Regeringen har gett Läkemedelsverket i uppdrag att uppdatera, förvalta och tillgängliggöra Läkemedelsboken. Arbetet beräknas vara klart i början av 2024. Texterna i Läkemedelsboken kommer att uppdateras och tillgängliggöras successivt när den nya webbplatsen har byggts. Innehållet på denna webbplats uppdateras därför inte.

Darunavir Teva

Teva

Filmdragerad tablett 800 mg (Röda, ovala, filmdragerade tabletter, med brytskåra på ena sidan och präglade med ”800” på den andra sidan. Ungefärlig storlek 21 x 10 mm.)

Virushämmande medel för systemiskt bruk, proteashämmare

Aktiv substans: Darunavir
ATC-kod: J05AE10
Förmån: Alla förpackningar har förmån
Recept: Receptbelagt
Försäkring: Läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Genvägar till rubriker:

Information

Texten är baserad på produktresumé: 2018-06-04.

Indikationer

Darunavir Teva administrerat tillsammans med lågdos ritonavir, är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av patienter med humant immunbristvirus (hiv-1)-infektion.

Darunavir Teva 800 mg filmdragerade tabletter kan användas för att uppnå passande doseringar för behandling av hiv-1-infektion hos vuxna och pediatriska patienter från 3 år och som väger minst 40 kg och är:

  • antiretroviralt behandlingsnaiva (ART-naiva) (se avsnitt Dosering).

  • ART-erfarna utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) och som har plasma hiv-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ celltal ≥ 100 celler x 106/l. Vid beslut om att påbörja behandlingen med Darunavir Teva hos sådana ART-erfarna patienter, bör genotypisk bestämning vara vägledande för användningen av Darunavir Teva (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Användning till patienter med gravt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion.

Samtidig behandling med något av följande läkemedel är kontraindicerad på grund av den förväntade minskningen av plasmakoncentrationer av darunavir och ritonavir och risken för förlust av terapeutisk effekt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Gäller för darunavir boostrat med ritonavir :

  • Kombinationspreparatet lopinavir/ritonavir (se avsnitt Interaktioner).

  • Den starka CYP3A-induceraren rifampicin och naturpreparat som innehåller johannesört (Hypericum perforatum). Samtidig administrering förväntas minska plasmakoncentrationerna av darunavir och ritonavir, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och eventuell resistensutveckling (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

  • Darunavir boostrat med ritonavir hämmar elimineringen av aktiva substanser vars metabolism till stor del är beroende av CYP3A. Detta leder till ökad exponering för det samtidigt administrerade läkemedlet. Samtidig behandling med läkemedel för vilka förhöjda plasmakoncentrationer förknippas med allvarliga och/eller livshotande händelser är således kontraindicerad (gäller darunavir boostrat med ritonavir). Dessa aktiva substanser inkluderar t.ex.:

  • alfuzosin (alfa-1-adrenoreceptorantagonist)

  • amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, ranolazin, systemisk lidokain (antiarytmika/medel mot angina)

  • astemizol, terfenadin (antihistaminer)

  • kolkicin när det används till patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (mot gikt) (se avsnitt Interaktioner)

  • ergotderivat (t.ex. dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin och metylergometrin (metylergonovin))

  • elbasvir/grazoprevir (direktverkande antivirala medel mot hepatit C-virus)

  • cisaprid (läkemedel som stimulerar gastrointestinal motilitet)

  • lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (antipsykotika/neuroleptika) (se avsnitt Interaktioner)

  • triazolam, oralt administrerat midazolam (sedativa/hypnotika) (för försiktighet vid användning av parenteralt administrerat midazolam, se avsnitt Interaktioner)

  • sildenafil – när det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension, avanafil (PDE-5-hämmare)

  • simvastatin och lovastatin (HMG-CoA reduktashämmare) (se avsnitt Interaktioner)

  • tikagrelor (trombocytaggregationshämmande medel) (se avsnitt Interaktioner)

  • Dosering

    Behandling skall initieras av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion. Efter att behandling med Darunavir Teva har påbörjats bör patienter rådas att inte ändra doseringen, doseringsformen eller avbryta behandlingen utan att diskutera med sin läkare.

    Interaktionsprofilen för darunavir beror på vilken farmakokinetisk förstärkare (boostrare) som används. Darunavir kan således ha olika kontraindikationer och rekommendationer för samtidiga läkemedel (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Interaktioner).

    Dosering

    Darunavir Teva måste alltid ges oralt tillsammans med lågdos ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare och i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Innan behandling med Darunavir Teva sätts in måste således produktresumén för ritonavir studeras.

    Andra farmaceutiska beredningar/styrkor kan vara lämpliga för administration till den pediatriska populationen eller patienter som har svårt att svälja darunavirtabletter.

    Vuxna patienter utan tidigare antiretroviral behandling (ART-naiva vuxna patienter)

    Den rekommenderade doseringen är 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen tillsammans med mat. Darunavir Teva 800 mg tabletter kan användas för att uppnå regimen 800 mg en gång dagligen.

    Vuxna patienter med erfarenhet av antiretroviral behandling (ART-erfarna vuxna patienter)

    Rekommenderade dosregimer är enligt följande:

    • Till ART-erfarna patienter utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs)* och som har plasma hiv-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l (se avsnitt Indikationer) kan en dosregim med 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg tillsammans med föda användas. Darunavir Teva 800 mg tabletter kan användas för att uppnå regimen 800 mg en gång dagligen.

    • Till alla andra ART-erfarna patienter eller om hiv-1-genoptypbestämning inte är tillgänglig, är den rekommenderade doseringen 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen, tillsammans med föda. Se produktresumén för andra styrkor av darunavirtabletter.

    * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

    ART-naiva pediatriska patienter (3-17 år som väger minst 40 kg)

    Den rekommenderade doseringen är 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen tillsammans med föda.

    ART-erfarna pediatriska patienter (3-17 år och som väger minst 40 kg)

    De rekommenderade doseringarna är enligt följande:

    • Till ART-erfarna patienter utan DRV-RAMs * och som har plasma hiv-1 RNA <100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l (se avsnitt Indikationer) kan en dosregim med 800 mg en gång dagligen med ritonavir 100 mg en gång dagligen tillsammans med föda användas. Darunavir Teva 800 mg tabletter kan användas för att uppnå regimen 800 mg en gång dagligen.

    • Till alla andra ART-erfarna patienter eller om genotypisk bestämning av hiv-1 inte finns tillgänglig, beskrivs den rekommenderade doseringen i produktresumén för andra styrkor av darunavirtabletter.

    * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

    Råd om glömda doser

    Om patienten har glömt att ta en tablett, och om det gått mindre än 12 timmar sedan en daglig dos av Darunavir Teva och/eller ritonavir normalt skulle ha tagits, bör patienterna instrueras att ta den ordinerade dosen Darunavir Teva och ritonavir med mat så snart som möjligt. Om detta upptäcks senare än 12 timmar efter att dosen skulle ha tagits, bör patienten inte ta den glömda dosen utan fortsätta med det vanliga doseringsschemat.

    Denna anvisning är baserad på halveringstiden för darunavir i närvaro av ritonavir, och det rekommenderade dosintervallet på cirka 24 timmar.

    Speciella populationer

    Äldre

    Information gällande denna population är begränsad och därför ska darunavir användas med försiktighet i denna åldersgrupp (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

    Nedsatt leverfunktion

    Darunavir metaboliseras via levern. Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med lätt (Child-Pugh klass A) eller måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion. Darunavir bör dock användas med försiktighet hos dessa patienter. Farmakokinetiska data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion finns inte tillgängliga. Gravt nedsatt leverfunktion kan leda till en ökning av darunavirexponeringen och en försämring av dess säkerhetsprofil. Darunavir får därför inte ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

    Nedsatt njurfunktion

    Ingen dosjustering krävs för darunavir/ritonavir för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

    Pediatrisk population

    Darunavir ska inte användas till pediatriska patienter under 3 års ålder eller som väger under 15 kg (se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter).

    ART-naiva pediatriska patienter (under 3 år eller som väger mindre än 15 kg)

    Inga dosrekommendationer kan göras för denna population.

    ART-erfarna pediatriska patienter (3-17 år och som väger minst 40 kg)

    Darunavirexponering hos behandlingsnaiva ungdomar 12 till 17 år som väger minst 40 kg och som fick darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg en gång dagligen har bestämts och befanns vara inom det terapeutiska intervall som fastställts hos vuxna som fått darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg en gång dagligen. Som en konsekvens, eftersom darunavir/ritonavir 800 mg/ 100 mg en gång dagligen också har godkänts för användning av behandlingserfarna vuxna utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) * och som har plasma hiv-1 RNA <100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l, gäller samma indikation av darunavir 800 mg en gång dagligen till behandlingserfarna barn 3 till 17 år som väger minst 40 kg. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

    För dosrekommendationer för barn, se produktresumén för andra styrkor av darunavirtabletter.

    Darunavir ska inte användas av barn som väger mindre än 15 kg eftersom dosen för denna population inte har fastställts för ett tillräckligt antal patienter. Darunavir ska inte användas av barn under 3 år på grund av säkerhetsskäl.

    Graviditet och postpartum

    Ingen dosjustering krävs för darunavir/ritonavir under graviditet och postpartum. Darunavir ska bara användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken (se avsnitt Varningar och försiktighet, Graviditet och Farmakokinetik).

    Administreringssätt

    Patienter bör instrueras att ta darunavir tillsammans med lågdos ritonavir inom 30 minuter efter avslutad måltid. Typen av mat påverkar inte exponeringen för darunavir (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakokinetik).

    Varningar och försiktighet

    En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

    Regelbunden utvärdering av virologiskt svar tillrådes. Vid uteblivet eller förlust av virologiskt svar bör resistensbestämning utföras.

    Darunavir måste alltid ges oralt med lågdos ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare och i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt Farmakokinetik). Produktresumén för ritonavir måste således studeras innan behandling med darunavir påbörjas.

    En ökning av dosen ritonavir jämfört med den som rekommenderas i avsnitt Dosering påverkade inte signifikant koncentrationerna av darunavir. Det rekommenderas inte att ändra dosen av ritonavir.

    Darunavir binder i huvudsak till surt α1-glykoprotein. Denna proteinbindning är koncentrationsberoende och indikerar att mättnad av bindning kan uppkomma. Därför kan en minskad proteinbindning (genom bortträngning) av läkemedel som är höggradigt bundna till surt α1-glykoprotein inte uteslutas (se avsnitt Interaktioner).

    ART-erfarna patienter - dosering en gång dagligen

    Darunavir i kombination med lågdos ritonavir en gång dagligen till ART-erfarna patienter bör inte användas till patienter med en eller flera mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) eller hiv-1 RNA ≥ 100 000 kopior/ml eller CD4+ cellantal < 100 celler x 106/l (se avsnitt Dosering). Kombinationer med annan optimerad bakgrundsregim (OBR) än ≥ 2 NRTI har inte studerats i denna population. Begränsade data finns tillgängliga för patienter med andra hiv-1-subtyper än B (se avsnitt Farmakodynamik).

    Pediatrisk population

    Darunavir rekommenderas inte för användning till pediatriska patienter under 3 år eller som väger mindre än 15 kg (se avsnitt Dosering och Prekliniska uppgifter).

    Graviditet

    Darunavir ska bara användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken. Försiktighet ska iakttas hos gravida kvinnor som samtidigt får läkemedel som ytterligare kan minska darunavirexponeringen (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).

    Äldre

    Det finns begränsad information gällande användning av darunavir hos patienter som är 65 år eller äldre, och försiktighet ska iakttas vid administrering av darunavir till äldre patienter, med tanke på den högre förekomsten av nedsatt leverfunktion, annan samtidig sjukdom eller annan behandling (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

    Allvarliga hudutslag

    Under det kliniska utvecklingsprogrammet för darunavir/ritonavir (n=3 063) rapporterades allvarliga hudreaktioner som kan åtföljas av feber och/eller förhöjda transaminaser hos 0,4 % av patienterna. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) och Stevens-Johnsons syndrom har observerats i sällsynta fall (< 0,1 %) och efter marknadsintroduktion har toxisk epidermal nekrolys och akut generaliserad exantematös pustulos rapporterats. Behandling med darunavir ska omedelbart avbrytas om tecken och symtom på allvarliga hudreaktioner uppstår. Dessa kan inkludera, men är inte begränsade till, allvarliga utslag eller utslag tillsammans med feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel - eller ledvärk, blåsor, sår i munhålan, konjunktivit, hepatit och/eller eosinofili.

    Hudutslag förekom oftare hos behandlingserfarna patienter som fick behandling med både darunavir/ritonavir och raltegravir, jämfört med patienter som fick darunavir/ritonavir utan raltegravir eller raltegravir utan darunavir (se avsnitt Biverkningar).

    Darunavir innehåller en sulfonamiddel. Darunavir ska användas med försiktighet till patienter med känd sulfa-allergi.

    Levertoxicitet

    Läkemedelsinducerad hepatit (t.ex. akut hepatit, cytolytisk hepatit) har rapporterats med darunavir. Under det kliniska utvecklingsprogrammet för darunavir/ritonavir (n=3 063) rapporterades hepatit hos 0,5 % av patienterna som fick antiretroviral kombinationsbehandling med darunavir/ritonavir. Patienter med en redan existerande leverdysfunktion, inklusive kronisk hepatit B eller C, har en ökad risk för leverfunktionsabnormaliteter, inklusive allvarliga och potentiellt fatala leverbiverkningar. Om samtidig behandling med antiviral terapi mot hepatit B eller C föreligger, se relevant produktinformation för dessa läkemedel.

    Lämpliga laboratorietester ska utföras innan terapi med darunavir i kombination med lågdos ritonavir påbörjas och patienter ska övervakas under behandlingen. Ökad ASAT/ALAT-övervakning bör övervägas hos patienter med en underliggande kronisk hepatit, cirros eller hos patienter med förhöjda transaminaser innan behandling, speciellt under de första månaderna av behandling med darunavir i kombination med lågdos ritonavir.

    Om det finns tecken på ny eller förvärrad leverdysfunktion (inklusive kliniskt signifikant höjning av leverenzymer och/eller symtom som trötthet, anorexi, illamående, gulsot, mörk urin, ömhet i levern, hepatomegali) hos patienter som använder darunavir i kombination med lågdos ritonavir, ska uppehåll eller avbrytande av behandling omedelbart övervägas.

    Patienter med andra samtidiga sjukdomar

    Nedsatt leverfunktion

    Säkerhet och effekt för darunavir har inte fastställts hos patienter med grava leversjukdomar och darunavir är därför kontraindicerad till patienter med gravt nedsatt leverfunktion. På grund av ökad plasmakoncentration av obundet darunavir, ska darunavir användas med försiktighet till patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Farmakokinetik).

    Nedsatt njurfunktion

    Inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar för darunavir/ritonavir krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom darunavir och ritonavir i hög grad är bundna till plasmaproteiner, är det osannolikt att de kommer att elimineras nämnvärt via hemodialys eller peritonealdialys. Således krävs inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar för dessa patienter (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

    Patienter med hemofili

    Det har förekommit rapporter om ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hudhematom och hemartros, hos patienter med hemofili typ A och B som behandlas med proteashämmare. Vissa patienter fick extra tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsatte behandlingen med proteashämmare eller återinsattes om behandlingen hade upphört. Ett orsakssamband har föreslagits, även om verkningsmekanismen inte är klarlagd. Patienter med hemofili ska därför uppmärksammas på risken för ökad blödningsbenägenhet.

    Vikt och metabola parametrar

    Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

    Osteonekros

    Även om etiologin anses vara multifaktorell (innefattande användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, grav immunsuppression, högt BMI), har fall av osteonekros rapporterats i synnerhet hos patienter med avancerad hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling. Patienterna bör rådas att söka läkare om de drabbas av ledvärk, ledstelhet och svårigheter att röra sig.

    Immunreaktiveringssyndrom

    Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättandet av antiretroviral kombinationsbehandling, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppkomma och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsbehandling. Relevanta exempel är retinit orsakad av cytomegalovirus, generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner och pneumoni orsakad av Pneumocystis jirovecii (tidigare känd som Pneumocystis carinii). Alla inflammatoriska symtom ska utvärderas och behandling sättas in vid behov. Dessutom har reaktivering av herpes simplex och herpes zoster observerats i kliniska studier med darunavir och lågdos ritonavir.

    Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt Biverkningar).

    Läkemedelsinteraktioner

    Farmakokinetisk förstärkare och samtidiga läkemedel

  • Samtidig användning av darunavir/ritonavir med lopinavir/ritonavir, rifampicin och naturläkemedel som innehåller johannesört, Hypericum perforatum, är kontraindicerad (se avsnitt Interaktioner).

  • Efavirenz i kombination med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen kan resultera i suboptimal Cmin för darunavir. Om efavirenz används i kombination med darunavir/ritonavir bör doseringen darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen användas. Se produktresumén för andra styrkor av darunavirtabletter (se avsnitt Interaktioner).

    Livshotande och fatala läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter behandlade med kolkicin och starka hämmare av CYP3A och P-glykoprotein (P-gp; se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

    Interaktioner

    Interaktionsprofilen för darunavir kan variera beroende på vilken farmakokinetisk förstärkare som används. Rekommendationerna för samtidig användning av darunavir och andra läkemedel kan därför skilja sig åt (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet), och försiktighet krävs också vid förstagångsbehandling vid byte av farmakokinetisk förstärkare (se avsnitt Varningar och försiktighet).

    Läkemedel som påverkar darunavirexponeringen (ritonavir som farmakokinetisk förstärkare)

    Darunavir och ritanovir metaboliseras av CYP3A. Läkemedel som inducerar CYP3A-aktivitet förväntas öka clearance av darunavir och ritonavir, vilket leder till lägre plasmakoncentrationer av dessa läkemedel och följdaktligen för darunavir, vilket leder till förlust av terapeutisk effekt och eventuell resistensutveckling (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). CYP3A-inducerare som är kontraindicerade omfattar t.ex. rifampicin, johannesört och lopinavir.

    Samtidig administrering av darunavir och ritonavir med andra läkemedel som hämmar CYP3A kan minska clearance av darunavir och ritonavir, vilket kan leda till ökade plasmakoncentrationer av darunavir och ritonavir. Samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare rekommenderas inte och försiktighet ska iakttas. Dessa interaktioner beskrivs i interaktionstabellen nedan (t.ex. indinavir, systemiska azoler som ketokonazol och klotrimazol).

    Läkemedel som kan påverkas av darunavir boostrat med ritonavir

    Darunavir och ritonavir är hämmare av CYP3A, CYP2D6 och P-gp. Samtidig administrering av darunavir/ritonavir och läkemedel som i huvudsak metaboliseras via CYP3A och/eller CYP2D6 eller transporteras av P-gp kan leda till ökad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar.

    Darunavir samadministrerad med lågdos ritonavir får inte kombineras med läkemedel vars metabolism till stor del är beroende av CYP3A och för vilka ökad systemisk exponering förknippas med allvarliga och/eller livshotande händelser (snävt terapeutiskt index). (se avsnitt Kontraindikationer).

    Den totala farmakokinetiska förstärkningseffekten av ritonavir var en cirka 14-faldig ökning av den systemiska exponeringen för darunavir när en enkel dos på 600 mg darunavir gavs oralt i kombination med ritonavir 100 mg två gånger dagligen.

    En klinisk studie, där man använde en blandning av läkemedel (”läkemedelscocktail”) som metaboliseras via cytokromerna CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6, visade en ökning av aktiviteten hos CYP2C9 och CYP2C19 och en hämning av aktiviteten hos CYP2D6 i närvaro av darunavir/ritonavir, vilket kan tillskrivas närvaron av ritonavir i lågdos. Samtidig administrering av darunavir och ritonavir med läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2D6 (t.ex. flekainid, propafenon, metoprolol) kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel, vilket skulle kunna öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar. Samtidig administrering av darunavir och ritonavir och läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2C9 (t.ex. warfarin) och CYP2C19 (t.ex. metadon) kan leda till minskad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket skulle kunna minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.

    Även om effekten på CYP2C8 endast har studerats in vitro kan samtidig administrering av darunavir och ritonavir och läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2C8 (t.ex. paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid) leda till minskad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket skulle kunna minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.

    Ritonavir hämmar transportörerna P-glykoprotein, OATP1B1 och OATP1B3 och samtidig administrering med substrat för dessa transportörer kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa preparat (t.ex. dabigatranetexilat, digoxin, statiner och bosentan, se interaktionstabellen nedan).

    Interaktionstabell

    Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

    Flera av interaktionsstudierna (markerade med # i tabellen nedan) har utförts med lägre doser av darunavir än de som rekommenderas eller med en annan doseringsregim (se avsnitt Dosering, Dosering och administrering). Effekterna på läkemedel som administreras samtidigt kan därmed vara underskattade och klinisk kontroll av säkerhet kan vara indicerad.

    Interaktioner mellan darunavir/ritonavir och antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel anges i tabellen nedan (ej fastställd som ”ND”). För varje farmakokinetisk parameter baseras pilens riktning på det 90%-iga konfidensintervallet för den geometriska medelkvoten som är inom (↔), under (↓) eller över (↑) intervallet 80-125%.

    I tabellen nedan specificeras den specifika farmakokinetiska förstärkaren när rekommendationerna skiljer sig åt. När rekommendationen är densamma för darunavir vid samtidig administrering med en lågdos ritonavir, används termen ”boostrad darunavir”.

    INTERAKTIONER OCH DOSREKOMMENDATIONER VID BEHANDLING MED ANDRA LÄKEMEDEL

    Läkemedel per terapiområde

    Interaktion

    Geometrisk medelförändring (%)

    Rekommendationer vid samtidig administrering

    hiv-ANTIRETROVIRALA MEDEL

    Integrashämmare

    Dolutegravir

    dolutegravir AUC ↓ 22 %

    dolutegravir C24h ↓ 38 %

    dolutegravir Cmax ↓ 11 %

    darunavir ↔*

    * Användning av jämförelse mellan studier mot historiska farmakokinetiska data

    Boostrad darunavir och dolutegravir kan användas utan dosjustering.

    Elvitegravir

    elvitegravir AUC ↔

    elvitegravir Cmin

    elvitegravir Cmax

    darunavir AUC ↔

    darunavir Cmin ↓ 17 %

    darunavir Cmax

    När darunavir administrerat tillsammans med lågdos ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) används i kombination med elvitegravir, ska dosen elvitegravir vara 150 mg en gång dagligen.

    Farmakokinetiken och doseringsrekommendationerna för andra doser av darunavir eller med elvitegravir har inte fastställts. Samtidig administrering av Darunavir Teva med lågdos ritonavir i andra doser än 600/100 mg två gånger dagligen och elvitegravir rekommenderas inte.

    Raltegravir

    Vissa kliniska studier antyder att raltegravir kan orsaka en måttlig sänkning av plasmakoncentrationerna av darunavir.

    För närvarande verkar raltegravirs påverkan på darunavirs plasmakoncentrationer inte vara kliniskt relevant. Boostrad darunavir och raltegravir kan ges utan dosjusteringar.

    Nukleosid/nukleotid omvänd transkriptashämmare (NRTI)

    Didanosin

    400 mg en gång dagligen

    didanosin AUC ↓ 9 %

    didanosin Cmin ND

    didanosin Cmax ↓ 16 %

    darunavir AUC ↔

    darunavir Cmin

    darunavir Cmax

    Boostrad darunavir och didanosin kan användas utan dosjusteringar.

    Didanosin administreras på fastande mage, dvs. 1 timme före eller 2 timmar efter boostrad darunavir givet med mat.

    Tenofovirdisoproxil

    245 mg en gång dagligen

    tenofovir AUC ↑ 22 %

    tenofovir Cmin ↑ 37 %

    tenofovir Cmax ↑ 24 %

    #darunavir AUC ↑ 21 %

    #darunavir Cmin ↑ 24 %

    #darunavir Cmax ↑ 16 %

    (↑ tenofovir p.g.a. effekt på MDR-1-transport i njurtubuli)

    Kontroll av njurfunktion kan vara indicerat när boostrad darunavir ges i kombination med tenofovir, särskilt hos patienter med underliggande systemisk sjukdom eller njursjukdom, eller hos patienter som tar nefrotoxiska medel.

    Abakavir

    Emtricitabin

    Lamivudin

    Stavudin

    Zidovudin

    Ej studerat. Baserat på de olika elimineringsvägarna för andra NRTI-preparat som zidovudin, emtricitabin, stavudin, lamivudin, som primärt utsöndras via njurarna, och abakavir, vars metabolism inte medieras av CYP450, förväntas inga interaktioner för dessa läkemedel med boostrad darunavir.

    Boostrad darunavir kan användas med dessa NRTI-preparat utan dosjustering.

    Icke-nukleosid/nukleotid omvänd transkriptashämmare (NNRTI)

    Efavirenz

    600 mg en gång dagligen

    efavirenz AUC ↑ 21 %

    efavirenz Cmin ↑ 17 %

    efavirenz Cmax ↑ 15 %

    #darunavir AUC ↓ 13 %

    #darunavir Cmin ↓ 31 %

    #darunavir Cmax ↓ 15 %

    (↑ efavirenz från CYP3A inhibition)

    (↓ darunavir från CYP3A induktion)

    Klinisk kontroll för toxicitet i centrala nervsystemet förknippad med ökad exponering för efavirenz kan vara indicerat när darunavir/lågdos ritonavir ges i kombination med efavirenz.

    Efavirenz i kombination med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen kan resultera i suboptimal Cmin för darunavir. Om efavirenz används i kombination med darunavir/ritonavir bör doseringen darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen användas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

    Etravirin

    100 mg två gånger dagligen

    etravirin AUC ↓ 37 %

    etravirin Cmin ↓ 49 %

    etravirin Cmax ↓ 32 %

    darunavir AUC ↑ 15 %

    darunavir Cmin

    darunavir Cmax

    Darunavir administrerat tillsammans med lågdos ritonavir och etravirin 200 mg två gånger dagligen  kan användas utan dosjusteringar.

    Nevirapin

    200 mg två gånger dagligen

    nevirapin AUC ↑ 27 %

    nevirapin Cmin ↑ 47 %

    nevirapin Cmax ↑ 18 %

    #darunavir: koncentrationer överensstämde med historiska data.

    (↑ nevirapin pga. CYP3A inhibition)

    Kombinationen darunavir/lågdos ritonavir kan användas med nevirapin utan dosjusteringar.

    Rilpivirin

    150 mg en gång dagligen

    rilpivirin AUC ↑ 130 %

    rilpivirin Cmin ↑ 178 %

    rilpivirin Cmax ↑ 79 %

    darunavir AUC ↔

    darunavir Cmin ↓ 11 %

    darunavir Cmax

    Boostrad darunavir och rilpivirin kan användas utan dosjusteringar.

    HIV-proteashämmare (PI) – utan samtidig administrering av lågdos ritonavir

    Atazanavir

    300 mg en gång dagligen

    atazanavir AUC ↔

    atazanavir Cmin ↑ 52 %

    atazanavir Cmax ↓ 11 %

    #darunavir AUC ↔

    #darunavir Cmin

    #darunavir Cmax

    Atazanavir: jämförelse av atazanavir/ritonavir 300/100 mg en gång dagligen mot atazanavir 300 mg en gång dagligen i kombination med darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen.

    Darunavir: jämförelse av darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen mot darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen i kombination med atazanavir 300 mg en gång dagligen.

    Atazanavir kan användas med darunavir/lågdos ritonavir utan dosjusteringar.

    Indinavir

    800 mg två gånger dagligen

    indinavir AUC ↑ 23 %

    indinavir Cmin ↑ 125 %

    indinavir Cmax

    #darunavir AUC ↑ 24 %

    #darunavir Cmin ↑ 44 %

    #darunavir Cmax ↑ 11 %

    Indinavir: jämförelse av indinavir/ritonavir 800/100 mg två gånger dagligen mot indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg två gånger dagligen.

    Darunavir: jämförelse av darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen mot darunavir/ritonavir 400/100 mg i kombination med indinavir 800 mg två gånger dagligen.

    Vid användning i kombination med darunavir/lågdos ritonavir, kan dosjusteringar av indinavir från 800 mg två gånger dagligen till 600 mg två gånger dagligen vara motiverat vid intolerans.

    Sakvinavir

    1 000 mg två gånger dagligen

    #darunavir AUC ↓ 26 %

    #darunavir Cmin ↓ 42 %

    #darunavir Cmax ↓ 17 %

    sakvinavir AUC ↓ 6 %

    sakvinavir Cmin ↓ 18 %

    sakvinavir Cmax ↓ 6 %

    Sakvinavir: jämförelse av sakvinavir/ritonavir 1000/100 mg två gånger dagligen mot sakvinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg två gånger dagligen.

    Darunavir: jämförelse av darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen mot darunavir/ritonavir 400/100 mg i kombination med sakvinavir 1000 mg två gånger dagligen.

    Darunavir/lågdos ritonavir bör inte kombineras med sakvinavir.

    HIV-proteashämmare (PI) - med samtidig administrering av lågdos ritonavir ^^ ­

    Lopinavir/ritonavir

    400/100 mg två gånger dagligen

    Lopinavir/ritonavir

    533/133,3 mg två gånger dagligen

    lopinavir AUC ↑ 9 %

    lopinavir Cmin ↑ 23 %

    lopinavir Cmax ↓ 2 %

    darunavir AUC ↓ 38 %

    darunavir Cmin ↓ 51 %

    darunavir Cmax ↓ 21 %

    lopinavir AUC ↔

    lopinavir Cmin ↑ 13 %

    lopinavir Cmax ↑ 11 %

    darunavir AUC ↓ 41 %

    darunavir Cmin ↓ 55 %

    darunavir Cmax ↓ 21 %

    baserat på icke dosnormaliserade värden

    På grund av en 40%-ig minskning av exponeringen (AUC) för darunavir har lämpliga doser vid denna kombination inte fastställts.

    Samtidig användning av boostrad darunavir och kombinationspreparatet lopinavir/ritonavir är därför kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

    CCR5-ANTAGONISTER

    Maraviroc

    150 mg två gånger dagligen

    maraviroc AUC ↑ 305 %

    maraviroc Cmin ND

    maraviroc Cmax ↑ 129 %

    darunavir-, ritonavirkoncentrationerna överensstämde med historiska data.

    Dosen av maraviroc bör vara 150 mg två gånger dagligen när det administreras tillsammans med boostrad darunavir.

    α1-ADRENORECEPTORANTAGONISTER

    Alfuzosin

    Baserat på teoretiska överväganden förväntas darunavir öka plasmakoncentrationerna av alfuzosin. (CYP3A-hämning)

    Samtidig administrering av darunavir med lågdos ritonavir och alfuzosin är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

    ANESTETIKA

    Alfentanil

    Ej studerat. Metabolismen för alfentanil medieras via CYP3A och kan som sådan hämmas av boostrad darunavir.

    Samtidig användning med boostrad darunavir kan kräva en lägre dos av alfentanil och kräver övervakning på grund av riskerna för långvarig eller fördröjd andningsdepression.

    MEDEL MOT ANGINA/ANTIARYTMIKA

    Disopyramid

    Flekainid

    Mexiletin

    Propafenon

    Amiodaron

    Bepridil

    Dronedaron

    Lidokain (systemiskt)

    Kinidin

    Ranolazin

    Ej studerat. Boostrad darunavir förväntas öka plasmakoncentrationerna av dessa antiarytmika. (CYP3A- och/eller CYP2D6-hämning)

    Försiktighet ska iakttas och om möjligt rekommenderas kontroll av terapeutisk koncentration för dessa antiarytmika vid samtidig administrering med boostrad darunavir.

    Boostrad darunavir och amiodaron, bepridil, dronedaron, systemiskt lidokain, kinidin eller ranolazin är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

    Digoxin

    0,4 mg singeldos

    digoxin AUC ↑ 61 %

    digoxin Cmin ND

    digoxin Cmax ↑ 29 %

    (↑ digoxin, hämning av P‑gp kan vara en trolig förklaring)

    Med tanke på att digoxin har ett smalt terapeutiskt index, bör lägsta möjliga dos av digoxin ordineras initialt om digoxin ges till patienter som står på behandling med boostrad darunavir. Digoxindosen ska titreras noggrant för att erhålla den önskade kliniska effekten samtidigt som patientens totala kliniska tillstånd bedöms.

    ANTIBIOTIKA

    Klaritromycin

    500 mg två gånger dagligen

    klaritromycin AUC ↑ 57 %

    klaritromycin Cmin ↑ 174 %

    klaritromycin Cmax ↑ 26 %

    #darunavir AUC ↓ 13 %

    #darunavir Cmin ↑ 1 %

    #darunavir Cmax ↓ 17 %

    Koncentrationen av 14-OH-klaritromycin var inte mätbar vid kombination med darunavir/ritonavir.

    (↑ klaritromycin som en följd av hämning av CYP3A4 och möjlig hämning av P-gp)

    Försiktighet ska iakttas när klaritromycin kombineras med boostrad darunavir.

    För patienter med nedsatt njurfunktion se produktresumén för klaritromycin för rekommenderad dos.

    ANTIKOGULANTIA

    Apixaban

    Dabigatranetexilat

    Rivaroxaban

    Ej studerat. Samtidig administrering av boostrad darunavir med dessa antikoagulantia kan öka koncentrationerna av antikoagulantiumet.

    (CYP3A- och/eller P-gp-hämning)

    Användning av boostrad darunavir och dessa antikoagulantia rekommenderas inte.

    Warfarin

    Ej studerat. Warfarinkoncentrationerna kan påverkas vid samtidig administrering med boostrad darunavir.

    INR (international normalised ratio) bör kontrolleras när warfarin kombineras med boostrad darunavir.

    ANTIEPILEPTIKA

    Fenobarbital

    Fenytoin

    Ej studerat. Fenobarbital och fenytoin förväntas minska plasmakoncentrationerna av darunavir och dess farmakokinetiska förstärkare (induktion av CYP450-enzymer).

    Darunavir/ lågdos ritonavir ska inte användas i kombination med dessa läkemedel.

    Karbamazepin

    200 mg två gånger dagligen

    karbamazepin AUC ↑ 45 %

    karbamazepin Cmin ↑ 54 %

    karbamazepin Cmax ↑ 43 %

    darunavir AUC ↔

    darunavir Cmin ↓ 15 %

    darunavir Cmax

    Ingen dosjustering rekommenderas för darunavir/lågdos ritonavir.

    Om det finns behov av att kombinera darunavir / ritonavir och karbamazepin ska patienterna följas med avseende på potentiella karbamazepinrelaterade biverkningar.

    Karbamazepinkoncentrationerna ska följas och dosen ska titreras till adekvat behandlingssvar. Baserat på de resultat man får kan karbamazepindosen behöva minskas med 25 % till 50 % i närvaro av darunavir / ritonavir.

    ANTIDEPRESSIVA

    Paroxetin

    20 mg en gång dagligen

    Sertralin

    50 mg en gång dagligen

    Amitriptylin

    Desipramin

    Imipramin

    Nortriptylin

    Trazodon

    paroxetin AUC ↓ 39 %

    paroxetin Cmin ↓ 37 %

    paroxetin Cmax ↓ 36 %

    #darunavir AUC ↔

    #darunavir Cmin

    #darunavir Cmax

    sertralin AUC ↓ 49 %

    sertralin Cmin ↓ 49 %

    sertralin Cmax ↓ 44 %

    #darunavir AUC ↔

    #darunavir Cmin ↓ 6 %

    #darunavir Cmax

    Samtidig användning av boostrad darunavir och dessa antidepressiva kan öka koncentrationerna av det antidepressiva läkemedlet. (CYP2D6- och/eller CYP3A-hämning)

    Om antidepressiva administreras samtidigt med boostrad darunavir rekommenderas en dostitrering av det antidepressiva läkemedlet baserat på en klinisk bedömning av antidepressivt svar. Dessutom bör patienter som står på en stabil dos av dessa antidepressiva läkemedel och påbörjar behandling med boostrad darunavir kontrolleras avseende antidepressivt svar.

    Klinisk kontroll rekommenderas vid samtidig administrering av boostrad darunavir och dessa antidepressiva och en dosjustering av det antidepressiva läkemedlet kan vara nödvändig.

    ANTIMYKOTIKA

    Vorikonazol

    Ej studerat. Ritonavir kan minska plasmakoncentrationerna av vorikonazol.

    (inducerar CYP450- enzymer)

    Vorikonazol ska inte administreras med boostrad darunavir om inte en bedömning av nytta/risk-förhållandet motiverar användning av vorikonazol.

    Ketokonazol

    200 mg två gånger dagligen

    ketokonazol AUC ↑ 212 %

    ketokonazol Cmin ↑ 868 %

    ketokonazol Cmax ↑ 111 %

    #darunavir AUC ↑ 42 %

    #darunavir Cmin ↑ 73 %

    #darunavir Cmax ↑ 21 %

    (CYP3A-hämning)

    Försiktighet är motiverad och klinisk kontroll rekommenderas vid kombination med boostrad darunavir.

    Om samtidig administrering krävs ska den dagliga dosen av ketokonazol inte överstiga 200 mg.

    Flukonazol

    Posakonazol

    Ej studerat. Boostrad darunavir kan öka plasmakoncentrationerna av antimykotika

    (P-gp-hämning) och posakonazol eller flukonazol kan öka darunavirkoncentrationen.

    (CYP3A-hämning)

    Försiktighet är motiverad och klinisk kontroll rekommenderas.

    Itrakonazol

    Ej studerat. Samtidig systemisk användning av itrakonazol och boostrad darunavir kan öka plasmakoncentrationerna av darunavir och itrakonazol. (CYP3A-hämning)

    Försiktighet är motiverad och klinisk kontroll rekommenderas vid kombination med boostrad darunavir. Om samtidig administrering krävs ska den dagliga dosen av itrakonazol inte överstiga 200 mg.

    Klotrimazol

    Ej studerat. Samtidig systemisk användning av klotrimazol och boostrad darunavir kan öka plasmakoncentrationerna av darunavir och/eller klotrimazol.

    darunavir AUC 24h ↑ 33 % (baserat på en populationsfarmakokinetisk modell)

    Försiktighet är motiverad och klinisk kontroll rekommenderas när samtidig administrering av klotrimazol krävs.

    MEDEL MOT GIKT

    Kolkicin

    Ej studerat. Samtidig användning av kolkicin och boostrad darunavir kan öka exponeringen av kolkicin.

    (CYP3A- och/eller P-glykoproteinhämning)

    En reducering av kolkicindosen eller ett avbrott av kolkicinbehandlingen rekommenderas hos patienter med normal njur- eller leverfunktion när behandling med boostrad darunavir är nödvändig.

    Kolkicin och boostrad darunavir är kontraindicerat till patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).

    ANTIMALARIAMEDEL

    Artemeter/lumefantrin

    80/480 mg, 6 doser efter 0, 8, 24, 36, 48 och 60 timmar

    artemeter AUC ↓ 16 %

    artemeter Cmin

    artemeter Cmax ↓ 18 %

    dihydroartemisinin AUC ↓ 18 %

    dihydroartemisinin Cmin

    dihydroartemisinin Cmax ↓ 18 %

    lumefantrin AUC ↑ 175 %

    lumefantrin Cmin ↑ 126 %

    lumefantrin Cmax ↑ 65 %

    darunavir AUC ↔

    darunavir Cmin ↓ 13 %

    darunavir Cmax

    Kombinationen av boostrad darunavir och artemeter/lumefantrin kan användas utan dosjusteringar; beroende på den ökade exponeringen för lumefantrin ska dock kombinationen användas med försiktighet.

    ANTIMYKOBAKTERIELLA MEDEL

    Rifampicin

    Rifapentin

    Ej studerat. Rifapentin och rifampicin är starka CYP3A4-inducerare och har visats orsaka en uttalad sänkning av koncentrationen av andra proteashämmare vilket kan leda till virologisk svikt och resistensutveckling (CYP450-enzyminduktion). Under de försök som gjorts för att kompensera den minskande exponeringen, genom att öka dosen av andra proteashämmare med lågdos ritonavir, har en hög frekvens av leverpåverkan observerats med rifampicin.

    Kombinationen rifapentin och boostrad darunavir rekommenderas inte.

    Kombinationen av rifampicin och boostrad darunavir är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

    Rifabutin

    150 mg en gång varannan dag

    rifabutin AUC ** ↑ 55 %

    rifabutin Cmin ** ↑ ND

    rifabutin Cmax **

    darunavir AUC ↑ 53 %

    darunavir Cmin ↑ 68 %

    darunavir Cmax ↑ 39 %

    ** summa av aktiva delar av rifabutin (modersubstans + metaboliten 25-O-desacetyl)

    Interaktionsstudien visade jämförbar daglig systemisk exponering för rifabutin vid behandling med 300 mg en gång dagligen enbart som vid behandling med 150 mg en gång varannan dag i kombination med darunavir/ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) med en cirka 10-faldig ökning av den dagliga exponeringen för den aktiva metaboliten 25-O-desacetylrifabutin. Dessutom ökade AUC för summan av de aktiva delarna av rifabutin (modersubstans + metaboliten 25-O-desacetyl) 1,6 gånger, medan Cmax fortfarande var jämförbar. Data på jämförelse med en 150 mg referensdos som tas en gång dagligen saknas.

    (Rifabutin är en inducerare av och ett substrat för CYP3A4.) En ökning av den systemiska exponeringen för darunavir observerades när darunavir administrerat tillsammans med 100 mg ritonavir även administrerades tillsammans med rifabutin (150 mg en gång varannan dag).

    En dosreduktion av rifabutin med 75 % av vanlig dos på 300 mg/dag (dvs. rifabutin 150 mg en gång varannan dag) och ökad övervakning med avseende på rifabutinrelaterade biverkningar är motiverat hos patienter som får kombinationen darunavir administrerad tillsammans med ritonavir. Vid säkerhetsproblem bör ytterligare ökning av doseringsintervallen för rifabutin och/eller övervakning av rifabutinnivåerna övervägas.

    Officiell vägledning för lämplig behandling av tuberkulos hos hiv-infekterade patienter bör beaktas.

    Baserat på säkerhetsprofilen för darunavir/ritonavir motiverar denna ökning av exponeringen för darunavir i närvaro av rifabutin inte någon dosjustering av darunavir/ritonavir.

    Baserat på farmakokinetisk modellering är denna dosreduktion på 75 % även applicerbar om patienter får rifabutin i andra doser än 300 mg/dag.

    CYTOSTATIKA

    Dasatinib

    Nilotinib

    Vinblastin

    Vinkristin

    Everolimus

    Ej studerat. Boostrad darunavir förväntas öka plasmakoncentrationerna av dessa cytostatika.

    (CYP3A-hämning)

    Koncentrationer av dessa läkemedel kan vara förhöjda vid samtidig administrering med boostrad darunavir. Detta kan leda till en eventuell ökning av biverkningar som vanligtvis förknippas med dessa läkemedel.

    Försiktighet ska iakttas när ett av dessa cytostatikum kombineras med boostrad darunavir.

    Samtidig användning av everolimus och boostrad darunavir rekommenderas inte.

    TROMBOCYTAGGREGATIONSHÄMMANDE MEDEL

    Tikagrelor

    Ej studerat. Samtidig administrering med boostrad darunavir kan leda till en kraftig ökning av exponering av tikagrelor.

    Samtidig administrering av boostrad darunavir tillsammans med tikagrelor är kontraindicerad.

    Användning av andra trombocytaggregations-hämmande medel som inte påverkas av CYP-hämning eller -induktion (t.ex. prasugrel) rekommenderas.

    ANTIPSYKOTIKA/NEUROLEPTIKA

    Kvetiapin

    Ej studerat. Boostrad darunavir förväntas öka plasmakoncentrationerna av detta antipsykotikum.

    (CYP3A-hämning)

    Samtidig administrering av boostrad darunavir och kvetiapin är kontraindicerad eftersom det kan öka kvetiapinrelaterad toxicitet. Ökade koncentrationer av kvetiapin kan leda till koma (se avsnitt Kontraindikationer).

    Perfenazin

    Risperidon

    Tioridazin

    Lurasidon

    Pimozid

    Sertindol

    Ej studerat. Boostrad darunavir förväntas öka plasmakoncentrationerna av dessa antipsykotika.

    (CYP3A, CYP2D6-hämning och/eller P-gp)

    En dossänkning kan krävas för dessa läkemedel när de administreras samtidigt med boostrad darunavir

    Samtidig administrering av boostrad darunavir och lurasidon, pimozid eller sertindol är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

    BETABLOCKERARE

    Karvedilol

    Metoprolol

    Timolol

    Ej studerat. Boostrad darunavir förväntas öka plasmakoncentrationerna av dessa betablockerare. (CYP2D6-hämning)

    Klinisk kontroll rekommenderas vid samtidig administrering av boostrad darunavir och betablockerare. En lägre dos av betablockeraren bör övervägas.

    KALCIUMANTAGONISTER

    Amlodipin

    Diltiazem

    Felodipin

    Nikardipin

    Nifedipin

    Verapamil

    Ej studerat. Boostrad darunavir kan förväntas öka plasmakoncentrationerna av kalciumkanalblockerare.

    (CYP3A-hämning och/eller CYP2D6-hämning)

    Klinisk kontroll av terapeutiska effekter och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel administreras med boostrad darunavir.

    KORTIKOSTEROIDER

    Kortikosteroider som främst metaboliseras via CYP3A (inklusive betametason, budesonid, flutikason, mometason, prednison, triamcinolon)

    Flutikason: I en klinisk studie där ritonavir 100 mg kapslar två gånger dagligen administrerades tillsammans med 50 μg flutikasonpropionat intranasalt (4 gånger dagligen) i 7 dagar till friska försökspersoner, ökade plasmakoncentrationerna av flutikasonpropionat signifikant, medan däremot basalnivåerna av kortisol minskade med cirka 86 % (90 % konfidensintervall 82–89 %). Större effekter kan förväntas när flutikason inhaleras. Systemiska kortikosteroideffekter inklusive Cushings syndrom och adrenal suppression har rapporterats hos patienter som fått ritonavir och inhalerat eller intranasalt administrerat flutikason. Effekterna av hög systemisk exponering för flutikason på plasmanivåerna av ritonavir har ännu inte fastställts.

    Andra kortikosteroider: interaktion ej studerad. Plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel kan öka vid samtidig administrering av boostrad darunavir, vilket leder till reducerade serumkoncentrationer av kortisol.

    Samtidig användning av boostrad darunavir och kortikosteroider som metaboliseras via CYP3A (t.ex. flutikasonpropionat eller andra inhalerade eller nasala kortikosteroider) kan öka risken för att patienten utvecklar systemiska kortikosteroideffekter, däribland Cushings syndrom och binjurehämning.

    Samtidig administrering med CYP3A-metaboliserade kortikosteroider rekommenderas inte om inte den potentiella fördelen för patienten överväger risken. Om så är fallet ska patienten övervakas med avseende på systemiska kortikosteroideffekter.

    Alternativa kortikosteroider som är mindre beroende av CYP3A-metabolism, t.ex. beklometason för intranasalt bruk eller inhalationsbruk, ska övervägas, i synnerhet vid längre tids användning.

    Dexametason (systemisk)

    Ej studerat. Dexametason kan minska plasmakoncentrationen av darunavir.

    (CYP3A-induktion)

    Systemisk dexametason ska användas med försiktighet i kombination med boostrad darunavir.

    ENDOTELINRECEPTORANTAGONISTER

    Bosentan

    Ej studerat. Samtidig användning av bosentan och boostrad darunavir kan öka plasmakoncentrationen av bosentan.

    Bosentan förväntas minska plasmakoncentrationer av darunavir och/eller dessa farmakokinetiska förstärkare.

    (CYP3A-induktion)

    Vid samtidig administrering med darunavir ska patientens tolerabilitet för bosentan följas.

    DIREKTVERKANDE ANTIVIRALA MEDEL MOT HEPATIT C-VIRUS (HCV)

    NS3‑4A proteashämmare

    Elbasvir/grazoprevir

    Darunavir med lågdos ritonavir kan öka exponeringen för grazoprevir. (CYP3A- och OATP1B-hämning)

    Samtidig användning av darunavir med lågdos ritonavir och elbasvir/grazoprevir är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

    Telaprevir

    750 mg var 8:e timme

    telaprevir AUC ↓ 35 %

    telaprevir Cmin ↓ 32 %

    telaprevir Cmax ↓ 36 %

    darunavir AUC 12 ↓ 40 %

    darunavir Cmin ↓ 42 %

    darunavir Cmax ↓ 40 %

    Det rekommenderas inte att samtidigt administrera boostrad darunavir och telaprevir.

    Boceprevir

    800 mg tre gånger dagligen

    boceprevir AUC ↓ 32 %

    boceprevir Cmin ↓ 35 %

    boceprevir Cmax ↓ 25 %

    darunavir AUC ↓ 44 %

    darunavir Cmin ↓ 59 %

    darunavir Cmax ↓ 36 %

    Det rekommenderas inte att samtidigt administrera boostrad darunavir med boceprevir.

    Simeprevir

    simeprevir AUC ↑ 159 %

    simeprevir Cmin ↑ 358 %

    simeprevir Cmax ↑ 79 %

    darunavir AUC ↑ 18 %

    darunavir Cmin ↑ 31 %

    darunavir Cmax ↔

    Dosen av simeprevir i den här interaktionsstudien var 50 mg vid administrering tillsammans med darunavir/ritonavir jämfört med 150 mg i gruppen som bara fick simeprevir.

    Det rekommenderas inte att samtidigt administrera boostrad darunavir med simeprevir.

    NATURLÄKEMEDEL

    Johannesört (Hypericum perforatum)

    Ej studerat. Johannesört förväntas minska plasmakoncentrationerna av darunavir och eller dess farmakokinetiska förstärkare (CYP450-induktion).

    Boostrad darunavir får inte användas samtidigt med produkter som innehåller Johannesört (Hypericum perforatum) (se avsnitt Kontraindikationer). Om en patient redan tar Johannesört skall detta avslutas och virusnivåerna om möjligt kontrolleras. Exponering för darunavir (och även exponering för ritonavir) kan öka efter att Johannesört har avslutats. Den inducerande effekten kan kvarstå under minst två veckor efter avslutad behandling med Johannesört.

    HMG CO-A REDUKTASHÄMMARE

    Lovastatin

    Simvastatin

    Ej studerat. Lovastatin och simvastatin förväntas ha tydligt förhöjda plasmakoncentrationer när de administreras med boostrad darunavir (CYP3A4-hämning)

    Ökade plasmakoncentrationer av simvastatin och lovastatin kan förorsaka myopati, inklusive rabdomyolys. Samtidig användning av boostrad darunavir med lovastatin och simvastatin är således kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

    Atorvastatin

    10 mg en gång dagligen

    atorvastatin AUC ↑ 3‑4-faldig

    atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5‑10-faldig

    atorvastatin Cmax ↑ ≈2-faldigt

    #darunavir

    När administrering av atorvastatin med boostrad darunavir önskas, bör startdosen av atorvastatin vara 10 mg en gång dagligen. En successiv dosökning av atorvastatin kan anpassas efter det kliniska svaret.

    Pravastatin

    40 mg enkeldos

    pravastatin AUC ↑ 81 %

    pravastatin Cmin ND

    pravastatin Cmax ↑ 63 %

     en upp till 5-faldig ökning observerades hos en begränsad undergrupp patienter

    När administrering av pravastatin med boostrad darunavir krävs, bör startdosen av pravastatin vara den lägsta möjliga och därefter titreras upp till önskad klinisk effekt samtidigt som säkerheten kontrolleras.

    Rosuvastatin

    10 mg en gång dagligen

    rosuvastatin AUC ↑ 48 % II

    rosuvastatin Cmax ↑ 144 % II

    II baserat på publicerade data

    När administrering av rosuvastatin med boostrad darunavir krävs, bör startdosen av rosuvastatin vara den lägsta möjliga och därefter titreras upp till önskad klinisk effekt samtidigt som säkerheten övervakas.

    H2‑RECEPTORANTAGONISTER

    Ranitidin

    150 mg två gånger dagligen

    #darunavir AUC ↔

    #darunavir Cmin

    #darunavir Cmax

    Boostrad darunavir kan administreras samtidigt med H2-receptorantagonister utan dosjusteringar.

    IMMUNSUPPRESSIVA MEDEL

    Ciklosporin

    Sirolimus

    Takrolimus

    Everolimus

    Ej studerat. Exponeringen för dessa immunsuppressiva medel ökar vid samtidig administrering med boostrad darunavir.

    (CYP3A-hämning)

    Terapeutisk läkemedelskontroll av immunsuppressiva medel måste utföras vid samtidig administrering.

    Samtidig användning av everolimus och boostrad darunavir rekommenderas inte

    BETA-STIMULERARE FÖR INHALATION

    Salmeterol

    Ej studerat. Samtidig användning av salmeterol och boostrad darunavir kan öka plasmakoncentrationen av salmeterol.

    Samtidig användning av salmeterol och boostrad darunavir rekommenderas inte.

    Kombinationen kan leda till ökad risk för kardiovaskulära biverkningar med salmeterol, innefattande QT-förlängning, hjärtklappning och sinustakykardi.

    NARKOTISKA ANALGETIKA/BEHANDLING AV OPIOIDBEROENDE

    Metadon

    Individuell dosering från 55 mg till 150 mg

    en gång dagligen

    R(‑) metadon AUC ↓ 16 %

    R(‑) metadon Cmin ↓ 15 %

    R(‑) metadon Cmax ↓ 24 %

    Det krävs ingen dosjustering av metadon när samtidig administrering med boostrad darunavir påbörjas. En justering av metadondosen kan emellertid vara nödvändig vid samtidig administrering under en längre tidsperiod. Klinisk övervakning rekommenderas därför eftersom underhållsdosen kan behöva justeras hos vissa patienter.

    Buprenorfin/naloxon

    8/2 mg–16/4 mg en

    gång dagligen

    buprenorfin AUC ↓ 11 %

    buprenorfin Cmin

    buprenorfin Cmax ↓ 8 %

    norbuprenorfin AUC ↑ 46 %

    norbuprenorfin Cmin ↑ 71 %

    norbuprenorfin Cmax ↑ 36 %

    naloxon AUC ↔

    naloxon Cmin ND

    naloxon Cmax

    Den kliniska relevansen av ökningen av de farmakokinetiska parametrarna för norbuprenorfin har inte fastställts. Förmodligen krävs ingen dosjustering för buprenorfin vid samtidig administrering med boostrad darunavir, men noggrann klinisk övervakning vad gäller tecken på opiattoxicitet rekommenderas.

    ÖSTROGENBASERADE PREVENTIVMEDEL

    Etinylestradiol

    Noretisteron

    35 μg/1 mg en gång dagligen

    etinylestradiol AUC ↓ 44 %

    etinylestradiol Cmin ↓ 62 %

    etinylestradiol Cmax ↓ 32 %

    noretisteron AUC ↓ 14 %

    noretisteron Cmin ↓ 30 %

    noretisteron Cmax

    Alternativa eller ytterligare preventivmetoder rekommenderas när östrogenbaserade preventivmedel administreras med boostrad darunavir. Patienter som använder östrogener som hormonersättningsbehandling bör kontrolleras kliniskt avseende tecken på östrogenbrist.

    FOSFODIESTERASER, TYP 5(PDE-5) - HÄMMARE

    För behandling av erektil

    dysfunktion

    Avanafil

    Sildenafil

    Tadalafil

    Vardenafil

    I en interaktionsstudie# observerades en jämförbar systemisk exponering för sildenafil vid en enkel dos om 100 mg sildenafil ensamt och en enkel dos om 25 mg sildenafil tillsammans med darunavir/lågdos ritonavir.

    Kombinationen avanafil och boostrad darunavir är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Samtidig användning av andra PDE-5-hämmare för behandling av erektil dysfunktion med boostrad darunavir ska ske med försiktighet. Om samtidig användning av boostrad darunavir med sildenafil, vardenafil eller tadalafil är indicerat, rekommenderas sildenafil i en enkel dos som inte överstiger 25 mg under 48 timmar, vardenafil i en enkel dos som inte överstiger 2,5 mg under 72 timmar eller tadalafil i en enkel dos som inte överstiger 10 mg under 72 timmar.

    För behandling av pulmonell arteriell hypertension

    Sildenafil

    Tadalafil

    Ej studerat. Samtidig användning av sildenafil eller tadalafil för behandling av pulmonell arteriell hypertension och boostrad darunavir kan öka plasmakoncentrationen av sildenafil eller tadalafil. (CYP3A-hämning)

    En säker och effektiv dos av sildenafil för behandling av pulmonell hypertension för samtidig administrering av boostrad darunavir har inte fastställts. Det finns en ökad risk för biverkningar förknippade med sildenafil (inklusive synstörningar, hypotoni, förlängd erektion och synkope). Därför är samtidig administrering av boostrad darunavir med sildenafil när det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

    Samtidig administrering av tadalafil för behandling av pulmonell arteriell hypertension med boostrad darunavir rekommenderas inte.

    PROTONPUMPSHÄMMARE

    Omeprazol

    20 mg en gång dagligen

    #darunavir AUC ↔

    #darunavir Cmin

    #darunavir Cmax

    Boostrad darunavir kan administreras samtidigt med protonpumpshämmare utan dosjusteringar.

    SEDATIVA/ HYPNOTIKA

    Buspiron

    Klorazepat

    Diazepam

    Estazolam

    Flurazepam

    Midazolam (parenteralt)

    Zoldipem

    Midazolam (oral)

    Triazolam

    Ej studerat. Sedativa/hypnotika metaboliseras i hög grad av CYP3A.

    Samtidig administrering med boostrad darunavir kan leda till en stor ökning av koncentrationen av dessa läkemedel.

    Om parenteralt midazolam administreras tillsammans med boostrad darunavir kan det leda till en stor ökning av koncentrationen av denna benzodiazepin.

    Data från samtidig användning av parenteralt midazolam med andra proteashämmare tyder på en möjlig 3-4-faldig ökning av plasmanivåerna av midazolam.

    Klinisk kontroll rekommenderas vid samtidig administrering av boostrad darunavir och dessa sedativa/hypnotika och en lägre dos sedativa/hypnotika bör övervägas.

    Om parenteralt midazolam administreras tillsammans med boostrad darunavir bör detta ske på en intensivvårdsavdelning eller i liknande miljö som säkerställer noggrann klinisk kontroll och lämplig medicinsk behandling vid andningsdepression och/eller långvarig sedering. Dosjustering av midazolam bör övervägas speciellt om mer än en enkeldos av midazolam administreras.

    Boostrad darunavir med triazolam eller oralt midazolam är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

    ^^Effekt och säkerhet vid användning av darunavir/100 mg ritonavir och andra proteashämmare (t.ex. (fos)amprenavir, nelfinavir och tipranivir) har inte fastställts hos hiv-patienter. Enligt rådande behandlingsriktlinjer rekommenderas i allmänhet inte behandling med dubbla proteashämmare.

    Graviditet

    Kategori B:2

    Som en allmän regel gäller när man beslutar att använda antiretrovirala medel för behandling av hiv-infektion hos gravida kvinnor och följaktligen för att minska risken för vertikal transmission av hiv till det nyfödda barnet, att man ska ta hänsyn till såväl djurdata som klinisk erfarenhet från gravida kvinnor.

    Adekvata data och välkontrollerade studier om graviditetsutfall från behandling av gravida kvinnor med darunavir saknas. Djurstudier indikerar inga direkta skadliga effekter avseende dräktighet, embryo-/fosterutveckling, nedkomst eller postnatal utveckling (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

    Darunavir samadministrerad med lågdos ritonavir ska endast användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken.

    Amning

    Grupp IVa

    Det är inte känt om darunavir utsöndras i bröstmjölk. Studier på råttor har visat att darunavir utsöndras i mjölk och orsakade toxicitet vid höga nivåer (1 000 mg/kg/dag). Med hänsyn både till risken för överföring av hiv samt eventuella biverkningar hos det ammade barnet, ska mödrar uppmanas att under inga omständigheter amma vid behandling med darunavir.

    Trafik

    Darunavir i kombination med ritonavir har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har dock rapporterats hos vissa patienter vid behandlingar innehållande darunavir och lågdos ritonavir och detta bör beaktas när man överväger en patients förmåga att köra bil eller använda maskiner (se avsnitt Biverkningar).

    Biverkningar

    Summering av säkerhetsprofilen

    Under det kliniska utvecklingsprogrammet (n=2 613 behandlingserfarna individer som påbörjade terapi med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen) upplevde 51,3% av patienterna minst en biverkning. Den totala behandlingslängden för individerna var i medeltal 95,3 veckor. De mest frekventa biverkningarna rapporterade i kliniska studier och i spontan rapporter var diarré, illamående, utslag, huvudvärk och kräkningar. De mest frekventa allvarliga biverkningarna var akut njursvikt, hjärtinfarkt, immunreaktiveringssyndrom, trombocytopeni, osteonekros, diarré, hepatit och feber.

    I 96-veckorsanalysen liknade säkerhetsprofilen för darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen hos behandlingsnaiva patienter den som sågs hos darunavir /ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen hos behandlingserfarna individer utom för illamående vilket observerades mer frekvent hos behandlingsnaiva individer. Detta var ett illamående av lätt intensitet. Inga nya säkerhetsrelaterade fynd kunde identifieras i 192-veckorsanalysen av behandlingsnaiva patienter för vilka den genomsnittliga behandlingstiden med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen var 162,5 veckor.

    Tabell med lista över biverkningar

    Biverkningarna listas enligt organsystem och frekvenskategori. Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad. Frekvenskategorierna definieras enligt följande:

    mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

    Biverkningar rapporterade med darunavir/ritonavir i kliniska studier och efter marknadsintroduktion.

    MeDRA organsystem

    Frekvenskategori

    Biverkning

    Infektioner och infestationer

    Mindre vanliga

    herpes simplex

    Blodet och lymfsystemet

    Mindre vanliga

    trombocytopeni, neutropeni, anemi, leukopeni

    Sällsynta

    förhöjt eosinofilantal

    Immunsystemet

    Mindre vanliga

    immunreaktiveringssyndrom, (läkemedels)överkänslighet

    Endokrina systemet

    Mindre vanliga

    hypotyreoidism, förhöjd nivå av tyreoideastimulerande hormon i blod

    Metabolism och nutrition

    Vanliga

    diabetes mellitus, hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi

    Mindre vanliga

    gikt, anorexi, minskad aptit, viktminskning, viktökning, hyperglykemi, insulinresistens, sänkt nivå av HDL (high density lipoprotein), ökad aptit, polydipsi, förhöjd laktatdehydrogenasnivå i blod

    Psykiska störningar

    Vanliga

    sömnlöshet

    Mindre vanliga

    depression, desorientering, ångest, sömnstörning, onormala drömmar, mardrömmar, minskad libido

    Sällsynta

    förvirringstillstånd, förändrat humör, rastlöshet

    Centrala och perifera nervsystemet

    Vanliga

    huvudvärk, perifer neuropati, yrsel

    Mindre vanliga

    letargi, parestesi, hypoestesi, dysgeusi, uppmärksamhetsstörning, minnesförsämring, somnolens

    Sällsynta

    synkope, kramp, ageusi, störd sömnrytm

    Ögon

    Mindre vanliga

    konjunktival hyperemi, torra ögon

    Sällsynta

    synrubbning

    Öron och balansorgan

    Mindre vanliga

    vertigo

    Hjärtat

    Mindre vanliga

    myokardinfarkt, angina pectoris, förlängt QT-intervall på EKG, takykardi

    Sällsynta

    akut myokardinfarkt, sinusbradykardi, palpitationer

    Blodkärl

    Mindre vanliga

    hypertoni, blodvallning

    Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

    Mindre vanliga

    dyspné, hosta, epistaxis, irritation i svalg

    Vanliga

    rinorré

    Magtarmkanalen

    Mycket vanliga

    diarré

    Vanliga

    kräkningar, illamående, buksmärta, förhöjd amylasnivå i blod, dyspepsi, uppspänd buk, flatulens

    Mindre vanliga

    pankreatit, gastrit, gastroesofageal refluxsjukdom, aftös stomatit, ulkning, muntorrhet, bukobehag, förstoppning, förhöjd lipasnivå, rapning, oral dysestesi

    Sällsynta

    stomatit, hematemes, keilit, torra läppar, beläggning på tungan

    Lever och gallvägar

    Vanliga

    förhöjt ALAT

    Mindre vanliga

    hepatit, cytolytisk hepatit, hepatisk steatos, hepatomegali, förhöjd transaminasnivå, förhöjt ASAT, förhöjd bilirubinnivå i blod, förhöjd nivå av alkaliskt fosfatas i blod, förhöjd nivå av gamma-glutamyltransferas

    Hud och subkutan vävnad

    Vanliga

    utslag (inkluderande makulära, makulopapulösa, papulösa, erytematösa och kliande utslag), klåda

    Mindre vanliga

    angioödem, generaliserade utslag, allergisk dermatit, urtikaria, eksem, erytem, hyperhidros, nattliga svettningar, alopeci, akne, torr hud, nagelpigmentering

    Sällsynta

    DRESS, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme, dermatit, seborroisk dermatit, hudförändringar, xerodema

    Ingen känd frekvens

    toxisk epidermal nekrolys, akut generaliserad exantematös pustulos

    Muskuloskeletala systemet och bindväv

    Mindre vanliga

    myalgi, osteonekros, muskelkramper, muskelsvaghet, artralgi, extremitetssmärta, osteoporos, förhöjd kreatinfosfokinasnivå i blod

    Sällsynta

    muskelstelhet, artrit, ledstelhet

    Njurar och urinvägar

    Mindre vanliga

    akut njursvikt, njursvikt, nefrolitiasis, förhöjd kreatininnivå i blod, proteinuri, bilirubinuri, dysuri, nokturi, pollakisuri

    Sällsynta

    minskat renalt kreatininclearance

    Reproduktionsorgan och bröstkörtel

    Mindre vanliga

    erektil dysfunktion, gynekomasti

    Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

    Vanliga

    asteni, trötthet

    Mindre vanliga

    feber, bröstsmärta, perifera ödem, olustkänsla, värmekänsla, irritabilitet, smärta

    Sällsynta

    frossbrytningar, onormal känsla, xeros

    Beskrivning av utvalda biverkningar

    Utslag

    I kliniska prövningar, var utslag oftast av lindrig till måttlig grad, uppträdde ofta inom de första fyra veckornas behandling och försvann under fortsatt behandling. Vid allvarliga hudutslag se varningarna i avsnitt Varningar och försiktighet.

    Under det kliniska utvecklingsprogrammet för raltegravir till behandlingserfarna patienter sågs utslag, oavsett orsak, oftare med regimer som innehöll darunavir/ritonavir + raltegravir jämfört med dem som innehöll darunavir/ritonavir utan raltegravir eller raltegravir utan darunavir/ritonavir. Utslag som prövaren bedömde såsom läkemedelsrelaterade förekom i jämförbara frekvenser. De exponeringsjusterade frekvenserna för utslag (av alla orsaker) var 10,9; 4,2 respektive 3,8 per 100 patientår; för läkemedelsrelaterade utslag var de 2,4; 1,1 respektive 2,3 per 100 patientår. De utslag som sågs i de kliniska studierna var lindriga till måttliga och ledde ej till någon utsättning av behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

    Metabola parametrar

    Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

    Muskuloskeletala avvikelser

    Ökat CK, myalgi, myosit och i sällsynta fall, rabdomyolys har rapporteras vid användningen av proteashämmare, speciellt i kombination med NRTI-preparat.

    Fall av osteonekros har rapporterats, särskilt hos patienter med allmänt kända riskfaktorer, avancerad hiv-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

    Immunreaktiveringssyndrom

    Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättande av antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppkomma. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt Varningar och försiktighet).

    Blödning hos hemofilipatienter

    Det har förekommit rapporter om ökad spontanblödning hos patienter med hemofili som får antiretrovirala proteashämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet).

    Pediatrisk population

    Säkerhetsutvärderingen hos pediatriska patienter är baserad på en 48-veckorsanalys av säkerhetsdata från tre fas II-studier. Följande patientpopulationer utvärderades (se avsnitt Farmakodynamik):

    • 80 ART-erfarna hiv-1-infekterade pediatriska patienter från 6 till 17 år som vägde minst 20 kg som behandlades med darunavirtabletter tillsammans med lågdos ritonavir två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

    • 21 ART-erfarna hiv-1-infekterade pediatriska patienter från 3 till <6 år som vägde 10 kg till <20 kg (16 deltagare vägde från 15 kg till <20 kg) som behandlades med darunavir oral suspension tillsammans med lågdos ritonavir två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel

    • 12 ART-naiva hiv-infekterade pediatriska patienter från 12 till 17 år och som vägde minst 40 kg vilka fick darunavir tabletter med lågdos ritonavir en gång dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt Farmakodynamik).

    Säkerhetsprofilen hos dessa pediatriska patienter var totalt sett jämförbar med den som observerats i den vuxna populationen.

    Andra speciella populationer

    Patienter som är co-infekterade med hepatit B- och/eller hepatit C-virus

    Bland 1 968 behandlingserfarna patienter som fått darunavir och ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen hade 236 patienter en samtidig infektion med hepatit B eller C. Förhöjda transaminaser vid baseline och transaminasstegring under behandling var vanligare bland co-infekterade patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

    Överdosering

    Erfarenhet av akut överdos med darunavir samadministrerat med lågdos ritonavir hos människa är begränsad. Engångsdoser om upp till 3 200 mg darunavir som oral lösning ensamt och upp till 1 600 mg av tablettformuleringen av darunavir i kombination med ritonavir har administrerats till friska frivilliga utan ogynnsamma symtomatiska effekter.

    Det finns ingen specifik antidot att tillgå. Behandling av överdos av darunavir består av allmänna stödjande åtgärder inklusive grundläggande observation av patientens kliniska status. Om indicerat kan eliminering av oabsorberad aktiv substans göras med emes.

    Administrering av aktivt kol kan också användas för att avlägsna aktiv substans som inte absorberats. Eftersom darunavir i hög grad är proteinbundet är det mindre sannolikt att dialys är av värde för avlägsnande av den aktiva substansen.

    Farmakodynamik

    Verkningsmekanism

    Darunavir är en hämmare av dimeriseringen av och den katalytiska aktiviteten hos hiv-1-proteaset (KD är 4,5 x 10-12M). Det hämmar selektivt delningen av hiv-kodade Gag-Pol polyproteiner i virusinfekterade celler och förhindrar därmed bildandet av fullt utvecklade infektiösa viruspartiklar.

    Antiviral aktivitet in vitro

    Darunavir uppvisar aktivitet mot laboratoriestammar och kliniska isolat av hiv-1 och laboratoriestammar av hiv-2 i akut infekterade T-cellslinjer, humana mononukleära celler från perifert blod och humana monocyter/makrofager med medianvärden för EC50 mellan 1,2 och 8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml). Darunavir uppvisar antiviral aktivitet in vitro mot ett brett spektrum av hiv-1-grupp M (A, B, C, D, E, F, G) och primära isolat tillhörande grupp O med EC50-värden mellan <0,1 och 4,3 nM.

    Dessa EC50-värden ligger väl under koncentrationsintervallet för 50 % cellulär toxicitet på 87 μM till >100 μM.

    Resistens

    In vitro -selektionen av darunavirresistenta virus från vildtyps hiv-1 var långsam (> 3 år). Selekterade virus kunde inte växa i närvaro av darunavirkoncentrationer över 400 nM. Virus selekterade under dessa förhållanden och som uppvisade nedsatt känslighet för darunavir (intervall: 23–50-faldig) innehöll 2 till 4 aminosyrasubstitutioner i proteasgenen. Nedsatt känslighet mot darunavir hos uppkomna virus i urvalsexperimentet kunde inte förklaras med uppkomsten av dessa proteasmutationer.

    Kliniska data från ART-erfarna patienter (TITAN-studien och poolad analys av studierna POWER 1, 2 och 3 samt DUET 1 och 2) visade att virologiskt svar på darunavir administrerat tillsammans med lågdos ritonavir minskade när 3 eller fler DRV-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, T74P, L76V, I84V och L89V) förelåg vid baseline eller när dessa mutationer utvecklades under behandling.

    Ökning av baseline darunavir fold change i EC50 (FC) var förknippat med ett minskat virologiskt svar. En nedre och övre klinisk cut-off på 10 och 40 identifierades. Isolat med baseline FC ≤10 är känsliga; isolat med FC >10 till 40 har nedsatt känslighet; isolat med FC >40 är resistenta (se Kliniska resultat).

    Virus som isolerats från patienter behandlade med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen med virologisk reboundsvikt och som var känsliga för tipranavir vid baseline, var fortsatt känsliga för tipranavir efter behandling i de allra flesta fall.

    De lägsta frekvenserna för resistensutveckling mot hiv-virus är observerade hos ART-naiva patienter som behandlas för första gången med darunavir i kombination med annan ART.

    Tabellen nedan visar utvecklingen av hiv-1-proteasmutationer och förlust av känslighet för proteashämmare (PI) vid virologisk svikt vid endpoint i studierna ARTEMIS, ODIN och TITAN.

    ARTEMIS

    Vecka 192

    ODIN

    vecka 48

    TITAN

    vecka 48

    Darunavir/ ritonavir

    800/100 mg

    en gång dagligen

    N=343

    Darunavir/

    ritonavir

    800/100 mg

    en gång dagligen

    N=294

    Darunavir/ ritonavir

    600/100 mg

    två gånger dagligen

    N=296

    Darunavir/

    ritonavir

    600/100 mg

    två gånger dagligen

    N=298

    Totalt antal med virologisk svikta, n (%)

    55 (16,0 %)

    65 (22,1 %)

    54 (18,2 %)

    31 (10,4 %)

    Rebounders

    39 (11,4 %)

    11 (3,7 %)

    11 (3,7 %)

    16 (5,4 %)

    Försökspersoner som aldrig uppvisade respons

    16 (4,7 %)

    54 (18,4 %)

    43 (14,5 %)

    15 (5,0 %)

    Antal försökspersoner med virologisk svikt och parade baseline/endpoint-genotyper som utvecklar mutationerb vid endpoint, n/N

    Primära (major)

    PI mutationer

    0/43

    1/60

    0/42

    6/28

    PI RAMs

    4/43

    7/60

    4/42

    10/28

    Antal försökspersoner med virologisk svikt och parade baseline/endpoint fenotyper som visar förlust av känslighet för PI vid endpoint jämfört med baseline, n/N

    PI

    darunavir

    0/39

    1/58

    0/41

    3/26

    amprenavir

    0/39

    1/58

    0/40

    0/22

    atazanavir

    0/39

    2/56

    0/40

    0/22

    indinavir

    0/39

    2/57

    0/40

    1/24

    lopinavir

    0/39

    1/58

    0/40

    0/23

    sakvinavir

    0/39

    0/56

    0/40

    0/22

    tipranavir

    0/39

    0/58

    0/41

    1/25

    a TLOVR non-VF censurerad algoritm baserad på hiv-1 RNA <50 kopior/ml, med undantag för TITAN (hiv-1 RNA <400 kopior/ml)

    b IAS‑USA listan

    Korsresistens

    Darunavir FC var mindre än 10 för 90 % av 3 309 kliniska isolat resistenta mot amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir och/eller tipranavir vilket visar att virus som är resistenta mot flertalet proteashämmare förblir känsliga för darunavir.

    I de fall med virologisk svikt som sågs i ARTEMIS-studien observerades ingen korsresistens med andra proteashämmare. I de fall med virologisk svikt som sågs i GS-US-216-130-studien observerades ingen korsresistens med andra hiv-proteashämmare.

    Kliniska resultat

    Vuxna patienter

    Effekten av darunavir 800 mg en gång dagligen samadministrerat med 100 mg ritonavir en gång dagligen hos ART-naiva patienter

    Bevis för klinisk effekt av darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen baseras på analyser av 192-veckorsdata från den randomiserade, kontrollerade, öppna fas III-studien ARTEMIS på antiretroviralt behandlingsnaiva HIV-1-infekterade patienter, vilken jämförde darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen med lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (givet två gånger dagligen eller en gång dagligen). Båda behandlingsarmarna använde en fast bakgrundsbehandling bestående av tenofovirdisoproxil 245 mg en gång dagligen och emtricitabin 200 mg en gång dagligen.

    Nedanstående tabell visar effektdata från 48-och 96-veckorsanalyserna av ARTEMIS-studien:

    ARTEMIS

    Vecka 48a

    Vecka 96b

    Resultat

    Darunavir/ ritonavir

    800/100 mg en gång dagligen

    N=343

    Lopinavir/ ritonavir

    800/200 mg dagligen

    N=346

    Behandlings-differens (95 % CI på differensen)

    Darunavir/ ritonavir

    800/100 mg en gång dagligen

    N=343

    Lopinavir/ ritonavir

    800/200 mg dagligen

    N=346

    Behandlings-differens (95 % CI på differensen)

    hiv‑1 RNA < 50 kopior/mlc

    Alla patienter

    83,7 %

    (287)

    78,3 %

    (271)

    5,3 %

    (-0,5; 11,2)d

    79,0 %

    (271)

    70,8 %

    (245)

    8,2 %

    (1,7; 14,7)d

    Med baseline hiv-RNA < 100,000

    85,8 %

    (194/226)

    84,5 %

    (191/226)

    1,3 %

    (-5,2; 7,9)d

    80,5 %

    (182/226)

    75,2 %

    (170/226)

    5,3 %

    (-2,3; 13,0)d

    Med baseline hiv-RNA ≥ 100,000

    79,5 %

    (93/117)

    66,7 %

    (80/120)

    12,8 %

    (1,6; 24,1)d

    76,1 %

    (89/117)

    62,5 %

    (75/120)

    13,6 %

    (1,9; 25,3)d

    Med baseline CD4+ cell-antal < 200

    79,4 %

    (112/141)

    70,3 %

    (104/148)

    9,2 %

    (-0,8; 19,2)d

    78,7 %

    (111/141)

    64,9 %

    (96/148)

    13,9 %

    (3,5; 24,2)d

    Med baseline CD4+ cell-antal ≥ 200

    86,6 %

    (175/202)

    84,3 %

    (167/198)

    2,3 %

    (-4,6; 9,2)d

    79,2 %

    (160/202)

    75,3 %

    (149/198)

    4,0 %

    (-4,3; 12,2)d

    Medianförändring av CD4+ cellantal från baseline

    (x 106/l)e

    137

    141

    171

    188

    a Data baserat på analys vid vecka 48

    b Data baserat på analys vid vecka 96

    c Beräknat enligt TLOVR-algoritmen

    d Baserat på normalapproximation av skillnaden i % svar

    e Non‑completer räknas som failure: patienter som avbröt behandling i förtid tillskrivs en förändring lika med 0

    Non-inferiority i virologiskt svar på behandlingen med darunavir/ritonavir, definierat som procentandel patienter med hiv-1 RNA i plasma < 50 kopior/ml, visades (med den fördefinierade marginalen på 12 % för non-inferiority) för både ITT (Intent-To-Treat)- och OP (On Protocol)-populationerna i 48-veckorsanalysen. Dessa resultat bekräftades i analyserna av data efter 96 veckors behandling i ARTEMIS-studien. Dessa resultat upprätthölls upp till 192 veckors behandling i ARTEMIS-studien.

    Effekten av darunavir 800 mg en gång dagligen samadministrerat med 100 mg ritonavir en gång dagligen hos ART-erfarna patienter

    ODIN är en randomiserad, öppen fas III-studie som jämför darunavir/ritonavir 800/100-mg en gång dagligen med darunavir/ritonavir 600/100-mg två gånger dagligen hos ART-erfarna hiv-1-infekterade patienter, som i undersökning av genotypresistens inte visat på förekomst av DRV-RAMs (dvs. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) och som hade hiv-1 RNA >1000 kopior/ml. Effektanalys är baserad på 48 veckors behandling (se tabell nedan). I båda armarna användes en optimerad bakgrundsregim (OBR) med ≥2 NRTI.

    ODIN

    Resultat

    Darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen + OBR

    N=294

    Darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen + OBR

    N=296

    Behandlingsskillnad

    (95 % CI för differensen)

    hiv‑1 RNA < 50 kopior/mla

    72,1 % (212)

    70,9 % (210)

    1,2 % (-6,1; 8,5)b

    Med baseline hiv‑1 RNA (kopior/ml)

    < 100,000

    ≥ 100,000

    77,6 % (198/255)

    35,9 % (14/39)

    73,2 % (194/265)

    51,6 % (16/31)

    4,4 % (-3,0; 11,9)

    -15,7 % (-39,2; 7,7)

    Med baseline CD4+ cellantal (x 106/l)

    ≥ 100

    < 100

    75,1 % (184/245)

    57,1 % (28/49)

    72,5 % (187/258)

    60,5 % (23/38)

    2,6 % (-5,1; 10,3)

    -3,4 % (-24,5; 17,8)

    Med hiv‑1-subtyp

    Typ B

    Typ AE

    Typ C

    Annanc

    70,4 % (126/179)

    90,5 % (38/42)

    72,7 % (32/44)

    55,2 % (16/29)

    64,3 % (128/199)

    91,2 % (31/34)

    78,8 % (26/33)

    83,3 % (25/30)

    6,1 % (-3,4; 15,6)

    -0,7 % (-14,0; 12,6)

    -6,1 % (-2,6; 13,7)

    -28,2 % (-51,0; -5,3)

    Medel förändring av CD4+ cellantal från baseline

    (x 106/l)e

    108

    112

    -5d (-25; 16)

    a Beräkning enligt algoritmen TLOVR

    b Baserat på normal approximering av skillnader i % svar

    c Subtyper A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF och CRF06_CPX

    d Skillnad i medeltal

    e Last Observation Carried Forward analys

    Efter 48 veckors behandling med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen visade sig det virologiska svaret, definierat som andelen patienter med plasma hiv-1 RNA nivå <50 kopior/ml, inte vara sämre (vid den i förväg definierade för non-inferioritymarginalen på 12 %) än darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen för både ITT- och OP-populationer.

    Darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen till ART-erfarna patienter bör inte användas till patienter med en eller flera mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) eller hiv-1 RNA ≥100 000 kopior/ml eller CD4 + cellantal <100 celler x 106/l (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet). Begränsade data finns tillgängliga för patienter med andra hiv-1-subtyper än B.

    Pediatriska patienter

    ART-naiva pediatriska patienter från 12 till <18 år och som väger minst 40 kg

    DIONE är en öppen, fas II-studie som utvärderar farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och effekt för darunavir i kombination med lågdos ritonavir hos 12 ART-naiva hiv-1-infekterade pediatriska patienter mellan 12 och under 18 år och som väger minst 40 kg. Dessa patienter fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Virologiskt svar definierades som en minskning av hiv-1 RNA virusnivå i plasma med minst 1,0 log10 jämfört med baseline.

    DIONE

    Resultat vecka 48

    Darunavir/ritonavir

    N=12

    hiv‑1 RNA < 50 kopior/mla

    83,3 % (10)

    Procentförändring av CD4+ från baseline b

    14

    Medelförändring av antal CD4+-celler från baseline b

    221

    ≥ 1,0 log10 minskning av virusnivå I plasma från baseline

    100 %

    a Beräkning enligt TLOVR-algoritmen.

    b Non‑completer räknas som failure: patienter som avbröt behandling I förtid tillskrivs en förändring lika med 0.

    För ytterligare resultat av kliniska prövningar hos ART-erfarna vuxna och pediatriska patienter, hänvisas till produktresumén för andra styrkor av darunavirtabletter.

    Graviditet och postpartum

    Darunavir/ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen eller 800/100 mg en gång dagligen) i kombination med en bakgrundsbehandling utvärderades i en klinisk studie med 34 gravida kvinnor (17 i varje grupp) under den andra och tredje trimestern och postpartum. Virologiskt svar kvarstod i båda grupperna under hela studieperioden. Ingen överföring från mor till barn inträffade hos barn födda av de 29 patienter som kvarstod på antiretroviral behandling till och med förlossningen. Inga nya, kliniskt relevanta fynd sågs jämfört med den kända säkerhetsprofilen för darunavir/ritonavir hos hiv-1-infekterade vuxna (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

    Farmakokinetik

    De farmakokinetiska egenskaperna för darunavir, administrerat tillsammans med ritonavir, har utvärderats hos friska vuxna frivilliga och hos hiv-1-infekterade patienter. Exponering för darunavir var högre hos hiv-1-infekterade patienter än hos friska försökspersoner. Den ökade exponeringen för darunavir hos hiv-1-infekterade patienter jämfört med friska frivilliga kan förklaras med de högre halterna av surt α1-glykoprotein (AAG) hos hiv-1-infekterade patienter, vilket leder till högre darunavirbindning till plasma-AAG och därmed till högre plasmakoncentrationer.

    Darunavir metaboliseras primärt via CYP3A. Ritonavir hämmar CYP3A och ökar därmed avsevärt plasmakoncentrationerna av darunavir.

    Absorption

    Darunavir absorberades snabbt efter oral administrering. Maximal plasmakoncentration av darunavir i närvaro av låg dos ritonavir nås i allmänhet inom 2,5-4,0 timmar.

    Den absoluta orala biotillgängligheten för en engångsdos om 600 mg darunavir ensamt var cirka 37 % och ökade till cirka 82 % i närvaro av 100 mg ritonavir två gånger dagligen. Den totala farmakokinetiska förstärkningseffekten med ritonavir var en cirka 14-faldig ökning av den systemiska exponeringen för darunavir när en engångsdos om 600 mg darunavir gavs oralt i kombination med 100 mg ritonavir två gånger dagligen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

    Vid administrering utan mat är den relativa biotillgängligheten av darunavir i närvaro av låg dos ritonavir lägre jämfört med vid intag av mat. Darunavir tabletter ska således tas med ritonavir och med mat. Typen av mat påverkar inte exponeringen för darunavir.

    Distribution

    Darunavir är till cirka 95 % bundet till plasmaprotein. Darunavir binder primärt till surt α1-glykoprotein i plasma.

    Efter intravenös administrering var distributionsvolymen för darunavir ensamt 88,1 ± 59,0 l (medelvärde ± SD) och ökade till 131 ± 49,9 l (medelvärde± SD) vid samadministrering med 100 mg ritonavir två gånger dagligen.

    Metabolism

    In vitro -försök med humana levermikrosomer indikerar att darunavir primärt genomgår oxidativ metabolism. Darunavir metaboliseras i stor utsträckning via det hepatiska CYP-systemet och nästan uteslutande av isoenzym CYP3A4. En 14C-darunavirprövning på friska frivilliga visade att en majoritet av radioaktiviteten i plasma efter en engångsdos om 400/100 mg darunavir och ritonavir kunde hänföras till den aktiva modersubstansen. Minst 3 oxidativa metaboliter av darunavir har identifierats hos människa. Alla visade aktivitet som var minst 10-faldigt lägre än aktiviteten av darunavir mot hiv av vildtyp.

    Eliminering

    Efter en oral dos om 400/100 mg 14C-darunavir med ritonavir kunde cirka 79,5 % respektive 13,9 % av den administrerade dosen 14C-darunavir återfinnas i faeces respektive urin. Oförändrat darunavir stod för cirka 41,2 % och 7,7 % av den administrerade dosen i faeces respektive urin. Den terminala elimineringshalveringstiden för darunavir var cirka 15 timmar i kombination med ritonavir.

    Intravenös clearance av darunavir ensamt (150 mg) och i närvaro av låg dos ritonavir var 32,8 l/timme respektive 5,9 l/timme.

    Speciella populationer

    Pediatrisk population

    Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget två gånger dagligen hos 74 behandlingserfarna barn mellan 6 och 17 år och som vägde minst 20 kg visade att de använda viktbaserade doserna av darunavir/ritonavir gav en exponering för darunavir som motsvarade exponeringen hos vuxna som behandlades med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen (se avsnitt Dosering).

    Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget två gånger dagligen hos 14 behandlingserfarna pediatriska patienter mellan 3 och <6 år som vägde minst 15 kg till <20 kg visade att viktbaserade doseringar ledde till en darunavirexponering som var jämförbar med den som uppnåddes hos vuxna som fick darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen (se avsnitt Dosering).

    Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget en gång dagligen hos 12 ART-naiva pediatriska patienter mellan 12 och <18 år och som vägde minst 40 kg visade att darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen resulterade i en darunavirexponering som var jämförbar med den som uppnåddes hos vuxna som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen. Därför kan samma dagliga dos användas för behandlingserfarna ungdomar mellan 12 och <18 år och som väger minst 40 kg utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs)* och som har plasma hiv-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l (se avsnitt Dosering).

    * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

    Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget en gång dagligen hos 10 behandlingserfarna pediatriska patienter mellan 3 till <6 år och som vägde minst 14 kg till <20 kg visade att viktbaserade doseringar resulterade i en darunavirexponering som var jämförbar med den som uppnåddes hos vuxna som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen (se avsnitt Dosering).

    Dessutom bekräftade farmakokinetisk modellering och simulering av darunavirexponering hos pediatriska patienter mellan 3 till < 18 år de darunavirexponeringar som observerats i kliniska studier och gjorde det möjligt att identifiera de viktbaserade doseringarna av darunavir/ritonavir en gång dagligen till pediatriska patienter som väger minst 15 kg som är antingen ART-naiva eller behandlingserfarna pediatriska patienter utan DRV-RAMs* och som har plasma hiv-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l (se avsnitt Dosering).

    * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

    Äldre

    En populationsfarmakokinetisk analys av data från hiv-infekterade patienter visade att farmakokinetiken för darunavir inte avsevärt skiljer sig inom det åldersintervall (18 till 75 år) från det som utvärderats hos hiv-infekterade patienter (n=12, ålder ≥65) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Endast begränsade data var dock tillgängliga för patienter över 65 år.

    Kön

    En populationsfarmakokinetisk analys visade en någon högre exponering för darunavir (16,8 %) hos kvinnor infekterade med hiv jämfört med män. Skillnaden är inte kliniskt relevant.

    Nedsatt njurfunktion

    Resultaten från en massbalansstudie med 14C-darunavir och ritonavir visade att cirka 7,7 % av den administrerade dosen darunavir utsöndras oförändrad i urinen.

    Även om darunavir inte har studerats på patienter med nedsatt njurfunktion, visade den populationsfarmakokinetiska analysen att darunavirs farmakokinetik inte påverkades signifikant hos hiv-infekterade patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl mellan 30 och 60 ml/min, n=20) (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

    Nedsatt leverfunktion

    Darunavir metaboliseras och elimineras primärt via levern. I en flerdosstudie med darunavir och ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen, sågs att de totala plasmakoncentrationerna av darunavir hos personer med lätt (Child-Pugh klass A, n=8) och måttlig (Child-Pugh klass B, n=8) nedsatt leverfunktion var jämförbara med dem hos friska försökspersoner. Koncentrationerna av obundet darunavir var dock ungefär 55 % (Child-Pugh klass A) respektive 100 % (Child-Pugh klass B) högre. Den kliniska relevansen för denna ökning är okänd, och darunavir ska därför användas med försiktighet. Effekten av gravt nedsatt leverfunktion på darunavirs farmakokinetik har ännu inte studerats (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

    Graviditet och postpartum

    Exponeringen för totalt darunavir och ritonavir efter intag av darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen och darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen som en del av en anitretroviral behandling var i allmänhet lägre under graviditet jämfört med postpartum. De farmakokinetiska parametrarna för obundet (dvs. aktivt) darunavir var mindre reducerade under graviditet jämfört med postpartum på grund av en ökning av den obundna fraktionen av darunavir under graviditet jämfört med postpartum.

    Farmakokinetiska resultat för totalt darunavir efter administrering av darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen som en del av en antiretroviral regim under graviditetens andra trimester, tredje trimester och postpartum

    Farmakokinetik för totalt darunavir

    (medelvärde ± SD)

    Graviditetens andra trimester

    (n=11)a

    Graviditetens tredje trimester

    (n=11)

    Postpartum
    (6-12 veckor)

    (n=11)

    Cmax, ng/ml

    4 601 ± 1 125

    5 111 ± 1 517

    6 499 ± 2 411

    AUC 12h, ng.h/ml

    38 950 ± 10 010

    43 700 ± 16 400

    55 300 ± 27 020

    Cmin, ng/mlb

    1 980 ± 839,9

    2 498 ± 1 193

    2 711 ± 2 268

    a n=10 för AUC 12h

    b exkluderar Cmin-värde under LLOQ, n=10 för referens

    Farmakokinetiska resultat för totalt darunavir efter administrering av darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen som en del av en antiretroviral regim under graviditetens andra trimester, tredje trimester och postpartum

    Farmakokinetik för totalt darunavir

    (medelvärde ± SD)

    Graviditetens andra trimester

    (n=16)

    Graviditetens tredje trimester

    (n=14)

    Postpartum
    (6-12 veckor)

    (n=15)

    Cmax, ng/ml

    4 988 ± 1 551

    5 138 ± 1 243

    7 445 ± 1 674

    AUC 12h, ng.h/ml

    61 303 ± 16 232

    60 439 ± 14 052

    94 529 ± 28 572

    Cmin, ng/mla

    1 193 ± 509

    1 098 ± 609

    1 572 ± 1 108

    a n=12 för postpartum, n=15 för andra trimester och n=14 for tredje trimestern

    Hos kvinnor som fick darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen under graviditetens andra trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för totalt darunavir Cmax, AUC 12h och Cmin 28 %, 24 % respektive 17 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var värden för totalt darunavir Cmax, AUC 12h och Cmin 19 % respektive 17 % lägre och 2 % högre jämfört med postpartum.

    Hos kvinnor som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen under graviditetens andra trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för totalt darunavir Cmax, AUC 12h och Cmin 34 %, 34 % respektive 32 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var värden för totalt darunavir Cmax, AUC 12h och Cmin 31 %, 35 % respektive 50 % lägre jämfört med postpartum.

    Prekliniska uppgifter

    Toxikologiska studier på djur har utförts med exponeringar upp till kliniska exponeringsnivåer med darunavir ensamt på mus, råtta och hund, och i kombination med ritonavir på råtta och hund.

    Toxikologiska studier med upprepade doser på mus, råtta och hund visade endast begränsade effekter av behandling med darunavir. Hos gnagare identifierades målorganen som hematopoetiska systemet, blodkoaguleringssystemet, lever och tyreoidea. En varierande men begränsad minskning av röda blodkroppsparametrar observerades, samt ökad aktiverad partiell tromboplastintid.

    Förändringar observerades i lever (hepatocyt hypertrofi, vakuolisering, ökning av leverenzymer) och tyreoidea (follikulär hypertrofi). Hos råtta gav kombinationen darunavir och ritonavir upphov till en mindre ökning av effekten på röda blodkroppsparametrar, lever och tyreoidea och ökad förekomst av fibrosöar i pankreas (endast hos hanråttor) jämfört med behandling med darunavir ensamt. Hos hund identifierades ingen betydande toxicitet eller speciella målorgan upp till exponeringar motsvarande klinisk exponering vid den rekommenderade dosen.

    I en studie på råtta var antalet corpora lutea och implantationer lägre vid förekomst av maternell toxicitet. I övrigt sågs inga effekter på parning eller fertilitet vid behandling med darunavir upp till 1 000 mg/kg/dag och exponeringsnivåer under (AUC – 0,5-faldig) den kliniskt rekommenderade dosen hos människa. Upp till samma dosnivåer sågs ingen teratogenicitet med darunavir varken i råtta eller kanin vid behandling ensamt eller i mus vid behandling i kombination med ritonavir. Exponeringsnivåerna var lägre än de vid den rekommenderade kliniska dosen hos människa. I studier av pre- och postnatal utveckling på råttor orsakade darunavir med och utan ritonavir en övergående reduktion av kroppsviktsökning på avkomman före avvänjning och en mindre fördröjning av öppning av ögon och öron observerades. Darunavir i kombination med ritonavir ledde till att färre råttvalpar uppvisade reaktion på oväntade yttre stimuli den 15 lakteringsdagen och till en minskad överlevnad under laktation. Dessa effekter kan vara sekundära till råttvalpars exponering för den aktiva substansen via mjölk och/eller maternell toxicitet. Efter avvänjning påverkades inga funktioner av darunavir givet ensamt eller i kombination med ritonavir. Hos ungråttor som fick darunavir fram till levnadsdag 23-26, sågs en ökad mortalitet, med konvulsioner hos några djur. Mellan levnadsdag 5 och 11 var exponeringen i plasma, lever och hjärna betydligt högre än hos vuxna råttor efter att motsvarande dos i mg/kg givits. Efter levnadsdag 23 var exponeringen jämförbar med den hos vuxna råttor. Den högre exponeringen var troligen åtminstone delvis beroende av att unga djur har omogna läkemedelsnedbrytande leverenzymer. Ingen behandlingsrelaterad mortalitet sågs hos ungråttor doserade med 1 000 mg/kg darunavir (singeldos) på levnadsdag 26 eller 500 mg/kg (upprepade doser) från levnadsdag 23 till 50. Exponerings- och toxicitetsprofilerna var jämförbara med de som setts hos vuxna råttor.

    På grund av osäkerhet kring graden av utveckling av den mänskliga blod-hjärnbarriären och leverenzymer, ska darunavir/lågdos ritonavir inte användas till barn under 3 år.

    Darunavir utvärderades med avseende på karcinogen potential genom administrering via oral sondmatning till möss och råttor i upp till 104 veckor. Dygnsdoser på 150, 450 respektive 1 000 mg/kg gavs till möss, och doser på 50, 150 respektive 500 mg/kg gavs till råttor. Dosrelaterade ökningar av förekomsten av hepatocellulära adenom och karcinom observerades hos han- och hondjur av båda arterna. Follikelcellsadenom i tyreoidea observerades hos hanråttor. Administrering av darunavir gav inte upphov till någon statistiskt signifikant ökning av förekomsten av någon annan benign eller malign tumörtyp hos möss eller råttor. De levercells- och tyreoideatumörer som observerats hos gnagare anses vara av begränsad relevans för människa. Upprepad administrering av darunavir till råttor orsakade hepatisk mikrosomal enzyminduktion och ökad eliminering av tyreoideahormon, vilket gör råttor men inte människor predisponerade för tyreoideatumörer. Vid de högsta testade doserna låg de systemiska exponeringarna (baserat på AUC) för darunavir hos mus på mellan 0,4 och 0,7 gånger dem som observerats hos människa i rekommenderade terapeutiska doser. Motsvarande siffror för råtta var mellan 0,7 och 1 gånger.

    Efter 2 års administrering av darunavir, vid samma exponering som hos människa eller lägre, observerades njurförändringar hos möss (nefros) och råttor (kronisk progressiv nefropati).

    Darunavir uppvisade ingen mutagenicitet eller gentoxicitet i ett batteri av analyser in vitro och in vivo , däribland bakteriell omvänd mutation (Ames), kromosomavvikelser i humana lymfocyter samt mikrokärntest på mus in vivo .

    Innehåll

    Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

    En filmdragerad tablett innehåller 800 mg darunavir.

    Förteckning över hjälpämnen

    Tablettkärna:

    Mikrokristallin cellulosa (E460)

    Kollodial vattenfri kiseldioxid (E551)

    Kopovidon

    Krospovidon (E1202)

    Kalciumvätefosfat, vattenfritt (E341)

    Magnesiumstearat (E 470b)

    Tablettdragering:

    Poly(vinylalkohol)-delvis hydrolyserad Makrogol

    Talk (E553b)

    Röd järnoxid (E172)

    Blandbarhet

    Ej relevant.

    Hantering, hållbarhet och förvaring

    Hållbarhet

    Burkar: 2 år

    Blister: 2 år

    Särskilda förvaringsanvisningar

    Blister: Förvaras vid högst 30 °C.

    Burk: Inga särskilda förvaringsanvisningar.

    Särskilda anvisningar för destruktion

    Inga särskilda anvisningar.

    Förpackningsinformation

    Darunavir Teva
    Filmdragerad tablett 800 mg Röda, ovala, filmdragerade tabletter, med brytskåra på ena sidan och präglade med ”800” på den andra sidan. Ungefärlig storlek 21 x 10 mm.
    30 styck burk, 1347:14, F

    Liknande preparat inom:

    Darunavir