdomsfri överlevnad

    Antal patienter med händelse

    195

    145

    0,67 (0,54; 0,83) 

    p=0,0003

    Fjärrrecidiv

    Antal patienter med händelse

    144

    103

    0,65 (0,50; 0,84) 

    p=0,0008

    Dödsfall (total överlevnad)

    Antal patienter med händelse

    80

    56

    0,66 (0,47; 0,93) 

    p=0,0182

    AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, följt av docetaxel; DKarbH = docetaxel, karboplatin och trastuzumab;

    KI = konfidensintervall

    I studien BCIRG 006 var riskkvot för den primära effektvariabeln, sjukdomsfri överlevnad, översatt till absoluta tal uttryckt som sjukdomsfri överlevnadsfrekvens vid 3 år 5,8 procentenheter (86,7 % jämfört med 80,9 %) till fördel för behandlingsgruppen med AC→DH (trastuzumab) och 4,6 procentenheter (85,5 % jämfört med 80,9 %) till fördel för behandlingsgruppen med DKarbH

    (trastuzumab) jämfört med AC→D.

    I studie BCIRG 006 hade 213/1 075 patienter i DKarbH (TCH)-gruppen, 221/1 074 patienter i AC→DH (AC→TH)-gruppen och 217/1 073 i AC→D (AC→T)-gruppen en ”Karnofsky performance status" ≤90 (antingen 80 eller 90). Ingen fördel i sjukdomsfri överlevnad (DFS) sågs i denna subgrupp av patienter (riskkvot = 1,16, 95 % KI [0,73; 1,83] för DKarbH (TCH) jämfört med AC→D (AC→T); riskkvot 0,97, 95 % KI [0,60; 1,55] för AC→DH (AC→TH) jämfört med AC→D).

    Dessutom gjordes en exploratorisk ”post-hoc”-analys på data från sammanvägd analys (joint analys, JA) från de kliniska studierna NSABP B-31/NCCTG N9831* och BCIRG006 som kombinerade händelser av sjukdomsfri överlevnad (DFS) och symtomatiska hjärthändelser. Resultaten från denna analys sammanfattas i tabell 11:

    Tabell 11 Explorativ ”post-hoc”-analys av data från den sammanvägda analysen (joint analysis, JA) från de kliniska studierna NSABP B-31/NCCTG N9831* och BCIRG006 som kombinerade händelser av sjukdomsfri överlevnad (DFS) och symtomatiska hjärthändelser.

    AC→PH

    (vs. AC→P)

    (NSABP B-31 och NCCTG N9831)*

    AC→DH

    (vs. AC→D) (BCIRG 006)

    DKarbH

    (vs. AC→D) (BCIRG 006)

    Primär effektanalys

    DFS riskkvot

    (95 % KI)

    p-värde

    0,48

    (0,39; 0,59)

    p<0,0001

    0,61

    (0,49; 0,77)

    p<0,0001

    0,67

    (0,54; 0,83)

    p=0,0003

    Långtidsuppföljande

    effektanalys**

    DFS riskkvot

    (95 % KI)

    p-värde

    0,61

    (0,54; 0,69)

    p<0,0001

    0,72

    (0,61; 0,85)

    p<0,0001

    0,77

    (0,65; 0,90)

    p=0,0011

    Exploratorisk post-hoc-analys

    med DFS och symtomatiska

    hjärthändelser

    Långtidsuppföljning**

    riskkvot

    (95 % KI)

    0,67

    (0,60; 0,75)

    0,77

    (0,66; 0,90)

    0,77

    (0,66; 0,90)

    A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Karb: karboplatin; H: trastuzumab KI = konfidensintervall

    *Vid tiden för definitiv analys av sjukdomsfri överlevnad (DFS). Medianduration för uppföljning var 1,8 år för patienterna i AC→P-gruppen och 2,0 år för patienterna i AC→PH-gruppen.

    **Medianduration för långtidsuppföljning i de kliniska studierna med den sammanvägda analysen (joint analysis) var 8,3 år (från 0,1 till 12,1 år) för patienterna i AC→PH-gruppen och 7,9 år (från 0,0 till 12,2 år) för patienterna i AC→P-gruppen. Medianduration för långtidsuppföljning i den kliniska studien BCIRG006 var 10,3 år för patienterna i både AC→D-gruppen (från 0,0 till 12,6 år) och i DKarbH-gruppen (från 0,0 till 13,1 år) och 10,4 år (från 0,0 till 12,7 år) för patienterna i AC→DH-gruppen.

    Tidig bröstcancer (neoadjuvant-adjuvant behandling)

    För närvarande finns inga resultat tillgängliga som jämför effekten av trastuzumab administrerat med kemoterapi vid adjuvant behandling med effekten som erhålls vid neoadjuvant-adjuvant behandling.

    I samband med neoadjuvant-adjuvant behandling utformades den randomiserade multicenterstudien MO16432 för att undersöka den kliniska effekten av samtidig administrering av trastuzumab med neoadjuvant kemoterapi inkluderande både en antracyklin och en taxan, följt av adjuvant trastuzumabbehandling i upp till ett år. Studien rekryterade patienter med nyligen diagnosticerad lokalt avancerad (stadium III) eller inflammatorisk, tidig bröstcancer. Patienter med HER2-positiva tumörer randomiserades till att antingen få neoadjuvant kemoterapi tillsammans med neoadjuvant-adjuvant trastuzumab eller till enbart neoadjuvant kemoterapi.

    I studie MO16432 administrerades trastuzumab (8 mg/kg som startdos, följt av 6 mg/kg som underhållsdos var tredje vecka) samtidigt med 10 behandlingscykler med neoadjuvant kemoterapi.

    enligt följande:

    • Doxorubucin 60 mg/m2 och paklitaxel 150 mg/m2, administrerat var tredje vecka under 3 behandlingscykler, vilket följdes av

      • Paklitaxel 175 mg/m2, administrerat var tredje vecka under 4 behandlingscykler,

    vilket följdes av

    • CMF på dag 1 och 8 var fjärde vecka under 3 behandlingscykler

    vilket efter kirurgi följdes av

    • ytterligare cykler av adjuvant trastuzumab (till totalt 1 års behandling).

    Effektresultaten från studie MO16432 sammanfattas i tabell 12. Mediantiden för uppföljning av trastuzumabgruppen var 3,8 år.

    Tabell 12 Effektresultat från MO16432

    Parameter

    Kemoterapi + 

    trastuzumab

    (n=115)

    Enbart 

    kemoterapi 

    (n=116)

    Händelsefri överlevnad

    Antal patienter med händelse

    46

    59

    Riskkvot 

    (95 % KI)

    0,65 (0,44; 0,96) 

    p=0,0275

    Patologisk komplett respons* (95 % KI)

    Total överlevnad

    Antal patienter med händelse

    40 %

    (31,0; 49,6)

    22

    20,7 %

    (13,7; 29,2)

    33

    p=0,0014

    Riskkvot

    (95 % KI)

    0,59 (0,35; 1,02) p=0,0555

    *definierat som frånvaro av invasiv cancer både i bröst och lymfknutor.

    En absolut behandlingsvinst på 13 procentenheter till fördel för trastuzumabgruppen beräknades i form av 3 års händelsefri överlevnad (65 % jämfört med 52 %).

    Metastaserad ventrikelcancer

    Trastuzumab har studerats i en randomiserad, öppen fas-III-studie ToGA (BO18255) i kombination med kemoterapi jämfört med enbart kemoterapi.

    Kemoterapi administrerades enligt följande:

  • capecitabin – 1 000 mg/m2 peroralt två gånger dagligen under 14 dagar var 3:e vecka i 6 cykler (på kvällen dag 1 till morgonen dag 15 i varje cykel)

  • eller

  • intravenöst 5-fluorouracil – 800 mg/m2/dag som en kontinuerlig intravenös infusion under 5 dagar, givet var 3:e vecka i 6 cykler (dag 1 till 5 i varje cykel)

  • Vardera av dessa administrerades med:

  • cisplatin – 80 mg/m2 var 3:e vecka i 6 cykler på dag 1 av varje cykel.

  • Effektresultaten från studie BO18225 sammanfattas i tabell 13:

    Tabell 13 Effektresultat från BO18225

    Parameter

    FP 

    N=290

    FP+H 

    N=294

    HR (95 % KI)

    p-värde

    Total överlevnad, 

    medianantal månader

    11,1

    13,8

    0,74 (0,60–0,91)

    0,0046

    Progressionsfri överlevnad, 

    medianantal månader

    5,5

    6,7

    0,71 (0,59–0,85)

    0,0002

    Tid till sjukdomsprogress, 

    medianantal månader

    5,6

    7,1

    0,70 (0,58–0,85)

    0,0003

    Total responsfrekvens, %

    34,5 %

    47,3 %

    1,70a (1,22; 2,38)

    0,0017

    Varaktighet av respons, 

    medianantal månader

    4,8

    6,9

    0,54 (0,40–0,73)

    <0,0001

    FP + H: fluoropyrimidin/cisplatin + trastuzumab

    FP: fluoropyrimidin/cisplatin

    a Oddskvot

    Patienter som var tidigare obehandlade för HER2-positivt inoperabelt lokalt avancerat eller recidiverande och/eller metastaserat adenokarcinom i ventrikeln eller cardia som inte var mottaglig för kurativ behandling rekryterades till studien. Det primära effektmåttet var total överlevnad och definierades som tiden från randomiseringsdatumet till datum för dödsfall, oavsett orsak. Vid tidpunkten för analysen hade totalt 349 randomiserade patienter dött: 182 patienter (62,8 %) i

    kontrollgruppen och 167 patienter (56,8 %) i behandlingsgruppen. Majoriteten av dödsfallen orsakades av händelser som var relaterade till den underliggande cancersjukdomen.

    ”Post-hoc”-subgruppsanalyser indikerar att positiva behandlingseffekter begränsas till tumörer med starkt uttryck av HER2-protein (IHC2+/FISH+ eller IHC3+). Den totala medianöverlevnaden för gruppen med högt HER2-uttryck var 11,8 månader för FP jämfört med 16 månader för FP+H, HR 0,65 (95 % KI: 0,51–0,83) och mediantiden för progressionsfri överlevnad var 5,5 månader jämfört med 7,6 månader, HR 0,64 (95 % KI: 0,51–0,79). För total överlevnad var HR 0,75 (95 % KI: 0,51‑1,11) i IHC2+/FISH+-gruppen respektive 0,58 (95 % KI: 0,41–0,81) i IHC3+/FISH+-gruppen.

    I en explorativ subgruppsanalys som gjordes i ToGA-studien (BO18255) sågs ingen tydlig nytta avseende total överlevnad med tillägg av trastuzumab hos patienter med ECOG PS 2 före behandlingsstart (HR 0,96 [95 % KI: 0,51–1,79]), ej mätbar ([HR 1,78 (95 % KI: 0,87–3,66)]) och lokalt avancerad sjukdom (HR 1,20 [95 % KI: 0,29–4,97]).

    Pediatrisk population

    Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för trastuzumab för alla grupper av den pediatriska populationen för bröst- och ventrikelcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

    Farmakokinetik

    Farmakokinetiken för trastuzumab utvärderades i en populationsfarmakokinetisk analysmodell som använde sammanslagna data från 1 582 personer, inklusive patienter med HER2-positiv metastaserad bröstcancer (MBC), tidig bröstcancer (EBC), avancerad ventrikelcancer (AGC) eller andra tumörtyper samt friska försökspersoner, i 18 Fas I-, II- och III-studier som fick trastuzumab som intravenös infusion. En tvåkompartmentmodell med parallell linjär och icke-linjär elimination från centralt kompartment beskriver trastuzumabs koncentrations-tidsprofil. P.g.a. icke-linjär elimination ökade totalt clearance med minskande koncentrationer. Med anledning av detta kan ingen konstant halveringstid för trastuzumab fastställas. Halveringstiden (t1/2) minskar med minskade koncentrationer inom ett doseringsintervall (se tabell 16). Patienter med metastaserad bröstcancer och tidig bröstcancer hade likartade farmakokinetiska parametrar (t.ex. clearance [CL]), volym för centralt kompartment (Vc) och populationspredikterade steady-state-exponeringar (Cmin, Cmax och AUC). Linjärt clearance var 0,136 l/dag för metastaserad bröstcancer, 0,112 l/dag för tidig bröstcancer och 0,176 l/dag för avancerad ventrikelcancer. De icke-linjära eliminationsparametrarnas värden var 8,81 mg/dag för den maximala eliminationshastigheten (Vmax) och 8,92 µg/ml för Michaelis-Mentenkonstanten (Km) för patienter med metastaserad bröstcancer, tidig bröstcancer och avancerad ventrikelcancer. Volymen för centralt kompartment var 2,62 l för patienter med metastaserad bröstcancer och tidig bröstcancer samt 3,63 l för patienter med avancerad ventrikelcancer. I den finala populationsfarmakokinetiska modellen identifierades, i tillägg till primär tumörtyp, kroppsvikt, serum-aspartataminotransferas (ASAT) och albumin som statistiskt signifikanta kovariater som påverkade exponeringen av trastuzumab. Däremot var effektens magnitud för dessa kovariater på trastuzumabs exponering sådan att det tyder på att det är osannolikt att dessa kovariater har en kliniskt betydelsefull effekt på trastuzumabs koncentrationer.

    Populationspredikterade farmakokinetiska exponeringsvärden (median med 5:e–95:e percentiler) och värden för farmakokinetiska parametrar vid kliniskt relevanta koncentrationer (Cmax och Cmin) för patienter med metastaserad bröstcancer, tidig bröstcancer och avancerad ventrikelcancer behandlade med godkända doseringsscheman veckovis (en gång per vecka) eller tre-veckors doseringsschema (var tredje vecka) visas nedan i tabell 14 (första behandlingscykeln), tabell 15 (steady-state) och tabell 16 (farmakokinetiska parametrar).

    Tabell 14 Populationspredikterade farmakokinetiska exponeringsvärden första behandlingscykeln (median med 5:e–95:e percentiler) för trastuzumab intravenöst doseringsschema för patienter med metastaserad bröstcancer (MBC), tidig bröstcancer (EBC) och avancerad ventrikelcancer (AGC)

    Behandlings-regim

    Primär

    tumörtyp

    Antal 

    (n)

    Cmin 

    (μg/ml)

    Cmax 

    (μg/ml)

    AUC 0–21 dagar 

    (μg.dag/ml)

    8 mg/kg +

    6 mg/kg var 

    tredje vecka

    MBC

    805

    28,7

    (2,9–46,3)

    182 (134– 280)

    1 376 (728- 1 998)

    EBC

    390

    30,9

    (18,7–45,5)

    176 (127–227)

    1 390 (1 039–1 895)

    AGC

    274

    23,1

    (6,1–50,3)

    132 (84,2–

    225)

    1 109 (588–1 938)

    4 mg/kg +

    2 mg/kg varje 

    vecka

    MBC

    805

    37,4

    (8,7–58,9)

    76,5 (49,4–

    114)

    1 073 (597–1 584)

    EBC

    390

    38,9 

     (25,3–58,8) 

    76,0 (54,7– 104)

    1 074 (783–1 502)

    Tabell 15 Populationspredikterade farmakokinetiska exponeringsvärden vid steady state (median med 5:e–95:e percentiler) för trastuzumab intravenöst doseringsschema för patienter med metastaserad bröstcancer (MBC), tidig bröstcancer (EBC) och avancerad ventrikelcancer (AGC)

    Behandlings- regim

    Primär tumörtyp

    Antal (n)

    Cmin,ss* (μg/ml)

    Cmax,ss** (μg/ml)

    AUCss, 0–21 dagar

    ( μg.dag/ml)

    Tid till steady-state

    *** (veckor)

    8 mg/kg +

    6 mg/kg var tredje vecka

    MBC

    805

    44,2

    (1,8–85,4)

    179

    (123–266)

    1 736

    (618–2 756)

    12

    EBC

    390

    53,8

    (28,7–85,8)

    184

    (134–247)

    1 927

    (1 332–2 771)

    15

    AGC

    274

    32,9

    (6,1–88,9)

    131

    (72,5–251)

    1 338

    (557–2 875)

    9

    4 mg/kg +

    2 mg/kg varje vecka

    MBC

    805

    63,1

    (11,7 - 107)

    107

    (54,2–164)

    1 710

    (581–2 715)

    12

    EBC

    390

    72,6

    (46–109)

    115

    (82,6–160)

    1 893

    (1 309 - 2734)

    14

    *Cmin,ss – Cmin vid steady state

    **Cmax,ss = Cmax vid steady state

    *** tid till 90 % av steady-state

    Tabell 16 Populationspredikterade farmakokinetiska parametervärden vid steady state för trastuzumab intravenöst doseringsschema för patienter med metastaserad bröstcancer (MBC), tidig bröstcancer (EBC) och avancerad ventrikelcancer (AGC)

    Behandlingsregim

    Primär tumörtyp

    Antal (n)

    Totalt clearance- intervall från Cmax,ss till Cmin,ss (l/dag)

    t1/2 intervall från Cmax,ss till Cmin,ss

    (dag)

    8 mg/kg +

    6 mg/kg var tredje vecka

    MBC

    805

    0,183–0,302

    15,1–23,3

    EBC

    390

    0,158–0,253

    17,5–26,6

    AGC

    274

    0,189–0,337

    12,6–20,6

    4 mg/kg +

    2 mg/kg varje vecka

    MBC

    805

    0,213–0,259

    17,2–20,4

    EBC

    390

    0,184–0,221

    19,7–23,2

    Trastuzumabs washout-period: Trastuzumabs washout-period utvärderades med den populationsfarmakokinetiska modellen efter intravenös administrering varje vecka eller var tredje vecka. Resultaten från dessa simuleringar tyder på att minst 95 % av patienterna kommer att uppnå koncentrationer som är <1 µg/ml (ungefär 3 % av populationen predikterade Cmin,ss, eller cirka 97 % washout) efter 7 månader.

    Cirkulerande secernerat HER2-ECD: Exploratoriska analyser av kovariater med information hos bara en subgrupp av patienterna tyder på att patienter med högre nivå av secernerat HER2-ECD hade snabbare icke-linjärt clearance (lägre Km) (P<0,001). Det fanns en korrelation mellan secernerat antigen och SGOT/ASAT-nivåer; en del av betydelsen av secernerat antigen på clearance kan ha berott på SGOT/ASAT-nivåer.

    Nivåerna före behandling av secernerat HER2-ECD som observerades hos patienter med metastaserad ventrikelcancer var jämförbara med dem för metastaserad bröstcancer och tidig bröstcancer, och ingen märkbar påverkan på clearance för trastuzumab har observerats.

    Prekliniska uppgifter

    Det fanns inga tecken på akut- eller flerdosrelaterad toxicitet i studier upp till 6 månader och inte heller några belägg för reproduktionstoxicitet vad gäller teratogenicitet, kvinnlig fertilitet eller sen graviditetstoxicitet/placentaöverföring. Trastuzumab är inte genotoxiskt. I en studie med trehalos, som är ett betydande hjälpämne i läkemedlet, visades ingen toxicitet.

    Inga långtidsstudier på djur har utförts för att bestämma trastuzumabs potentiella carcinogenicitet eller för att bestämma dess påverkan på manlig fertilitet.

    Innehåll

    Ontruzant 150 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

    En injektionsflaska innehåller 150 mg trastuzumab, en humaniserad IgG1 monoklonal antikropp producerad av en mammal (ovarium från kinesisk hamster) cellsuspensionskultur och renad med flera kromatografisteg inklusive specifika virala inaktiverings- och reningsprocedurer.

    Ontruzant 420 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

    En injektionsflaska innehåller 420 mg trastuzumab, en humaniserad IgG1 monoklonal antikropp producerad av en mammal (ovarium från kinesisk hamster) cellsuspensionskultur och renad med flera kromatografisteg inklusive specifika virala inaktiverings- och reningsprocedurer.

    Beredd Ontruzantlösning innehåller 21 mg/ml trastuzumab,

    L‑histidinhydrokloridmonohydrat, L-histidin, α,α-trehalosdihydrat

    och polysorbat 20

    Blandbarhet

    Detta läkemedel får inte blandas eller späda smed andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

    Blanda inte med glukoslösningar eftersom dessa orsakar aggregation av proteinet.

    Hantering, hållbarhet och förvaring

    Efter beredning med sterilt vatten för injektionsvätskor är den beredda lösningen fysikaliskt och kemiskt stabil i 48 timmar vid 2 °C–8 °C. All resterande färdigberedd lösning ska kasseras.

    Lösningar med Ontruzant för infusion är fysikaliskt och kemiskt stabila i polyvinylklorid-, polyetylen- eller polypropylenpåsar som innehåller natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionslösning i 24 timmar i rumstemperatur vid högst 30 °C.

    Ur mikrobiologisk synpunkt ska den utspädda lösningen och Ontruzant infusionslösning användas omedelbart. Läkemedlet är inte avsett att förvaras efter upplösning och utspädning om inte detta har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. Om inte lösningen används omedelbart är tillämpad förvaringstid och förvaringsbetingelser användarens ansvar.

    Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

    Ontruzant ska hanteras försiktigt under beredningen. Genom att orsaka stark skumbildning under beredningen eller genom att skaka den färdigberedda lösningen kan problem uppstå med den mängd Ontruzant som kan dras upp ur injektionsflaskan.

    Den färdigberedda lösningen får ej frysas.

    Ontruzant 150 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

    Lämpliga aseptisk teknik ska användas. Varje injektionsflaska med 150 mg Ontruzant ska spädas med 7,2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor (vilket inte är bipackat). Användning av andra spädningsmedel ska undvikas.

    Den erhållna lösningen på 7,4 ml är avsedd för engångsanvändning och innehåller ungefär 21 mg/ml trastuzumab med ungefärligt pH 6.0. En översatsning av volymen på 4 % säkerställer att den föreskrivna dosen på 150 mg kan dras ur varje injektionsflaska.

    Ontruzant 420 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

    Lämpliga aseptisk teknik ska användas. Varje injektionsflaska med 420 mg Ontruzant ska spädas med 20 ml sterilt vatten för injektionsvätskor (vilket inte är bipackat). Användning av andra spädningsmedel ska undvikas.

    Den erhållna lösningen på 21 ml är avsedd för engångsanvändning och innehåller ungefär 21 mg/ml trastuzumab med ungefärligt pH 6.0. En översatsning av volymen på 5 % säkerställer att den föreskrivna dosen på 420 mg kan dras ur varje injektionsflaska.

    Ontruzant injektionsflaska

    Volym sterilt vatten för injektionsvätskor

    Slutlig koncentration

    150 mg injektionsflaska

    +

    7,2 ml

    =

    21 mg/ml

    420 mg injektionsflaska

    +

    20 ml

    =

    21 mg/ml

    För beredningsanvisning, se produktresumén.

    Förpackningsinformation

    Ontruzant
    Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 150 mg Vit - till svagt gulfärgat frystorkat pulver
    1 styck inj.-fl., glas (fri prissättning), EF
    Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 420 mg Vit- till svagt gulfärgat frystorkat pulver
    (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej