Texten är baserad på produktresumé: 5 mars 2019. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu..

Tecentriq i monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserad urotelialt carcinom (UC):

• efter tidigare behandling med platinuminnehållande kemoterapi, eller

• då cisplatin inte anses lämpligt och då med tumörer som har ett PD-L1-uttryck ≥ 5 % (se Farmakodynamik).

Tecentriq i kombination med bevacizumab, paklitaxel och karboplatin är indicerat för första linjens behandling av vuxna patienter med metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) av icke-skivepiteltyp. Hos patienter med EGFR-muterad eller ALK-positiv NSCLC är Tecentriq i kombination med bevacizumab, paklitaxel och karboplatin indicerat först efter behandlingssvikt på målstyrd terapi (se Farmakodynamik).

Tecentriq i monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC efter tidigare behandling med kemoterapi. Patienter med EGFR-muterad eller ALK-positiv NSCLC bör också ha fått målstyrda behandlingar innan de behandlas med Tecentriq (se Farmakodynamik).

Överkänslighet mot atezolizumab eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.

Tecentriq ska initieras och följas av läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

PD-L1-testning för patienter med UC

Patienter med tidigare obehandlad UC bör selekteras för behandling baserat på tumöruttrycket av PD-L1 som bekräftats med ett validerat test (se Farmakodynamik).

Dosering

Tecentriq monoterapi

Rekommenderad dos för Tecentriq är 1200 mg administrerat intravenöst var tredje vecka.

Tecentriq i kombinationsbehandling

Se även den fullständiga produktresumén för kombinationsläkemedlen (se även Farmakodynamik).

Första linjens behandling av NSCLC av icke-skivepiteltyp

Tecentriq i kombination med bevacizumab, paklitaxel och karboplatin

Under induktionsfasen är den rekommenderade dosen av Tecentriq 1200 mg administrerat som intravenös infusion, följt av bevacizumab, paklitaxel och sedan karboplatin var tredje vecka under fyra eller sex cykler.

Induktionsfasen följs av en underhållsfas utan kemoterapi då 1200 mg Tecentriq följt av bevacizumab administreras genom intravenös infusion var tredje vecka.

Behandlingsduration

Rekommendationen är att patienter ska behandlas med Tecentriq tills den kliniska nyttan upphör (se Farmakodynamik) eller tills oacceptabel toxisk effekt uppträder.

Försenade eller missade doser

Om en planerad dos av Tecentriq missas bör den ges så snart som möjligt. Administreringsschemat ska därefter justeras för att bibehålla ett 3 veckors intervall mellan doserna.

Dosjusteringar under behandling

Dosreduktion av Tecentriq rekommenderas inte.

Uppehåll i behandling eller utsättande (se även Varningar och försiktighet och Biverkningar)

Tabell 1: Rekommenderade behandlingsjusteringar för Tecentriq

Notering: Toxicitetsgraderna är i enlighet med National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event Version 4.0 (NCI-CTCAE v.4.).

Patienter som behandlas med Tecentriq måste få ett patientkort och informeras om riskerna med Tecentriq (se även bipacksedeln).

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Tecentriq hos barn och ungdomar under18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Äldre

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys krävs ingen dosjustering av Tecentriq för patienter ≥ 65 år (se Biverkningar och Farmakodynamik).

Asiatiska patienter

På grund av att ökade hematologiska toxiciteter observerats hos asiatiska patienter i IMpower150 rekommenderas en startdos av paklitaxel på 175 mg/m² var tredje vecka.

Nedsatt njurfunktion

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys krävs ingen dosjustering för patienter med mild eller måttligt nedsatt njurfunktion (se Farmakokinetik). Data från patienter med svårt nedsatt njurfunktion är för begränsade för att några slutsatser ska kunna dras gällande denna patientgrupp.

Nedsatt leverfunktion

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys krävs ingen dosjustering för patienter med milt nedsatt leverfunktion. Tecentriq har inte studerats hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (se Farmakokinetik).

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsförmåga ≥ 2

Patienter med ECOG prestationsförmåga ≥ 2 exkluderades från de kliniska prövningarna på NSCLC och 2L UC (se Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Administreringssätt

Tecentriq är avsett för intravenös användning. Infusionen får inte administreras som intravenös stöt- eller bolusdos.

Den initiala dosen Tecentriq måste administreras under 60 minuter. Om den första infusionen tolereras väl kan efterföljande infusioner administreras under 30 minuter.

Anvisningar om spädning och hantering av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

För att förbättra spårbarheten för biologiska läkemedel ska produktnamnet och satsnumret på det administrerade läkemedlet tydligt noteras i patientens journal.

De flesta immunrelaterade biverkningarna som inträffat under behandling med atezolizumab var reversibla vid uppehåll av atezolizumab och initiering av kortikosteroider och/eller tilläggsbehandling. Immunrelaterade biverkningar som påverkar mer än ett kroppssystem har observerats. Immunrelaterade biverkningar med atezolizumab kan inträffa efter den sista dosen atezolizumab.

Vid misstänkta immunrelaterade biverkningar ska en grundlig utvärdering göras för att bekräfta etiologi eller utesluta andra orsaker. Baserat på biverkningens svårighetsgrad bör atezolizumab sättas ut och kortikosteroider administreras. Vid förbättring till grad ≤ 1 ska kortikosteroider trappas ned under ≥ 1 månad. Baserat på begränsade data från kliniska studier kan administrering av andra systemiska immunosuppressiva läkemedel övervägas hos patienter vars immunrelaterade biverkningar inte kan kontrolleras med användande av systemiska kortikosteroider.

Atezolizumab måste sättas ut permanent vid varje återkommande immunrelaterad biverkning av grad 3 och vid immunrelaterade biverkningar av grad 4, förutom vid endokrinopatier som kontrolleras med ersättningshormon (se Dosering och Biverkningar).

Immunrelaterad pneumonit

Fall av pneumonit, inklusive fall med dödlig utgång har observerats i kliniska studier med atezolizumab (se Biverkningar). Patienterna ska övervakas för tecken och symtom på pneumonit.

Uppehåll i behandling med atezolizumab ska göras vid pneumonit av grad 2 och behandling med 1 till 2 mg/kg/dag prednison eller motsvarande ska påbörjas. Om symtomen förbättras till ≤ grad 1 ska kortikosteroidbehandlingen trappas ned under ≥ 1 månad. Behandling med atezolizumab kan återupptas om tillståndet förbättras till ≤ grad 1 inom 12 veckor och dosen kortikosteroid har sänkts till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag. Behandling med atezolizumab måste sättas ut permanent vid pneumonit av grad 3 eller 4.

Immunrelaterad hepatit

Fall av hepatit, varav några med dödlig utgång har observerats i kliniska studier med atezolizumab (se Biverkningar). Patienterna ska övervakas för tecken och symtom på hepatit.

Aspartataminotransferas (ASAT), alaninaminotransferas (ALAT) och bilirubin ska monitoreras innan behandlingen initieras, periodvis under behandling med atezolizumab och i enlighet med klinisk bedömning.

Uppehåll i behandling med atezolizumab ska göras om tillstånd av grad 2 (ALAT eller ASAT > 3 till 5 x ULN eller bilirubin i blod > 1,5 till 3 x ULN) kvarstår under mer än 5 till 7 dagar, och behandling med 1 till 2 mg/kg/dag prednison eller motsvarande ska påbörjas. Om händelsen förbättras till ≤ grad 1 ska kortikoidsteroidbehandlingen trappas ned under ≥ 1 månad.

Behandling med atezolizumab kan återupptas om tillståndet förbättras till ≤ grad 1 inom 12 veckor och dosen kortikosteroid har sänkts till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag. Behandling med atezolizumab måste sättas ut permanent vid tillstånd av grad 3 eller 4 (ALAT eller ASAT > 5,0 x ULN eller bilirubin i blod > 3 x ULN).

Immunrelaterad kolit

Fall av diarré och kolit har observerats i kliniska studier med atezolizumab (se Biverkningar).

Patienterna ska övervakas för tecken och symtom på kolit.

Uppehåll i behandling med atezolizumab ska göras vid diarré av grad 2 eller 3 (ökning med ≥ 4 avföringstillfällen per dag från baseline) eller symtomatisk kolit. Om symtom på diarré eller kolit av grad 2 kvarstår > 5 dagar eller återkommer ska behandling med 1 till 2 mg/kg/dag prednison eller motsvarande påbörjas. Vid diarré eller kolit av grad 3 ska behandling med intravenösa kortikosteroider (1 till 2 mg/kg/dag metylprednisolon eller motsvarande) påbörjas. När symtomen förbättrats ska behandling med 1 till 2 mg/kg/dag prednison eller motsvarande påbörjas. Om symtomen förbättras till ≤ grad 1 ska behandlingen med kortikosteroider trappas ned under ≥ 1 månad. Behandling med atezolizumab kan återupptas om tillståndet förbättras till ≤ grad 1 inom 12 veckor och dosen kortikosteroid har sänkts till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag. Behandling med atezolizumab måste sättas ut permanent vid diarré eller kolit av grad 3 eller 4 (livshotande; omedelbar intervention krävs).

Immunrelaterad endokrinopati

Hypotyreos, hypertyreos, binjurebarksinsufficiens, hypofysit och diabetes mellitus typ 1, inklusive ketoacidos kopplad till diabetes har observerats i kliniska studier med atezolizumab (se Biverkningar).

Patienter ska övervakas för kliniska tecken och symtom på endokrinopatier. Sköldkörtelfunktionen bör övervakas före och regelbundet under behandling med atezolizumab. Lämplig behandling ska övervägas för patienter med onormal sköldkörtelfunktionstest vid baseline.

Symtomfria patienter som uppvisar onormala resultat vid test på sköldkörtelfunktionen kan behandlas med atezolizumab. Vid symtomatisk hypotyreos ska uppehåll i behandling med atezolizumab göras och substitutionsbehandling med sköldkörtelhormon ska inledas efter behov. Isolerad hypotyreos kan hanteras med substitutionsbehandling, utan kortikosteroider. Vid symtomatisk hypertyreos ska uppehåll i behandling med atezolizumab göras och behandling med anti-tyreoidea läkemedel inledas efter behov. Behandling med atezolizumab kan återupptas när symtomen är under kontroll och sköldkörtelfunktionen har förbättrats.

Vid symtomatisk binjurebarksinsufficiens ska uppehåll i behandling med atezolizumab göras och behandling med intravenösa kortikosteroider (1 till 2 mg/kg/dag metylprednisolon eller motsvarande) påbörjas. När symtomen förbättrats ska behandling med 1 till 2 mg/kg/dag prednison eller motsvarande påbörjas. Om symtomen förbättras till ≤ grad 1 ska behandlingen med kortikosteroider trappas ned under ≥ 1 månad. Behandling med atezolizumab kan återupptas om tillståndet förbättras till ≤ grad 1 inom 12 veckor och dosen kortikosteroid har sänkts till ≤10 mg prednison eller motsvarande per dag och patienten är stabil på substitutionsbehandling (vid behov).

Vid hypofysit av grad 2 eller grad 3 ska uppehåll i behandling med atezolizumab göras och behandling med intravenösa kortikosteroider (1 till 2 mg/kg/dag metylprednisolon eller motsvarande) påbörjas, och hormonersättning ska initieras vid behov. När symtomen har förbättrats ska behandling med 1 till 2 mg/kg/dag prednison eller motsvarande påbörjas. Om symtomen förbättras till ≤ grad 1 ska kortikosteroider trappas ned under ≥ 1 månad. Behandling kan återupptas om händelsen förbättras till ≤ grad 1 inom 12 veckor och kortikosteroider har reducerats till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag och patienten är stabil på ersättningsbehandling (vid behov). Behandling med atezolizumab ska sättas ut permanent vid hypofysit av grad 4.

Behandling med insulin ska inledas vid diabetes mellitus typ 1. Vid hyperglykemi ≥ grad 3 (fasteglukos > 250 mg/dl eller 13,9 mmol/l) ska uppehåll göras i behandling med atezolizumab. Behandling med atezolizumab kan återupptas om metabol kontroll uppnås med insulinbehandling.

Immunrelaterad meningoencefalit

Meningoencefalit har observerats i kliniska studier med atezolizumab (se Biverkningar). Patienterna ska övervakas för kliniska tecken och symtom på meningit eller encefalit.

Behandling med atezolizumab måste sättas ut permanent vid alla grader av meningit eller encefalit. Behandling med intravenösa kortikosteroider (1 till 2 mg/kg/dag metylprednisolon eller motsvarande) ska inledas. När symtomen har förbättrats ska behandling med 1 till 2 mg/kg/dag prednison eller motsvarande påbörjas istället.

Immunrelaterade neuropatier

Myasteniskt syndrom/Myasthenia gravis eller Guillain-Barrés syndrom, som kan vara livshotande, har observerats hos patienter som behandlas med atezolizumab. Patienterna ska övervakas för symtom på motorisk och sensorisk neuropati.

Behandling med atezolizumab måste sättas ut permanent vid alla grader av myasteniskt syndrom/myasthenia gravis eller Guillain-Barrés syndrom. Behandling med systemiska kortikosteroider (vid en dos av 1 till 2 mg/kg/dag prednison eller motsvarande) ska övervägas.

Immunrelaterad pankreatit

Pankreatit, inklusive ökade nivåer av serumamylas och lipas, har observerats i kliniska studier med atezolizumab (se Biverkningar). Patienterna ska övervakas noggrant för tecken och symtom som tyder på akut pankreatit.

Uppehåll av behandling med atezolizumab ska göras vid ≥ grad 3 av ökade nivåer av serumamylas eller lipas (> 2 x ULN) eller vid pankreatit av grad 2 eller 3. Behandling med intravenösa kortikosteroider (1 till 2 mg/kg/dag metylprednisolon eller motsvarande) ska inledas. När symtomen förbättrats ska behandling med 1 till 2 mg/kg/dag prednison eller motsvarande per dag istället påbörjas. Behandling med atezolizumab kan återupptas när nivåerna av serumamylas och lipas förbättras till ≤ grad 1 inom 12 veckor, eller när symtomen på pankreatit har upphört, och dosen kortikosteroid har sänkts till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag. Behandling med atezolizumab ska sättas ut permanent vid pankreatit av grad 4, samt vid alla grader av återkommande pankreatit.

Immunrelaterad myokardit

Myokardit har observerats i kliniska studier med atezolizumab (se Biverkningar). Patienterna ska övervakas för tecken och symtom på myokardit.

Uppehåll i behandling med atezolizumab ska göras vid myokardit av grad 2, och behandling med systemiska kortikosteroider vid en dos av 1 till 2 mg/kg/dag prednison eller motsvarande ska inledas. Behandling med atezolizumab kan återupptas om tillståndet förbättras till ≤ grad 1 inom 12 veckor, och dosen kortikosteroid har sänkts till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag. Behandling med atezolizumab ska sättas ut permanent vid myokardit av grad 3 eller 4.

Immunrelaterad nefrit

Nefrit har observerats i kliniska studier med atezolizumab (se Biverkningar). Patienterna ska övervakas för förändringar i njurfunktionen.

Uppehåll i behandling med atezolizumab ska göras vid nefrit av grad 2, och behandling med systemiska kortikosteroider vid en dos av 1 till 2 mg/kg/dag prednison eller motsvarande ska inledas. Behandling med atezolizumab kan återupptas om tillståndet förbättras till ≤ grad 1 inom 12 veckor, och dosen kortikosteroid har sänkts till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag. Behandling med atezolizumab ska sättas ut permanent vid nefrit av grad 3 eller 4.

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner har observerats i kliniska studier med atezolizumab (se Biverkningar).

Vid infusionsrelaterade reaktioner av grad 1 eller 2 ska infusionshastigheten minskas eller uppehåll göras i behandlingen. Vid infusionsrelaterade reaktioner av grad 3 eller 4 ska behandlingen sättas ut permanent. För patienter med infusionsrelaterade reaktioner av grad 1 eller 2 kan behandlingen med atezolizumab återupptas under noggrann övervakning; premedicinering med antipyretikum och antihistaminer ska övervägas.

Sjukdomsrelaterade försiktighetsåtgärder

Användning av atezolizumab i kombination med bevacizumab, paklitaxel och karboplatin för metastaserad icke-småcellig lungcancer av icke-skivepiteltyp

Behandlande läkare bör noggrant överväga de kombinerade riskerna med behandlingen med de fyra läkemedlen atezolizumab, bevacizumab, paklitaxel och karboplatin innan behandlingen inleds (se Biverkningar).

Patienter som exkluderats från kliniska studier

Patienter med följande tillstånd exkluderades från kliniska studier: anamnes med autoimmuna sjukdomar, anamnes med pneumonit, aktiva hjärnmetastaser, HIV, hepatit B- eller hepatit C-infektion. Patienter som behandlats med levande försvagat vaccin inom 28 dagar före studiestart, systemiska immunstimulerande läkemedel inom 4 veckor eller systemiska immunsuppressiva läkemedel inom 2 veckor före studiestart exkluderades från kliniska studier.

Patienter med prestationsförmåga med status ≥ 2 vid studiestart exkluderades (förutom i studie GO29293 [IMvigor210] kohort 1 som inkluderade patienter med urotelialt carcinom då cisplatin inte anses lämpligt och tillät en prestationsförmåga med status ≥ 2 vid studiestart) (se Farmakodynamik).

Användning av atezolizumab i kombination med bevacizumab, paklitaxel och karboplatin

Patienter med NSCLC som hade en tydlig tumörinfiltration in i de stora kärlen i thorax eller tydlig kavitation av lungskador, vilket sågs på avbildning, exkluderades från den pivotala kliniska studien IMpower150 efter att flera fall av dödliga lungblödningar observerades, vilket är en känd riskfaktor av behandling med bevacizumab.

I frånvaro av data ska atezolizumab användas med försiktighet i ovan nämnda populationer efter noggrann utvärdering av nytta-riskbalansen för patienten.

Avändning av atezolizumab i kombination med bevacizumab, paklitaxel och karboplatin hos EGFR+ patienter med NSCLC som har progredierat med erlotinib+bevacizumab

I studie IMpower150 finns inga effektdata för atezolizumab i kombination med bevacizumab, paklitaxel och karboplatin hos patienter med EGFR+ som tidigare har progredierat med erlotinib+bevacizumab.

Användande av atezolizumab vid urotelialt carcinom för tidigare obehandlade patienter då cisplatin inte anses lämpligt.

Baseline och prognostiska sjukdomskaraktäristika för studiepopulationen i IMvigor210 kohort 1 var övergripande jämförbara med patienter i klinik som skulle anses olämpliga för cisplatin men lämpliga för karboplatinbaserad kombinationskemoterapi. Otillräckliga data finns för subgruppen av patienter som inte passar för någon kemoterapi, och därför ska atezolizumab användas med försiktighet hos dessa patienter efter noggrann utvärdering av den potentiella risk-nyttabalansen på en individuell nivå.

Patientkort

Alla förskrivare av Tecentriq måste vara insatta i förskrivarinformationen och behandlingsriktlinjerna avseende Tecentriq. Förskrivaren måste diskutera riskerna med Tecentriq‑behandling med patienten. Patienten ska förses med ett patientkort och instrueras att alltid bära det med sig.

Inga formella farmakokinetiska interaktionsstudier har utförts med atezolizumab. Eftersom atezolizumab elimineras från blodomloppet genom katabolism förväntas inga metabola läkemedelsinteraktioner.

Användningen av systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel före start av behandling med atezolizumab bör undvikas på grund av dess potentiella påverkan på atezolizumabs farmakodynamiska aktivitet och effekt. Systemiska kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel kan emellertid användas för att behandla immunrelaterade biverkningar efter behandlingsstart med atezolizumab (se Varningar och försiktighet).

Kategori D

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod under behandling med atezolizumab och i 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.

Graviditet

Det finns inga data gällande användning av atezolizumab hos gravida kvinnor. Inga utvecklingsstudier eller reproduktionsstudier har utförts med atezolizumab. Studier i murina djurmodeller har visat att blockering av signalvägen PD-L1/PD-1 kan leda till en immunrelaterad bortstötning av det växande fostret vilket kan resultera i fosterförlust (se Prekliniska uppgifter). Baserat på dess verkingsmekanism tyder dessa resultat på en potentiell risk för att administrering av atezolizumab under graviditet kan orsaka fosterskada, inklusive ökad frekvens av abort eller dödfödsel.

Det är känt att humant immunglobulin G1 (IgG1) passerar placentabarriären och därför kan atezolizumab, som är en IgG1, potentiellt överföras från modern till fostret.

Atezolizumab ska inte användas under graviditet såvida inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med atezolizumab.

Grupp IVa

Det är okänt om atezolizumab utsöndras i human bröstmjölk. Atezolizumab är en monoklonal antikropp och kan förväntas finnas i den första mjölken och i låga nivåer därefter. En risk för nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om amningen ska avbrytas eller om behandlingen med Tecentriq ska avbrytas efter att hänsyn tagits till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Tecentriq har en liten effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter som upplever trötthet ska avrådas från att framföra fordon eller använda maskiner tills symtomen avtagit (se Biverkningar)

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för atezolizumab i monoterapi är baserad på poolade data från 3075 patienter med olika tumörtyper. De vanligast rapporterade biverkningarna (> 10 %) var trötthet (35,5 %), minskad aptit (26,0 %), illamående (23,7 %), hosta (20,7 %), dyspné (20,7 %), pyrexi (19,9 %), diarré (19,8 %), utslag (19,2 %), ryggsmärta (15,3 %, kräkning (15,3 %), asteni (14,8 %), artralgi (13,9 %), pruritus (12,5 %) och urinvägsinfektion (11,7 %).

Säkerhetsprofilen för atezolizumab givet i kombination med paklitaxel och karboplatin, med eller utan bevacizumab, har utvärderats hos 793 patienter med metastaserad NSCLC. De vanligast rapporterade biverkningarna (> 20%) var perifer neuropati (42,6 %), illamående (35,6 %), anemi (32,7 %), neutropeni (32,4 %), trötthet (29,6 %), utslag (29,8 %), förstoppning (27,2 %), minskad aptit (26,2 %), diarré (26,0 %), trombocytopeni (24,0 %), artralgi (23,8 %).

Ytterligare information rörande biverkningar finns i avsnitt Varningar och försiktighet.

Tabell över biverkningar

Biverkningarna listas enligt MedDRA-klassificering av organsystem (SOC) och frekvens, tabell 2 avser atezolizumab givet som monoterapi eller i kombinationsbehandling. Biverkingar som är kända för att inträffa när atezolizumab eller kemoterapier ges ensamt, kan förekomma när dessa läkemedel ges i kombinationsbehandling, även om dessa biverkningar inte har rapporterats i kliniska prövningar med kombinationsbehandling. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2: Sammanfattning av biverkningar rapporterade för atezolizumab i kliniska studier

^a Inkluderar rapporter gällande urinvägsinfektioner, cystit, pyelonefrit, escherichia urinvägsinfektion, bakteriell urinvägsinfektion, njurinfektion, akut pyelonefrit, svamporsakad urinvägsinfektion, pseudomonal urinvägsinfektion.

^b Inkluderar rapporter gällande trombocytopeni och minskat antal trombocyter.

^c Inkluderar rapporter gällande neutropeni, minskat antal neutrofiler, febril neutropeni, neutropen sepsis.

^d Inkluderar rapporter gällande hypotyreodism, förhöjd nivå av tyreoideastimulerande hormon i blodet, tyreoidit, autoimmun tyreoidit, minskad nivå av tyreoideastimulerande hormon i blodet, autoimmun hypotyreos, euthyroid-sick syndrome, myxödem, onormala resultat vid sköldkörtelfunktionstest, akut tyreoidit, minskad nivå av tyroxin, struma.

^e Inkluderar rapporter gällande hypertyreos, endokrin oftalmopati och exoftalmus.

^f Inkluderar rapporter gällande diabetes mellitus, diabetes mellitus typ 1, ketoacidos kopplad till diabetes och ketoacidos.

^g Inkluderar rapporter gällande binjurebarksinsufficiens och primär binjurebarksinsufficiens.

^h Inkluderar rapporter gällande perifer neuropati, perifer sensorisk neuropati, polyneuropati, herpes zoster, perifer motorisk neuropati, neuralgisk amyotrofi, perifer sensomotorisk neuropati, toxisk neuropati.

ⁱ Inkluderar rapporter gällande Guillain-Barrés syndrom och demyeliniserande polyneuropati.

^j Inkluderar rapporter gällande encefalit, meningit, fotofobi.

^k Har rapporterats i studier utanför den poolade datauppsättningen. Frekvensen har baserats på hela utvecklingsprogrammets exponering.

^l Inkluderar rapporter gällande pneumonit, lunginfiltration, bronkiolit, interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit.

^m Inkluderar rapporter gällande diarré, frekventa tarmrörelser och gastrointestinal hypermotilitet.

ⁿ Inkluderar rapporter gällande kolit, autoimmun kolit, ischemisk kolit, mikroskopisk kolit, ulcerös kolit.

^o Inkluderar rapporter gällande pankreatit,akut pankreatit, förhöjt lipas och förhöjt amylas.

^p Inkluderar rapporter gällande ascites, autoimmun hepatit, hepatocellulär skada, hepatit och akut hepatit, levertoxicitet, leversjukdom, läkemedelsinducerad leverskada, leversvikt, leversteatos, leverlesion, blödande varicer i esofagus, varicer i esofagus.

^q Inkluderar rapporter gällande akne, eksem, erytem, erytem på ögonlocket, erythema multiforme, generaliserat erytem, exfoliativt utslag, utslag på ögonlocket, follikulit, furunkel, dermatit, akneformad dermatit, allergisk dermatit, bullös dermatit, exfoliativ dermatit, läkemedelsrelaterade hudutslag, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, erytematösa utslag, generella utslag, makulära utslag, makulopapulösa utslag, papulösa utslag, papuloskvamösa utslag, pruritiska utslag, pustulösa utslag, vesikulära utslag, seborroisk dermatit, exfoliation av hud, hudtoxicitet, sår på huden, toxisk epidermal nekrolys, toxiska hudutslag, infekerade eksem.

^r Inkluderar rapporter gällande Henoch-Schonlein purpura nefrit.

^s Inkluderar infusionsrelaterade reaktioner och cytokinfrisättningssyndrom.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Data nedan beskriver information rörande signifikanta biverkningar av atezolizumab i monoterapi i samband med kliniska studier (se Farmakodynamik). Detaljer rörande de signifikanta biverkningarna av atezolizumab då det getts i kombination presenteras om kliniskt relevanta skillnader noterades i jämförelse med atezolizumab monoterapi. Riktlinjer för hur dessa biverkningar ska hanteras beskrivs i avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet.

Immunrelaterad pneumonit

Pneumonit förekom hos 2,8 % (86/3075) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Av de 86 patienterna, drabbades en av en fatal biverkning. Mediantiden till uppkomst av pneumonit var 3,4 månader (intervall 3 dagar till 20,5 månader). Mediandurationen var 1,4 månader (intervall 1 dag till 21,2+ månader; + betecknar ett censurerat värde). Pneumonit ledde till utsättande av atezolizumab hos 12 (0,4 %) av patienterna. Pneumonit krävde behandling med kortikosteroider hos 1,5 % (45/3075) av de patienter som behandlats med atezolizumab monoterapi.

Immunrelaterad hepatit

Hepatit förekom hos 2,0 % (62/3075) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Av de 62 patienterna, drabbades två av en fatal biverkning. Mediantiden till uppkomst av hepatit var 1,5 månader (intervall 6 dagar till 18,8 månader). Mediandurationen var 2,1 månad (intervall 2 dagar till 22,0+ månader; + betecknar ett censurerat värde). Hepatit ledde till utsättande av atezolizumab hos 6 (< 0,2 %) av patienterna. Hepatit krävde behandling med kortikosteroider hos 0,4 % (12/3075) av de patienter som behandlats med atezolizumab monoterapi.

Immunrelaterad kolit

Kolit förekom hos 1,1 % (34/3075) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Mediantiden till uppkomst av kolit var 4,7 månader (intervall 15 dagar till 17,2 månader). Mediandurationen var 1,2 månader (intervall 3 dagar till 17,8+ månader; + betecknar ett censurerat värde). Kolit ledde till utsättande av atezolizumab hos 8 (0,3 %) av patienterna. Kolit krävde behandling med kortikosteroider hos 0,6 % (19/3075) av de patienter som behandlats med atezolizumab monoterapi.

Immunrelaterade endokrinopatier

Tyroideasjukdomar

Hypotyreos förekom hos 4,8 % (149/3075) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Mediantiden till uppkomst av hypotyreos var 4,9 månader (intervall 3 dagar till 31,3 månader). Hypertyreos förekom hos 0,9 % (28/3075) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Mediantiden till uppkomst var 2,1 månader (intervall 21 dagar till 15,7 månader).

Binjurebarksinsufficiens

Binjurebarksinsufficiens förekom hos 0,4 % (12/3075) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Mediantiden till uppkomst var 5,5 månader (intervall 3 dagar till 19 månader). Mediandurationen var 16,8 månader (intervall 1 dag till 16,8 månader). Binjurebarksinsufficiensen krävde behandling med kortikosteroider hos 0,3 % (10/3075) av de patienter som behandlats med atezolizumab monoterapi.

Hypofysit

Hypofysit förekom hos < 0,1 % (1/3075) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Tiden till uppkomst för denna patient var 13,7 månader och patienten krävde användning av kortikosteroider.

Hypofysit förekom hos 0,8 % (3/393) av de patienter som behandlades med atezolizumab tillsammans med bevacizumab, paklitaxel och karboplatin. Mediantiden till uppkomst var 7,7 månader (intervall 5,0 till 8,8 månader). Två patienter krävde användning av kortikosteroider.

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus förekom hos 0,3 % (10/3075) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Mediantiden till uppkomst var 3,6 månader (intervall 3 dagar till 9,9 månader). Diabetes mellitus ledde till utsättande av atezolizumab hos < 0,1 % (3/3075) patienter.

Immunrelaterad meningoencefalit

Meningoencefalit inträffade hos 0,4 % (12/3075) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Mediantiden till uppkomst var 15 dagar (intervall 1 dag till 12,5 månader). Mediandurationen var 26 dagar (intervall 6 dagar till 14,5 månader; + betecknar ett censurerat värde).

Meningoencefalit som krävde behandling med kortikosteroider inträffade hos 0,1 % (4/3075) av de patienter som behandlats med atezolizumab monoterapi.

Immunrelaterade neuropatier

Guillain-Barrés syndrom och demyeliniserande polyneuropati inträffade hos 0,2 % (5/3075) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Mediantiden till uppkomst var 7 månader (intervall 18 dagar till 8,1 månader). Mediandurationen var 8,0månader (intervall 18 dagar till 8,3+ månader; + betecknar ett censurerat värde). Guillain-Barrés syndrom ledde till utsättande av atezolizumab hos 1 (< 0,1 %) av patienterna. Guillain-Barrés syndrom krävde behandling med kortikosteroider hos < 0,1 % (2/3075) av de patienter som behandlats med atezolizumab monoterapi.

Myasteniskt syndrom

Myastenia gravis inträffade hos < 0,1% (1/3075) av patienterna som fick atezolizumab monoterapi. Tiden till uppkomst var 1,2 månader.

Immunrelaterad pankreatit

Pankreatit, inklusive förhöjda nivåer av amylas eller lipas inträffade hos 0,5 % (16/3075) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Mediantiden till uppkomst var 5,5 månader (intervall 9 dagar till 16,9 månader). Mediandurationen var 28 dagar (intervall 3 dagar till 12,0+ månader; + betecknar ett censurerat värde). Pankreatit ledde till utsättande av atezolizumab hos 1 (< 0,1 %) patient. Pankreatit som krävde behandling med kortikosteroider inträffade hos 0,1 % (3/3075) av de patienter som behandlats med atezolizumab.

Immunrelaterad myokardit

Myokardit inträffade hos < 0,1% (2/8000) av patienterna i samtliga kliniska studier med atezolizumab på multipla tumörtyper och behandlingskombinationer. Tiden till uppkomst var 18 respektive 33 dagar. Båda patienterna krävde behandling med kortikosteroider och avbröt behandlingen med atezolizumab.

Immunrelaterad nefrit

Nefrit inträffade hos < 0,1% (1/3075) av patienterna som behandlades med atezolizumab. Tiden till uppkomst var 13,1 månader. Patienten krävde behandling med kortikosteroider och avbröt behandlingen med atezolizumab.

Användande av atezolizumab i kombination med bevacizumab, paklitaxel och karboplatin

I första linjens NSCLC-studien (IMpower150) observerades en övergripande högre frekvens av biverkningar i behandlingsarmen med de fyra läkemedlen atezolizumab, bevacizumab, paklitaxel och karboplatin jämfört med atezolizumab, paklitaxel och karboplatin, inklusive händelser av grad 3 och grad 4 (63,6% jämfört med 57,5%), händelser av grad 5 (6,1% jämfört med 2,5%), biverkningar av särskilt intresse för atezolizumab (52,4% jämfört med 48,0%), såväl som biverkningar som leder till att någon studiebehandling avbryts (33,8% jämfört med 13,3%). Illamående, diarré, stomatit, trötthet, pyrexi, mukosal inflammation, minskad aptit, viktnedgång, hypertoni och proteinuri rapporterades med en högre frekvens (≥5% skillnad) för patienter som behandlades med atezolizumab i kombination med bevacizumab, paklitaxel och karboplatin. Andra kliniskt signifikanta biverkningar som observerades mer frekvent i behandlingsarmen med atezolizumab, bevacizumab, paklitaxel och karboplatin var epistaxis, hemoptys, cerebrovaskulära händelser, inklusive fall med dödlig utgång.

Immunogenicitet

I poolad utvärdering av studierna IMvigor211 och OAK visade ett test för behandlingsorsakade anti-atezolizumab antikroppar (ADAs) positivt resultat för 31,7 % av patienterna vid ett eller flera tillfällen efter att de behandlats med atezolizumab.

I studien IMpower150 testade 36,4% av patienterna behandlade med atezolizumab, bevacizumab, paklitaxel och karboplatin poisitvt för behandlingsorsakade ADAs vid en eller flera tidpunkter. Sammantaget verkar ett positivt resultat för ADA vid vecka 4 inte ha någon kliniskt relevant påverkan på farmakokinetik, effekt eller säkerhet.

Inga data finns tillgängliga som möjliggör att slutsater kan dras om eventuella effekter av neutraliserande antikroppar.

Äldre patienter

Inga övergripande skillnader observerades mellan patienter i åldern ≥ 65 och yngre patienter som fick atezolizumab i monoterapi. I studien IMpower150 var åldersgruppen ≥ 65 förknippad med en ökad risk för att utveckla biverkningar hos patienter som fick atezolizumab i kombination med bevacizumab, karboplatin och paklitaxel. Data för patienter i åldern ≥ 75 är för begränsade för att dra några slutsatser för denna population (se Farmakodynamik).

Det finns ingen information om överdosering av atezolizumab.

I händelse av överdosering måste patienten övervakas noga med avseende på tecken och symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling sättas in.

Verkningsmekanism

Programmerad celldödligand-1 (PD-L1) kan uttryckas på tumörceller och/eller tumörinfiltrerande immunceller. PDL1 kan bidra till hämningen av immunsvaret i tumörens mikromiljö. När PD-L1 binder till receptorerna PD-1 och B7.1 som finns på T-celler och antigenpresenterande celler, hämmas cytotoxisk T-cellsaktivitet, T-cellsproliferation och cytokinproduktion.

Atezolizumab är en Fc-modifierad, humaniserad immunglobulin G1 (IgG1) monoklonal antikropp som binder direkt till PD-L1. Bindningen orsakar dubbelblockad av receptorerna PD-1 och B7.1 och motverkar PD‑L1/PD-1 medierad hämning av immunsvaret, samt reaktiverar immunsvaret mot tumören utan att inducera antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet. Atezolizumab inverkar inte på PD‑L2/PD‑1‑interaktionen och tillåter därmed PD‑L2/PD‑1‑medierade hämmande signaler att kvarstå.

Klinisk effekt och säkerhet

Behandlingsduration

Behandling med atezolizumab var tillåten fram tills den kliniska nyttan upphört. Klinisk nytta definierades av följande kriterier:

• Frånvaro av symtom och tecken (inklusive försämrade laboratorievärden [t.ex. ny eller förvärrad hyperkalcemi]) som indikerar entydig sjukdomsprogression.

• Ingen nedgång av prestationsförmåga enligt Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

• Frånvaro av tumörprogression på anatomiskt kritiska ställen (t.ex. leptomeningeal sjukdom) som inte enkelt kan hanteras och stabiliseras genom medicinska interventioner tillåtna enligt protokollet, före upprepad dosering.

• Bevis på klinisk nytta enligt prövarens bedömning.

Patienter med lokalt avancerad eller metastaserad UC som inte är lämpade för behandling med cisplatin behandlades med atezolizumab till sjukdomsprogression.

Urotelialt carcinom

IMVigor211 (GO29294): Randomiserad studie på patienter med lokalt avancerad eller metastaterad UC som tidigare behandlats med kemoterapi

En fas III, öppen, multicenter, internationell, randomiserad studie (IMvigor211), utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab jämfört med kemoterapi (prövarens val av vinflunin, docetaxel eller paklitaxel) hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserad UC med progress under eller efter en platinuminnehållande regim. Studien exkluderade patienter med anamnes av autoimmuna sjukdomar, aktiva eller kortikosteroid-beroende hjärnmetastaser, administrering av ett levande försvagat vaccin inom 28 dagar före inklusionen, administrering av ett systemiskt immunstimulerande läkemedel inom 2 veckor före inklusionen. Tumörbedömning utfördes var 9:e vecka under de första 54 veckorna och därefter var 12:e vecka. Tumörprover bedömdes prospektivt för PD-L1-uttryck på tumörinfiltrerande immunceller (IC) och resultaten användes för att definiera PD-L1-uttryckande subgrupper för analyserna som beskrivs nedan.

Totalt inkluderades 931 patienter. Patienterna randomiserades (1:1) för att behandlas med antingen atezolizumab eller kemoterapi. Randomisering stratifierades genom kemoterapi (vinflunin jämfört med taxan), status av PD-L1-uttryck på IC (< 5% jämfört med ≥ 5%), antal prognostiska riskfaktorer (0 jämfört med 1-3) och förekomst av levermetastaser eller inte. Prognostiska riskfaktorer inkluderade tid från tidigare kemoterapi på < 3 månader, ECOG-status av prestationsförmåga > 0 och hemoglobin < 10 g/dl.

Atezolizumab gavs i en fast dos på 1200 mg som en intravenös infusion var 3:e vecka. Ingen dosreduktion av atezolizumab var tillåten. Patienterna behandlades fram tills den kliniska nyttan upphört enligt prövarens bedömning eller oacceptabel toxicitet. Vinflunin gavs i dosen 320 mg/m² som intravenös infusion dag 1 var 3:e vecka fram till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet. Paklitaxel gavs i dosen 175 mg/m² som intravenös infusion under 3 timmar dag 1 var 3:e vecka fram till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet. Docetaxel gavs i dosen 75 mg/m² som intravenös infusion dag 1 var 3:e vecka fram till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet. För samtliga behandlade patienter var medianvärdet för behandlingsdurationen 2,8 månader för atezolizumab-armen, 2,1 månader för vinflunine- och paclitaxelarmen och 1,6 månader för docetaxel-armen.

Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika vid baseline var väl balanserade mellan behandlingsarmarna i populationen för primäranalys. Medianåldern var 67 år (intervall 31 till 88) och 77,1 % av patienterna var män. Majoriteten av patienterna var vita (72, 1 %), 53,9 % av patienterna i kemoterapiarmen fick vinflunin, 71,4 % av patienterna hade minst en prognostisk riskfaktor och 28,8 % hade levermetastaser vid baseline. Baseline ECOG-status av prestationsförmåga var 0 (45,6 %) eller 1 (54,4 %). Urinblåsan var det primära tumörstället för 71,1 % av patienterna och 25,4 % av patienterna hade övre urotelialt carcinom. Det var 24,2 % av patienterna som endast fick tidigare platinuminnehållande adjuvant eller neoadjuvant behandling med sjukdomsprogress inom 12 månader.

Det primära effektmåttet för IMvigor 211 är överlevnad (OS). Sekundära effektmått utvärderade av prövaren med Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 är objektiv svarsfrekvens (ORR), progressionsfri överlevnad (PFS), och responsduration (DOR). Jämförelser med avseende på OS mellan behandlingsarmen och kontrollarmen inom populationerna IC2/3, IC1/2/3, och ITT (Intention-to-treat, dvs. hela patientgruppen) testades med användning av en hierarkistisk fastsekvenserad procedur baserad på en stratifierad log-ranktest vid tvåsidig nivå av 5% enligt följande: steg 1) IC2/3 population, steg 2) IC1/2/3 population: steg 3) hela patientgruppen. OS-resultat för steg 2 och 3 vardera kan formellt testas för statistisk signifikans endast om resultatet i föregående steg var statistiskt signifikant.

Medianöverlevnadens uppföljningstid är 17 månader. Primäranalysen av studie IMvigor 211 nådde inte sin primära endpoint av OS. Atezolizumab visade inte en statistisk signifikant förbättring i överlevnad jämfört med kemoterapi hos patienter med tidigare behandlat, lokalt avancerat eller metastaserat UC. Enligt den förspecificerade hierarkiska testordningen testades IC2/3-populationen först, med en OS HR på 0,87 (95% KI: 0,63, 1,21; median OS på 11,1 månader för atezolizumab jämfört med 10,6 månader för kemoterapi). Det stratifierade log-rank p-värdet var 0,41 och därför bedöms resultaten inte vara statistiskt signifikanta i denna population. Som en konsekvens kunde inga formella test av statistisk signifikans utföras för OS i IC1/2/3 eller för hela patientgruppen, och resultat av dessa analyser skulle bedömas som explorativa. Nyckelresultaten för hela patientgruppen sammanfattas i tabell 4. Kaplan-Meier-kurvan för OS i hela patientgruppen visas i figur 1.

Tabell 3 : Sammanfattning av effektanalys från IMvigor211

KI = konfidensintervall; DOR = responsduration; ORR = objektiv responsfrekvens (objective response rate); OS = överlevnad (overall survival); PFS = progressionsfri överlevnad (progression-free survival); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.

* En analys av OS i hela patientgruppen utfördes baserat på stratifierad log-rank test och resulaten är endast för beskrivande ändamål (p = 0,0378); enligt förspecifierad analyshierarki, p-värdet för OS-analysen för hela patientgruppen kan inte anses statistiskt signifikant.

# Stratifierad med kemoterapi (vinflunin jämfört med taxan), status av IC (<5 % jämfört med ≥ 5%), antal prognostiska riskfaktorer (0 jämfört med 1-3), och levermetastaser (ja jämfört med nej).

** Baserat på Kaplan-Meier estimat

*** Respons var pågående hos 63% av patienterna med respons i atezolizumabarmen och hos 21% av patienterna med respons i kemoterapiarmen.

Figur 1 : Kaplan-Meier-kurva för överlevnad (OS) (IMvigor211)

IMvigor210 (GO29293): Enarmad studie på tidigare obehandlade patienter med urotelialt carcinom då cisplatin-behandling inte anses lämplig och hos patienter med urotelialt carcinom efter tidigare behandling med kemoterapi

En fas II, multicenter, internationell enarmad klinisk studie med två kohorter, IMvigor210, utfördes på patienter med lokalt avancerad eller metastaserad UC (urotelial blåscancer).

Studien inkluderade totalt 438 patienter och omfattade två patientkohorter. Kohort 1 inkluderade tidigare obehandlade patienter med lokalt avancerad eller metastaserad UC, som inte var kvalificerade eller lämpliga för cisplatinbaserad kemoterapi eller som hade sjukdomsprogress minst 12 månader efter behandling med ett platinuminnehållande neoadjuvant eller adjuvant kemoterapiregim. Kohort 2 inkluderade patienter som hade fått minst en platinumbaserad kemoterapiregim för lokalt avancerad eller metastaserad UC eller som hade sjukdomsprogress inom 12 månaders behandling med en platinuminnehållande neoadjuvant eller adjuvant kemoterapiregim.

I kohort 1 behandlades 119 patienter med atezolizumab 1200 mg genom intravenös infusion var 3:e vecka tills sjukdomsprogress. Medianåldern var 73 år. De flesta patienterna var män (81 %), och majoriteten av patienterna var vita (91 %).

Kohort 1 inkluderade 45 patienter (38%) med ECOG-värde för prestationsförmåga på 0, 50 patienter (42%) med ECOG-värde för prestationsförmåga på 1 och 24 patienter (20 %) med ECOG-värde för prestationsförmåga på 2, 35 patienter (29%) med inga riskfaktorer enligt Bajorin (ECOG-värde för prestationsförmåga ≥ 2 och viscerala metastaser), 66 patienter (56%) med en riskfaktor enligt Bajorin och 18 patienter (15 %) med två riskfaktorer enlig Bajorin, 84 patienter (71 %) med nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet [GFR] < 60 ml/min), och 25 patienter (21 %) med levermetastaser.

Det primära effektmåttet för kohort 1 var bekräftad objektiv responsfrekvens (objective response rate, ORR) utvärderad av en oberoende granskningsfacilitet (independent review facility, IRF) med hjälp av RECIST v1.1.

Den primära analysen utfördes när alla patienter hade följts upp i minst 24 veckor. Medianvärdet för behandlingsdurationen var 15,0 veckor och medianvärdet för uppföljningsdurationen med avseende på överlevnad var 8,5 månader för hela patientgruppen. Det gick att påvisa kliniskt relevant ORR vilket utvärderades av en IRF med hjälp av RECIST v1.1. När den jämfördes med en pre-specificerad historisk kontrollresponsfrekvens på 10 % kunde statistisk signifikans dock inte uppnås för det primära effektmåttet. De bekräftade ORR som utvärderats av en IRF med hjälp av RECIST v1.1 var 21,9 % (95 % KI: 9,3, 40,0) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 5 %, 18,8 % (95 % KI: 10,9, 29,0) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 %, och 19,3 % (95 % KI: 12,7, 27,6) i hela patientgruppen. Medianvärdet för responsdurationen (DOR) uppnåddes inte i någon subgrupp som uttryckte PD-L1 eller i hela patientgruppen. Data gällande överlevnad (overall survival, OS) var inte mogna och andelen patienter med händelse var cirka 40 %. Medianvärdet för OS i alla subgrupper (PD-L1-uttryck ≥ 5 % and ≥ 1 %) och i hela patientgruppen var 10,6 månader.

En uppdaterad analys utfördes med ett medianvärde för uppföljningsdurationen med avseende på överlevnad på 17,2 månader för kohort 1 och är sammanfattad i Tabell 4. Medianvärdet för DOR uppnåddes inte i någon subgrupp som uttryckte PD-L1 eller i hela patientgruppen.

Tabell 4 Sammanfattning av uppdaterad effektanalys (IMvigor210 kohort 1)

KI = konfidensintervall; DOR = responsduration; IC = tumörinfiltrerande immunceller; IRF= oberoende granskningsenhet (independent review facility); NE = ej möjlig att utvärdera (not estimable); ORR = objektiv responsfrekvens (objective response rate); OS = överlevnad (overall survival); PFS = progressionsfri överlevnad (progression-free survival); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.

I kohort 2 var det sammansatta effektmåttet bekräftad ORR utvärderad av en IRF med hjälp av RECIST v1.1 samt ORR utvärderad av prövaren enligt Modified RECIST (mRECIST) kriterier. 310 patienter behandlades med atezolizumab 1200 mg genom intravenös infusion var 3:e vecka tills den kliniska nyttan upphört. Den primära analysen av kohort 2 utfördes när alla patienter hade följts upp i minst 24 veckor.

Studien uppnådde de co-primära effektmåtten i kohort 2 och visade statistiskt signifikanta ORR utvärderade av IRF med hjälp av RECIST v1.1 samt utvärderade av prövaren enligt mRECIST jämfört med en pre-specificerad historisk kontrollresponsfrekvens på 10 %.

En analys utfördes även med ett medianvärde för uppföljningsdurationen med avseende på överlevnad på 21,1 månader för kohort 2. Bekräftade ORR med IRF RECIST v1.1 var 28,0% (95% KI: 19,5, 37,9) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 5%, 19,3% (95% KI: 14,2, 25,4) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1%, och 15,8% (95% KI: 11,9, 20,4) i hela patientgruppen. Bekräftade ORR utvärderad av prövaren enligt mRECIST var 29,0% (95% KI; 20,4, 38,9) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 5%, 23.7% (95% KI: 18.1, 30.1) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1%, och 19,7% (95% KI: 15,4, 24,6) i hela patientgruppen. Värdet för komplett respons med IRF RECIST v1.1 för hela patientgruppen var 6,1% (95% KI: 3,7, 9,4). För kohort 2 uppnåddes inte medianvärdet för DOR i någon subgrupp som uttryckte PD-L1 eller i hela patientgruppen, men uppnåddes hos patienter med PD-L1-uttryck < 1 % (13,3 månader; 95 % KI 4,2, NE). Andelen OS vid 12 månader var 37 % för hela patientgruppen.

IMvigor130 (WO30070): Fas III multicenter, randomiserad, placebokontrollerad studie med atezolizumab i monoterapi och i kombination med platinumbaserad kemoterapi hos patienter med obehandlad lokalt avancerad eller metastaserad urotelialt carcinom

Baserat på rekommendation från en oberoende datamonitoreringskommitté (iDMC) efter en tidig granskning av överlevnadsdata, har inklusionen av patienter i behandlingsgruppen med atezolizumab i monoterapi med tumörer som har ett lågt PD-L1-uttryck (lägre än 5% av immunceller som färgar positivt för PD-L1 med immunhistokemi) stoppats efter att minskad överlevnad observerats i denna subgrupp. iDMC rekommenderade ingen förändring av behandlingen för patienter som redan randomiserats till och fick behandling i monoterapigruppen. Inga andra ändringar rekommenderades.

Icke-småcellig lungcancer

Första linjens behandling av icke-småcellig lungcancer

IMpower150 (GO29436): Randomiserad fas III-studie hos kemoterapinaiva patienter

med metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp i kombination med paklitaxel och karboplatin med eller utan bevacizumab

En fas III, öppen, internationell, randomiserad multicenterstudie, IMpower150, utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab i kombination med paklitaxel och karboplatin, med eller utan bevacizumab, hos kemoterapinaiva patienter med metastaserad NSCLC av icke skivepiteltyp.

Patienter exkluderades från studien om de hade anamnes på autoimmun sjukdom, administrering av ett levande försvagat vaccin inom 28 dagar före inklusionen, administrering av systemiskt immunstimulerande läkemedel inom 4 veckor eller systemiskt immunsuppressivt läkemedel inom 2 veckor före randomisering, aktiva eller obehandlade CNS-metastaser, tydlig tumörinfiltration in i de stora kärlen i torax eller tydlig kavitation av lungskador, vilket sågs på avbildning, Utvärdering av tumören utfördes var 6:e vecka under de första 48 veckorna efter cykel 1 och var 9:e vecka därefter. Tumörvävnaden utvärderades för PD-L1-uttryck på tumörceller (TC) och tumörinfiltrerande immunceller (IC) och resultaten användes för att definiera de PD-L1-uttryckande subgrupperna för analysen som beskrivs nedan.

Totalt inkluderades 1202 patienter och randomiserades (1:1:1) till att få en av de behandlingsregimer som beskrivs i tabell 5. Randomiseringen stratifierades med avseende på kön, förekomst av levermetastaser och PD-L1-uttryck på TC och IC.

Tabell 5: Intravenösa behandlingsregimer (IMpower150)

^a Atezolizumab administreras fram till den kliniska nyttan upphört enligt bedömning av prövaren

^b Startdosen av paklitaxel till patienter med asiatiskt ursprung var 175 mg/m² på grund av den generellt högre förekomsten av hematologisk toxicitet hos patienter från asiatiska länder jämför med de från icke-asiatiska länder.

^c Paklitaxel och karboplatin administreras tills 4 eller 6 cykler har genomförts eller sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet, beroende på vad som inträffar först

^d Bevacizumab administreras tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet

Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika vid baseline var väl balanserade mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 63 år (intervall: 31 till 90) och 60% av patienterna var män. Majoriteten av patienterna var vita (82%). Ungefär 10% av patienterna hade kända EGFR-mutationer, 4% hade kända ALK-rearrangemang, 14% hade levermetastaser vid baseline och de flesta patienter var eller hade varit rökare (80%). Prestationsförmåga vid studiestart enligt ECOG var 0 (43%) eller 1 (57%). 51% av patienternas tumörer hade ett PD-L1-uttyck på ≥ 1% TC eller ≥ 1% IC och 49% av patienternas tumörer hade ett PD-L1-uttryck på < 1% TC och < 1% IC.

Vid tiden för den finala analysen av PFS hade patienterna en medianuppföljningstid av 15,3 månader. ITT-populationen, inklusive patienter med EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang som skulle ha haft tidigare behandling med tyrosinkinashämmare, demonstrerade en kliniskt meningsfull förbättring av PFS i arm B jämfört med arm C (HR av 0,61, 95% KI: 0,52, 0,72; median PFS var 8,3 jämfört med 6,8 månader).

Vid tiden för interimsanalysen av överlevnad (OS) hade patienterna en medianuppföljningstid av 19,7 månader. De viktigaste reultaten från denna analys såväl som från den uppdaterade PFS-analysen i ITT-populationen sammanfattas i tabell 6 och 7. Kaplan-Meier-kurvan för OS i ITT-populationen visas i figur 2. Figur 3 sammanfattar resultaten för OS i ITT- och PD-L1-subgrupperna. Uppdaterade PFS-resultat presenteras också i figur 4 och 5.

Tabell 6: Sammanfattning av uppdaterad effekt i ITT-populationen (IMpower150)

^# Primära effektmått var PFS och OS och de analyserades i ITT-populationen vildtyp (WT), dvs. exklusive patienter med EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang.

¹ Baserat på stratifierad log-rank test

² För informerande syften; i ITT-populationen var jämförelser mellan arm B och arm C såväl som mellan arm A och arm C ännu inte formellt testade enligt den fördefinierade analyshierarkin

³ Bästa totalt svar för komplett och partiellt svar

^‑ Stratifierat för kön, förekomst av levermetastaser och PD-L1-uttryck på TC och IC

^ Arm C är jämförelsegruppen för samtliga hazard ratios

* Uppdaterad PFS-analys och interimsanalys av OS vid klinisk brytpunkt 22 januari 2018PFS = progressionsfri överlevnad (progression-free survival); RECIST=Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1, KI = konfidensintervall; DOR= responsduration; OS = överlevnad (overall survival)

Tabell 7: Sammanfattning av uppdaterad effekt i arm A jämfört med arm B i ITT-populationen (IMpower150)

¹Baserat på stratifierad log-rank test

²För informerande syften; i ITT-populationen var jämförelser mellan arm A och arm B inte inkluderade i den fördefinierade analyshierarkin

^‑ Stratifierad för kön, förekomst av levermetastaser och PD-L1-uttryck på TC och IC

* Uppdaterad PFS-analys och interimsanalys av OS vid klinisk brytpunkt 22 januari 2018

^ Arm A är jämförelsegruppen för samtliga hazard ratios

Figur 2: Kaplan-Meier-kurva för överlevnad (OS) i ITT-populationen (IMpower150)

Figur 3: Forest-diagram för överlevnad (OS) för olika PD-L1-uttryck i ITT-populationen, arm B jämfört med arm C (IMpower150)

Figur 4: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad (PFS) i ITT-populationen (IMpower150)

Figur 5: Forest-diagram för progressionsfri överlevnad (PFS) för olika PD-L1-uttryck i ITT-populationen, arm B jämfört med arm C (IMpower150)

I arm B jämfört med arm C visade fördefinierade subgruppsanalyser från interimsanalysen av OS en OS-förbättring för patienter med EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang (hazard ratio [HR] på 0,54, 95% KI: 0,29, 1,03; median OS inte uppnådd jämfört med 17,5 månader) och levermetastaser (HR på 0,52, 95% KI: 0,33, 0,82; median OS 13,3 jämfört med 9,4 månader). PFS-förbättring visades också hos patienter med EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang (HR på 0,55, 95% KI: 0,35, 0,87; median PFS 10,0 jämfört med 6,1 månader) och levermetastaser (HR på 0,41, 95% KI: 0,26, 0,62; median PFS 8,2 jämfört med 5,4 månader). OS-resultaten var jämförbara för subgrupperna med patienter i åldern < 65 respektive ≥ 65. Data för patienter i åldern ≥ 75 är för begränsade för att dra några slutsatser om denna population. Formell statistisk testning var inte planerad för alla subgruppsanalyser.

Andra linjens behandling av icke-småcellig lungcancer

OAK (GO28915) Randomiserad fas III-studie hos lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC-patienter efter tidigare behandling med kemoterapi

En fas III, öppen, internationell, randomiserad multicenterstudie, OAK utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab jämfört med docetaxel hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC med progress under eller efter en platinuminnehållande regim. Denna studie exkluderade patienter med anamnes på autoimmun sjukdom, aktiva eller kortikosteroidberoende hjärnmetastaser, administrering av ett levande försvagat vaccin inom 28 dagar före inklusionen, administrering av systemiskt immunstimulerande läkemedel inom 4 veckor eller systemiskt immunsuppressivt läkemedel inom 2 veckor före inklusionen. Utvärdering av tumören utfördes var 6:e vecka under de första 36 veckorna och sedan var 9:e vecka. Tumörvävnaden utvärderades prospektivt med avseende på PD-L1-uttryck på tumörceller (TC) och tumörinfiltrerande immunceller (IC).

Totalt 1225 patienter inkluderades och enligt analysplanen inkluderades de första 850 randomiserade patienterna i den primära effektanalysen. Randomisering stratifierades med avseende på status för PD-L1-uttryck på IC, antal tidigare kemoterapiregimer, samt histologi. Patienterna randomiserades (1:1) till behandling med antingen atezolizumab eller docetaxel.

Atezolizumab administrerades som en fast dos på 1200 mg genom intravenös infusion var 3:e vecka. Ingen dosreduktion tilläts. Patienterna behandlades fram tills den kliniska nyttan upphört enligt prövarens bedömning. Docetaxel administrerades med en dos på 75 mg/m² genom intravenös infusion dag 1 var 3:e vecka fram till sjukdomsprogression. För alla behandlade patienter var medianvärdet för behandlingsdurationen 2,1 månader för docetaxel-armen och 3,4 månader för atezolizumab-armen.

Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika vid baseline var väl balanserade mellan behandlingsarmarna i populationen för primäranalys. Medianåldern var 64 år (intervall 33 till 85), och 61 % av patienterna var män. Majoriteten av patienterna var vita (70 %). Cirka tre fjärdedelar av patienterna hade icke-skvamös histologi (74 %), 10 % hade känd EGFR-mutation, 0,2 % hade känt ALK-rearrangemang, 10 % hade CNS-metastaser vid studiestart och de flesta patienterna var eller hade varit rökare (82 %). Prestationsförmåga vid studiestart enligt ECOG var 0 (37 %) eller 1 (63 %). Sjuttiofem procent av patienterna hade endast fått en tidigare platinumbaserad terapiregim.

Det primära effektmåttet var OS. De viktigaste resultaten från denna studie, med ett medianvärde på den totala uppföljningstiden på 21 månader med avseende på överlevnad, är sammanfattad i Tabell 8. Kaplan-Meier diagram för OS i ITT-populationen presenteras i Figur 6. Figur 7 sammanfattar resultaten av OS i ITT- och PD-L1-subgrupperna, och visar att atezolizumab förbättrar OS i alla subgrupper, inklusive dem med PD-L1-uttryck < 1 % på TC och IC.

Tabell 8 Sammanfattning av effekt i populationen för primäranalys (hela patient gruppen)* ( OAK)

KI=konfidensintervall; DOR= responsduration; NE=ej möjlig att utvärdera (not estimable); ORR= objektiv responsfrekvens (objective response rate); OS= överlevnad (overall survival); PFS= progressionsfri överlevnad (progression-free survival); RECIST=Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1

* Populationen för primäranalys består av de första 850 randomiserade patienterna

^ŦStratifierad med avseende på PD-L1-uttryck på tumörinfiltrerande immunceller, tidigare antal kemoterapiregimer och histologi

** Baserat på stratifierad log-rank test

*** Baserat på Kaplan-Meier estimat

Figur 6: Kaplan-Meier-kurva för överlevnad (OS) i populationen för primäranalys analys (hela patientgruppen) (OAK)

Hazard ratio beräknas på en stratifierad Cox-modell; p-värde beräknas baserat på en stratifierad log-ranktest.

Figur 7: Forest-diagram för överlevnad (OS) för olika PD-L1-uttryck i populationen för primäranalys (OAK)

^aStratifierad HR för ITT och TC eller IC ≥ 1%. Ostratifierad HR för övriga explorativa subgrupper.

En förbättring av OS observerades med atezolizumab jämfört med docetaxel hos patienter med icke-skvamös, icke-småcellig lungcancer (NSCLC) (riskkvot [hazard ratio, HR] 0,73, 95 % KI: 0,60, 0,89; medianvärde för OS på 15,6 jämfört med 11,2 månader för atezolizumab respektive docetaxel) och hos patienter med skvamös NSCLC (HR 0,73, 95 % KI: 0,54, 0,98; medianvärde för OS 8,9 jämfört med 7,7 månader för atezolizumab respektive docetaxel). Den observerade förbättringen av OS var konstant för subgrupperna av patienter inklusive dem med hjärnmetastaser vid studiestart (HR 0,54, 95 % KI: 0,31, 0,94; medianvärdet för OS 20,1 jämfört med 11,9 månader för atezolizumab respektive docetaxel) och patienter som inte varit rökare (HR 0,71, 95 % KI: 0,47, 1,08; medianvärdet för OS 16,3 jämfört med 12,6 månader för atezolizumab respektive docetaxel). Patienter med EGFR-mutationer visade dock inte någon förbättring av OS med atezolizumab jämfört med docetaxel (HR 1,24, 95 % KI: 0,71, 2,18; medianvärde för OS 10,5 jämfört med 16,2 månader för atezolizumab respektive docetaxel).

Förlängd tid till försämring av patientrapporterad smärta i bröstet, mätt enligt EORTC QLQ-LC13 observerades med atezolizumab jämfört med docetaxel (HR 0,71, 95 % KI: 0,49, 1,05; medianvärde uppnåddes ej i någon av armarna). Tiden till försämring av andra symtom vid lungcancer (d.v.s. hosta, dyspné och/eller smärta i arm/axel) mätt enligt EORTC QLQ-LC13 var jämförbar mellan atezolizumab och docetaxel. Dessa resultat bör tolkas med försiktighet på grund av den öppna designen av studien.

POPLAR (GO28753): Randomiserad fas II-studie hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC efter tidigare behandling med kemoterapi

En fas II, internationell, randomiserad, öppen, kontrollerad multicenterstudie, POPLAR utfördes på patienter med lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC med sjukdomsprogression under eller efter en platinuminnehållande regim, oavsett PD-L1-uttryck. Det primära effektmåttet var överlevnad (OS). Totalt 287 patienter randomiserades 1:1 till att få antingen atezolizumab (1200 mg genom intravenös infusion var 3:e vecka fram tills den kliniska nyttan upphört) eller docetaxel (75 mg/m² genom intravenös infusion dag 1 var 3:e vecka fram till sjukdomsprogression). Randomiseringen stratifierades utifrån status för PD-L1-uttryck på IC, antal tidigare kemoterapiregimer, samt histologi. En uppdaterad analys med totalt 200 dödsfall observerades och medianvärdet för uppföljning med avseende på överlevnad på 22 månader visade ett medianvärde för OS på 12,6 månader hos patienter som behandlats med atezolizumab jämfört med 9,7 månader hos patienter som behandlats med docetaxel (HR 0,69, 95 % KI: 0,52, 0,92). ORR var 15,3 % jämfört med 14,7 % och medianvärdet för DOR var 18,6 månader jämfört med 7,2 månader för atezolizumab respektive docetaxel.

Effekt hos äldre patienter

Inga generella skillnader observerades mellan patienter i åldern ≥ 65 och yngre patienter som fick atezolizumab i monoterapi. I studie IMpower150 var åldersgruppen ≥ 65 förknippad med en minskad effekt av atezolizumab hos patienter som fick atezolizumab i kombination med karboplatin och paklitaxel. Data för patienter i åldern ≥ 75 är för begränsade för att dra några slutsatser för denna population

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för atezolizumab för alla grupper av den pediatriska populationen för maligna neoplasier (med undantag av tumörer i centrala nervsystemet, hematopoetiska neoplasier och neoplasier i lymfvävnad) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Exponering för atezolizumab ökade dosen proportionellt över dosintervallet 1 mg/kg till 20 mg/kg, inklusive den fasta dosen 1200 mg administrerad var 3:e vecka. En populationsanalys som inkluderade 472 patienter beskrev farmakokinetiken för atezolizumab för dosintervallet 1 till 20 mg/kg som en tvåkompartments linjär dispositionsmodell med första ordningens eliminering. En farmakokinetisk populationsanalys tyder på att steady-state uppnås efter 6 till 9 veckor (2 till 3 cykler) vid upprepad dosering. Den systemiska ackumuleringen i arean under kurvan, maximal koncentration och dalvärdet för koncentrationen var 1,91-, 1,46- respektive 2,75-faldig.

Absorption

Atezolizumab administreras som en intravenös infusion. Inga studier med andra administreringsvägar har utförts.

Distribution

En farmakokinetisk populationsanalys indikerar att distributionsvolymen för centralt kompartment är 3,28 liter och volymen vid steady-state är 6,91 liter i en genomsnittlig patient.

Metabolism

Atezolizumabs metabolism har inte studerats specifikt. Antikroppar elimineras huvudsakligen genom katabolism.

Eliminering

En farmakokinetisk populationsanalys indikerar att clearance av atezolizumab är 0,200 liter/dag och den normala terminala halveringstiden är 27 dagar.

Särskilda populationer

Baserat på populationsfarmakokinetik och ålder för exponerings-responsanalys (21‑89 år), hade region, etnicitet, nedsatt njurfunktion, milt nedsatt leverfunktion, nivå på PD-L1-uttryck eller ECOG-värde för prestationsförmåga ingen effekt på farmakokinetiken för atezolizumab. Kroppsvikt, kön, positiv ADA-status, albuminnivåer och tumörbörda har en statistiskt signifikant, men inte klinisk relevant effekt på farmakokinetiken för atezolizumab. Ingen dosjustering rekommenderas.

Äldre

Inga studier specifikt inriktade på äldre patienter har utförts med atezolizumab. Hur åldern påverkade atezolizumabs farmakokinetik utvärderades i en farmakokinetisk populationsanalys. Åldern identifierades inte som en signifikant kovariat som påverkar atezolizumabs farmakokinetik, baserat på patienter i ett åldersintervall mellan 21-89 år (n=472) och en medianålder på 62 år. Ingen kliniskt relevant skillnad med avseende på atezolizumabs farmakokinetik observerades mellan patienter < 65 år (n=274), patienter mellan 65‑75 år (n=152) och patienter > 75 år (n=46) (se Dosering).

Pediatrisk population

Inga studier har utförts för att utvärdera atezolizumabs farmakokinetik hos barn eller ungdomar.

Nedsatt njurfunktion

Inga studier inriktade på patienter med nedsatt njurfunktion har utförts med atezolizumab. I den farmakokinetiska populationsanalysen identifierades inga kliniskt relevanta skillnader med avseende på clearance av atezolizumab hos patienter med milt (estimerad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] 60 till 89 ml/min/1,73 m²; n=208) eller måttligt (eGFR 30 till 59 ml/min/1,73 m²; n=116) nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal (eGFR större eller lika med 90 ml/min/1,73 m²; n=140) njurfunktion. Endast ett fåtal patienter hade svårt nedsatt njurfunktion (eGFR 15 till 29 ml/min/1,73 m²; n=8) (se Dosering). Effekten av svårt nedsatt njurfunktion på atezolizumabs farmakokinetik är okänd.

Nedsatt leverfunktion

Inga studier inriktade på patienter med nedsatt leverfunktion har utförts med atezolizumab. I den farmakokinetiska populationsanalysen identifierades inga kliniskt relevanta skillnader med avseende på clearance av atezolizumabs hos patienter med milt nedsatt leverfunktion (bilirubin ≤ ULN och ASAT > ULN eller bilirubin > 1,0 × till 1,5 × ULN och oavsett ASAT-värde, n= 71) och normal leverfunktion (bilirubin och ASAT ≤ ULN, n= 401). Inga data finns för patienter med antingen måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion. Nedsatt leverfunktion definierades enligt National Cancer Institutes (NCI) kriterier för nedsatt leverfunktion (se Dosering). Effekten av måttligt till svårt nedsatt leverfunktion (bilirubin > 1,5 × till 3 × ULN och oavsett ASAT-värde eller bilirubin ≥ 3 × ULN och oavsett ASAT-värde) på atezolizumabs farmakokinetik är okänd.

Karcinogenicitet

Inga studier avseende karcinogenicitet har utförts för att fastställa atezolizumabs karcinogena potential.

Mutagenicitet

Inga studier avseende mutagenicitet har utförts för att fastställa atezolizumabs mutagena potential. Monoklonala antikroppar förväntas dock inte förändra DNA eller kromosomer.

Fertilitet

Inga fertilitetsstudier har utförts med atezolizumab. Utvärdering av de manliga och kvinnliga reproduktionsorganen hos cynomolgusapan inkluderades dock i studien avseende kronisk toxicitet. Administrering av atezolizumab varje vecka hos honapor vid en uppskattad AUC på ungefär 6 gånger större än AUC hos patienter som fick rekommenderad dos orsakade en oregelbunden menstruationscykel och brist på nybildade corpora lutea i ovarierna som var reversibel. Det var ingen påverkan på de manliga reproduktionsorganen.

Teratogenicitet

Inga studier avseende reproduktionseffekter eller teratogenicitet hos djur har utförts med atezolizumab. Djurstudier har visat att hämning av PD-L1/PD-1-vägen kan leda till immunrelaterad avstötning av fostret som utvecklas, och leda till fosterdöd. Administrering av atezolizumab kan orsaka fosterskada, inklusive embryo/fetal dödlighet.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En injektionsflaska innehåller 1200 mg atezolizumab*.

Efter spädning (se Hantering, hållbarhet och förvaring) innehåller 1 ml lösning cirka 4,4 mg atezolizumab.

* Atezolizumab är en humaniserad monoklonal antikropp av IgG1-typ med en modifierad Fc-del. Atezolizumab binder till programmerad celldöd-ligand 1 (PD-L1) och är framställd i ovarialceller från kinesisk hamster genom rekombinant DNA-teknologi.

Förteckning över hjälpämnen

L-histidin

Koncentrerad ättiksyra

Sackaros

Polysorbat 20

Vatten för injektionsvätskor

I avsaknad av blandbarhetsstudier får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Atezolizumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Oöppnad injektionsflaska

3 år. Förvaras i kylskåp (2 °C - 8 °C). Får ej frysas. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Utspädd lösning

Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har inte visats för mer än 24 timmar vid 2 °C - 8 °C eller 24 timmar vid ≤ 30°C från tidpunkten för beredning.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv bör utspädd infusionslösning användas omedelbart. Om läkemedlet inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstid och förvaringsförhållanden som normalt inte bör vara längre än 24 timmar vid 2 °C - 8 °C eller 8 timmar vid rumstemperatur (≤ 25 °C).

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Tecentriq innehåller inte några antimikrobiella konserveringsmedel och ska beredas av sjukvårdspersonal under aseptiska förhållanden. Skakas ej.

Spädningsinstruktioner

20 ml Tecentriq koncentrat dras upp från injektionsflaskan och späds i en 250 ml infusionspåse av PVC, polyetylen (PE) eller polyolefin innehållande natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning. Efter spädning ska 1 ml lösning innehålla cirka 4,4 mg Tecentriq (1200 mg/270 ml). För att undvika skumning ska lösningen blandas genom att påsen vänds försiktigt. När infusionslösningen är färdigberedd bör den användas omedelbart.

Parenterala läkemedel ska inspekteras visuellt avseende partiklar och missfärgning innan administrering. Om partiklar eller missfärgning observeras ska lösningen inte användas.

Inga inkompatibiliteter har observerats mellan Tecentriq och infusionspåsar med produktkontaktytor av polyvinylklorid (PVC), polyeten (PE) eller polyfelin (PO). Inga inkompatibiliteter har heller observerats med inbyggda filtermembran tillverkade av polyetersulfon eller polysulfon eller infusionsset och andra infusionshjälpmedel tillverkade av PVC, PE, polybutadien eller polyeteruretan. Användande av inbyggda filtermembran är valfritt.

Administrera inte andra läkemedel genom samma infusionsslang.

Destruktion

Utsläpp av Tecentriq i miljön bör minimeras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Tecentriq
Koncentrat till infusionsvätska, lösning 1200 mg Klar, färglös till svagt gulaktig vätska
1 styck injektionsflaska (endast för sjukhusbruk) (fri prissättning), EF