STELARA

Janssen

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 130 mg (Klar, färglös till svagt gulaktig lösning)

Immunsuppressiva medel, interleukinhämmare

Aktiv substans: Ustekinumab
ATC-kod: L04AC05
Förmån: Ingen förpackning har förmån
Recept: Receptbelagt
Försäkring: Läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Genvägar till rubriker:

Information

Texten är baserad på produktresumé: 11/2018.

Indikationer

Crohns sjukdom

STELARA är indicerat för behandling av måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom hos vuxna med otillräckligt svar, eller som inte längre svarar på, eller som uppvisat intolerans mot konventionell terapi eller TNFα-antagonist, eller som har medicinska kontraindikationer mot sådana terapier.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.

Kliniskt betydelsefull, aktiv infektion (t. ex. aktiv tuberkulos; se Varningar och försiktighet).

Dosering

STELARA koncentrat till infusionsvätska, lösning, är avsett att användas under vägledning och övervakning av läkare med erfarenhet från diagnostik och behandling av Crohns sjukdom. STELARA koncentrat till infusionsvätska, lösning, ska endast användas till den intravenösa induktionsdosen.

Dosering

Crohns sjukdom

Behandlingen med STELARA ska initieras med en intravenös enkeldos som baseras på kroppsvikten. Infusionsvätskan ska tillblandas med det antal injektionsflaskor STELARA 130 mg som anges i tabell 1 (se Hållbarhet, förvaring och hantering för beredning).

Tabell 1 Initial intravenös dosering med STELARA

Patientens kroppsvikt vid tiden för dosering

Rekommenderad dos a

Antal injektionsflaskor STELARA 130 mg

≤ 55 kg

260 mg

2

> 55 kg to ≤ 85 kg

390 mg

3

> 85 kg

520 mg

4

a Cirka 6 mg/kg

Den första subkutana dosen ska ges i vecka 8 efter den intravenösa dosen. Dosering och administreringssätt för efterföljande subkutan dosregim beskrivs i avsnitt Dosering i produktresumén för STELARA injektionsvätska, lösning, (injektionsflaska) och injektionsvätska, lösning, i förfylld spruta.

Äldre (≥ 6 5 år)

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se Varningar och försiktighet).

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Inga studier med STELARA har utförts på dessa patientpopulationer. Inga doseringsrekommendationer kan ges.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för STELARA för behandling av Crohns sjukdom hos barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

STELARA 130 mg är endast avsett för intravenös användning. Det ska administreras under minst en timme.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att förbättra spårbarheten av biologiska läkemedel ska produktnamn och satsnummer för det administrerade läkemedlet dokumenteras tydligt.

Infektioner

Ustekinumab kan potentiellt öka risken för infektioner och reaktivera latenta infektioner. I kliniska studier har allvarliga bakterie-, svamp- och virusinfektioner observerats hos patienter som behandlats med STELARA (se Biverkningar).

STELARA bör användas med försiktighet hos patienter med en kronisk infektion eller som tidigare haft återkommande infektioner (se Kontraindikationer).

Innan behandling med STELARA inleds bör patienten undersökas med avseende på tuberkulos. Patienter med aktiv tuberkulos får inte behandlas med STELARA (se Kontraindikationer). Behandling av latent tuberkulos bör inledas före behandling med STELARA. Antituberkulosbehandling bör övervägas innan behandling med STELARA inleds även hos patienter som tidigare haft latent eller aktiv tuberkulos och hos vilka en adekvat behandlingskur inte kan bekräftas. Patienter som behandlas med STELARA måste noga kontrolleras avseende tecken och symtom på aktiv tuberkulos under och efter behandlingen.

Patienten bör instrueras att söka läkarvård vid tecken eller symtom som tyder på infektion. Om en patient utvecklar en allvarlig infektion måste hon/han noga övervakas och STELARA bör sättas ut tills infektionen läkt ut.

Maligniteter

Immunsuppressiva medel som ustekinumab har potential att öka risken för malignitet. I kliniska studier med STELARA utvecklade vissa patienter kutana eller icke kutana maligniteter (se Biverkningar).

Inga studier har utförts på patienter som tidigare haft malignitet eller på patienter som fortsätter behandling efter att ha utvecklat malignitet under behandlingen med STELARA. Försiktighet bör därför iakttas vid övervägande av behandling med STELARA hos dessa patienter.

Alla patienter, särskilt de som är äldre än 60 år, patienter med en sjukdomshistoria av långvarig immunsupressiv behandling eller de med PUVA-behandling i anamnesen bör övervakas med avseende på icke-melanom hudcancer (se Biverkningar).

Systemiska och respiratoriska överkänslighetsreaktioner

Systemiska

Allvarliga överkänslighetsreaktioner har rapporterats efter godkännandet för försäljning, i vissa fall efter flera dagars användning. Anafylaxi och angioödem har inträffat. Om en anafylaktisk eller annan allvarlig överkänslighetsreaktion uppstår bör lämplig behandling påbörjas och behandlingen med STELARA avbrytas (se Biverkningar).

Respiratoriska

Fall av allergisk alveolit och eosinofil pneumoni har rapporterats från användning av ustekinumab efter godkännandet för försäljning. Kliniska symtom inkluderade hosta, dyspné och interstitiella infiltrat efter en till tre doser. Allvarliga utfall har inkluderat andningsinsufficiens och förlängd sjukhusvistelse. Förbättring har rapporterats efter utsättning av ustekinumab och i vissa fall även med administrering av kortikosteroider. Om infektion har uteslutits och diagnosen är bekräftad ska ustekinumab sättas ut och lämplig behandling påbörjas (se Biverkningar).

Vaccinationer

Det rekommenderas att levande virala eller levande bakteriella vacciner (t.ex. Bacillus Calmette-Guérins (BCG)) inte ges samtidigt med STELARA. Inga specifika studier har utförts på patienter som nyligen hade fått levande virala eller levande bakteriella vacciner. Det finns inga tillgängliga data från sekundär överföring av infektion från levande vacciner hos patienter som får STELARA. Innan levande virala eller levande bakteriella vacciner ges bör behandlingsuppehåll med STELARA gjorts minst 15 veckor efter den sista dosen. Behandlingen med STELARA kan återupptas tidigast 2 veckor efter vaccinationen. Förskrivaren bör ta del av produktresumén för det aktuella vaccinet för ytterligare information och vägledning om samtidig användning av immunsuppressiva medel efter vaccination.

Patienter som behandlas med STELARA kan samtidigt ges inaktiverade eller icke levande vacciner.

Långtidsbehandling med STELARA försvagar inte den humorala immunresponsen mot pneumokockpolysackarid- eller tetanusvacciner (se Farmakodynamik).

Samtidig immunsuppressiv behandling

I psoriasisstudier har säkerheten och effekten av STELARA i kombination med andra immunsuppressiva medel, såsom biologiska läkemedel eller ljusterapi, inte utvärderats. I psoriasisartritstudier vid samtidig behandling med MTX fanns inga tecken på att säkerheten eller effekten av STELARA påverkades. I studier på Crohns sjukdom vid samtidig användning av immunsuppressiva medel eller kortikosteroider fanns inga tecken på att säkerheten eller effekten av STELARA påverkades. Försiktighet bör iakttas vid övervägande av samtidig användning av andra immunsuppressiva medel och STELARA eller vid en övergång från andra immunsuppressiva biologiska läkemedel (se Interaktioner).

Immunterapi

STELARA har inte undersökts hos patienter som har genomgått immunterapi mot allergi. Det är inte känt om STELARA kan påverka immunterapi mot allergi.

Allvarliga hudsjukdomar

Hos patienter med psoriasis har exfoliativ dermatit rapporterats efter behandling med ustekinumab (se Biverkningar). Patienter med plackpsoriasis kan utveckla erytroderm psoriasis, med symtom som kliniskt kan vara svåra att skilja från exfoliativ dermatit, som en del av sjukdomens naturliga förlopp. Som en del av kontrollen av patientens psoriasis bör läkare vara uppmärksamma på symtom på erytroderm psoriasis eller exfoliativ dermatit. Om dessa symtom uppträder ska lämplig behandling sättas in. STELARA ska sättas ut vid misstanke om läkemedelsreaktion.

Särskilda populationer

Äldre (≥ 65 år)

Jämfört med yngre patienter observerades ingen övergripande skillnad i effekt och säkerhet hos patienter som var 65 år och äldre och som fick STELARA. Dock är antalet patienter som är 65 år eller äldre inte tillräckligt stort för att avgöra om dessa svarar annorlunda på behandlingen än yngre patienter. Eftersom det generellt är en högre infektionsincidens hos den äldre befolkningen, bör försiktighet iakttas vid behandling av äldre.

Natriuminnehåll

STELARA innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”. STELARA är dock utspädd i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning. Detta bör beaktas för patienter som ordinerats saltfattig kost (se Hållbarhet, förvaring och hantering).

Interaktioner

Levande vacciner bör inte ges samtidigt med STELARA (se Varningar och försiktighet).

Inga interaktionsstudier har utförts på människa. I populationsfarmakokinetiska analyser i fas III-studierna undersöktes om de läkemedel som mest frekvent används samtidigt av patienter med psoriasis (såsom paracetamol, ibuprofen, acetylsalicylsyra, metformin, atorvastatin, levotyroxin), påverkade farmakokinoteken för ustekinumab. Det fanns inga indikationer på interaktion med dessa samtidigt administrerade läkemedel. Analysen baseras på att minst 100 patienter (> 5 % av den studerade populationen) behandlades samtidigt med dessa läkemedel under minst 90 % av studiens längd. Farmakokinetiken för ustekinumab påverkades inte av samtidig användning av MTX, NSAIDs, 6-merkaptopurin, azatioprin och orala kortikosteroider, eller tidigare exponering för anti-TNFα-preparat, hos patienter med psoriasisartrit eller Crohns sjukdom.

Resultat från en in vitro ‑studie tyder inte på att någon dosjustering behöver utföras hos patienter som samtidigt behandlas med CYP450-substrat (se Farmakokinetik).

I psoriasisstudier har säkerheten och effekten av STELARA i kombination med immunsuppressiva medel, såsom biologiska läkemedel eller ljusterapi, inte utvärderats. I psoriasisartritstudier vid samtidig behandling med MTX påverkades inte säkerheten eller effekten av STELARA. I studier på Crohns sjukdom vid samtidig användning av immunsuppressiva medel eller kortikosteroider fanns inga tecken på att säkerheten eller effekten av STELARA påverkades (se Varningar och försiktighet).

Graviditet

Kategori B:1

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i minst 15 veckor efter avslutad behandling.

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med ustekinumab saknas. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel (se Prekliniska uppgifter). Som en säkerhetsåtgärd bör behandling med STELARA helst undvikas under graviditet.

Amning

Grupp IVa

Det är okänt om ustekinumab utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat att ustekinumab utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Det är inte känt om ustekinumab absorberas systemiskt efter intag. På grund av att ustekinumab har potential att ge biverkningar hos det ammade barnet, måste ett beslut fattas om att antingen avbryta amningen under behandlingen och upp till 15 veckor efter avslutad behandling, eller att avsluta behandlingen med STELARA. Fördelarna för barnet med amning och fördelarna för kvinnan med behandling med STELARA måste vägas in i detta beslut.

Trafik

STELARA har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna (> 5 %) i kontrollerade delar av de kliniska studierna med ustekinumab vid psoriasis hos vuxna, psoriasisartrit och Crohns sjukdom var nasofaryngit och huvudvärk. De flesta biverkningarna ansågs vara milda och krävde inte att behandlingen behövde avbrytas. Den allvarligaste biverkningen som har rapporterats för STELARA är allvarliga överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi (se Varningar och försiktighet). Den totala säkerhetsprofilen var likartad för patienter med psoriasis, psoriasisartrit och Crohns sjukdom. Inga nya säkerhetsfrågor identifierades vid upp till 2 års behandling hos patienter med Crohns sjukdom.

Tabell över biverkningar

Säkerhetsdata som beskrivs nedan avspeglar exponeringen hos vuxna för ustekinumab i 12 fas II och fas III studier med 5 884 patienter (4 135 med psoriasis och/eller psoriasisartrit och 1 749 med Crohns sjukdom). Detta inkluderar exponering för STELARA under de kontrollerade och icke-kontrollerade perioderna av de kliniska studierna under minst 6 månader eller 1 år (4 105 respektive 2 846 patienter med psoriasis, psoriasisartrit eller Crohns sjukdom) och exponering under minst 4 eller 5 år (1 482 respektive 838 patienter med psoriasis).

Tabell 2 visar en lista av biverkningar i kliniska studier hos vuxna med psoriasis, psoriasisartrit och Crohns sjukdom samt biverkningar rapporterade efter godkännandet för försäljning. Biverkningarna är klassificerade efter organsystem och frekvens, enligt följande konvention:

Mycket vanliga (≥ 1/10)

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)

Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2 Lista över biverkningar

Organsystem

Frekvens: biverkning

Infektioner och infestationer

Vanliga: Övre luftvägsinfektion, nasofaryngit

Mindre vanliga: Cellulit, dentala infektioner, herpes zoster, nedre luftvägsinfektion, virusinfektion i övre luftvägarna, vulvovaginal mykotisk infektion

Immunsystemet

Mindre vanliga: Överkänslighetsreaktioner (inklusive utslag, urtikaria)

Sällsynta: Allvarliga överkänslighetsreaktioner (inklusive anafylaxi, angioödem)

Psykiska störningar

Mindre vanliga: Depression

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: Yrsel, huvudvärk

Mindre vanliga: Facialispares

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga: Orofaryngeal smärta

Mindre vanliga: Nästäppa

Sällsynta: Allergisk alveolit, eosinofil pneumoni

Magtarmkanalen

Vanliga: Diarré, illamående, kräkningar

Hud och subkutan vävnad

Vanliga: Klåda

Mindre vanliga: Pustulös psoriasis, hudexfoliation, akne

Sällsynta: Exfoliativ dermatit

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga: Ryggsmärta, myalgi, artralgi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: Trötthet, hudrodnad vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället

Mindre vanliga: Reaktioner vid injektionsstället (exempelvis blödning, hematom, induration, svullnad och klåda), asteni

Beskrivning av utvalda biverkningar

Infektioner

I placebokontrollerade studier på patienter med psoriasis, psoriasisartrit och Crohns sjukdom var antalet infektioner eller allvarliga infektioner likvärdigt hos patienter som behandlades med ustekinumab och patienter som behandlades med placebo. Under den placebokontrollerade perioden av de kliniska studierna på patienter med psoriasis, patienter med psoriasisartrit och patienter med Crohns sjukdom var antalet infektioner 1,38 per patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab och 1,35 per patientår hos patienter som behandlades med placebo. Antalet allvarliga infektioner var 0,03 per patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab (27 allvarliga infektioner i en uppföljning av 829 patientår) och 0,03 per patientår hos patienter som behandlades med placebo (11 allvarliga infektioner i en uppföljning av 385 patientår) (se Varningar och försiktighet).

Under de kontrollerade och okontrollerade perioderna av de kliniska studierna på psoriasis, psoriasisartrit och Crohns sjukdom, vilka utgör en exponering av 10 953 patientår hos 5 884 patienter, var medianuppföljningen 0,99 år; 3,2 år för psoriasisstudierna, 1,0 år för psoriasisartritstudierna och 0,6 år för studierna på Crohns sjukdom. Antalet infektioner var 0,91 per patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab och antalet allvarliga infektioner var 0,02 per patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab (178 allvarliga infektioner i en uppföljning av 10 953 patientår). De rapporterade allvarliga infektionerna inkluderade anala abscesser, celluliter, lunginflammation, divertikulit, gastroenterit och virusinfektioner.

I kliniska studier utvecklade patienter med latent tuberkulos och samtidigt medicinering med isoniazid inte tuberkulos.

Maligniteter

Under den placebokontrollerade perioden av de kliniska studierna på psoriasis, psoriasisartrit och Crohns sjukdom var incidensen av maligniteter, exklusive icke-melanom hudcancer, 0,12 per 100 patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab (1 patient i en uppföljning av 829 patientår) jämfört med 0,26 hos patienter som behandlades med placebo (1 patient i en uppföljning av 385 patientår). Incidensen av icke-melanom hudcancer var 0,48 per 100 patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab (4 patienter i en uppföljning av 829 patientår) jämfört med 0,52 hos patienter som behandlades med placebo (2 patienter i en uppföljning av 385 patientår).

Under de kontrollerade och okontrollerade perioderna av de kliniska studierna på psoriasis, psoriasisartrit och Crohns sjukdom, vilka utgör en exponering av 10 935 patientår hos 5 884 patienter, var medianuppföljningen 1,0 år; 3,2 år för psoriasisstudierna, 1,0 år för psoriasisartritstudierna och 0,6 år för studierna på Crohns sjukdom. Maligniteter, exklusive icke-melanom hudcancer, rapporterades hos 58 patienter efter en uppföljning av 10 935 patientår (en incidens på 0,53 per 100 patientårs uppföljning för patienter som behandlades med ustekinumab). Incidensen av rapporterade maligniteter hos patienter som behandlades med ustekinumab var jämförbart med det förväntade antalet i den allmänna populationen (standardiserad incidensratio = 0,87 [95 % konfidensintervall: 0,66; 1,14], justerat för ålder, kön och etnicitet). De mest frekvent noterade maligniteterna, andra än icke‑melanom hudcancer, var prostatacancer, melanom, kolorektalcancer och bröstcancer. Incidensen av icke‑melanom hudcancer hos patienter som behandlades med ustekinumab var 0,49 per 100 patientårs uppföljning (53 patienter efter en uppföljning av 10 919 patientår). Förhållandet av patienter med basalcellscancer jämfört med patienter med skivepitelcancer (4:1), är jämförbar med förhållandet som kan förväntas i den allmänna populationen (se Varningar och försiktighet).

Överkänslighets- och infusionsrelaterade reaktioner

I induktionsstudier på Crohns sjukdom rapporterades inga fall av anafylaxi eller andra svåra infusionsrelaterade reaktioner efter en intravenös enkeldos. I dessa studier rapporterades att biverkningar uppstod under eller inom en timme efter infusionen hos 2,4 % av de 466 placebobehandlade patienterna och 2,6 % av de 470 patienter som behandlades med den rekommenderade dosen ustekinumab.

Pediatrisk population

Biverkningar hos pediatriska patienter 12 år och äldre med plackpsoriasis

Säkerheten för ustekinumab har studerats i en fas 3 studie på 110 patienter mellan 12 och 17 år i upp till 60 veckor. I den här studien liknade de biverkningar som rapporterades dem som observerats i tidigare studier på vuxna med plackpsoriasis.

Överdosering

Engångsdoser upp till 6 mg/kg har administrerats intravenöst i kliniska studier utan dosbegränsande toxicitet. Vid överdosering rekommenderas att patienten kontrolleras med avseende på eventuella tecken eller symtom på biverkningar och att lämplig symtomatisk behandling omedelbart påbörjas.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Ustekinumab är en helt human IgG1κ monoklonal antikropp som binder med specificitet till den delade p40-proteinenheten av de humana cytokinerna interleukin (IL)‑12 och IL‑23. Ustekinumab hämmar bioaktiviteten hos humant IL-12 och IL-23 genom att hindra p40 från att binda till IL-12Rβ1-receptorn som uttrycks på immuncellernas yta. Ustekinumab kan inte binda till IL-12 eller IL-23 som redan är bundna till IL-12Rβ1-receptorer på cellytan. Således är det inte sannolikt att ustekinumab bidrar till komplement- eller antikroppsmedierad cytotoxicitet av celler med IL-12 och/eller IL-23 receptorer. IL-12 och IL-23 är heterodimera cytokiner som utsöndras av aktiverade antigenpresenterande celler, exempelvis makrofager och dendritiska celler och båda cytokinerna påverkar den immunologiska funktionen. IL-12 stimulerar naturliga mördar (NK)-celler och driver differentieringen av CD4-positiva T-celler mot T-hjälpar 1 (Th1) fenotyp, IL-23 inducerar T-hjälpar-17 (Th17)-reaktionsvägen. Emellertid har onormal reglering av IL-12 och IL-23 associerats med immunmedierade sjukdomar, som t.ex. psoriasis, psoriasisartrit och Crohns sjukdom.

Genom att binda den delade p40 subenheten av IL-12 och IL-23, kan ustekinumab utöva sina kliniska effekter vid både psoriasis, psoriasisartrit och Crohns sjukdom genom hämning av Th1- och Th17-cytokinreaktionsvägarna, vilka är centrala för patologin vid dessa sjukdomar.

Hos patienter med Crohns sjukdom resulterade behandling med ustekinumab i en minskning av inflammationsmarkörer, såsom C-reaktivt protein (CRP) och fekalt kalprotektin, under induktionsfasen och dessa låg sedan kvar under underhållsfasen.

Immunisering

Under långtidsförlängningen av psoriasisstudie 2 (PHOENIX 2) uppnådde vuxna patienter behandlade med STELARA i minst 3,5 år liknande antikroppssvar för både pneumokockpolysackarid- och tetanusvacciner som den icke-systemiskt behandlade psoriasiskontrollgruppen. Liknande andel vuxna patienter utvecklade skyddande nivåer av antipneumokock- och antitetanusantikroppar och antikroppstitrar var jämförbara mellan STELARA-behandlade och patienter i kontrollgruppen.

Klinisk effekt

Crohns sjukdom

Säkerheten och effekten för ustekinumab utvärderades i tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier hos vuxna patienter med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom (aktivitetsindex för Crohns sjukdom [CDAI] ≥ 220 och ≤ 450). Det kliniska utvecklingsprogrammet bestod av två 8-veckorsstudier av intravenös infusion (UNITI-1 and UNITI-2) som följdes av en 44-veckors subkutan underhållsstudie med randomiserad utsättning (IM-UNITI) motsvarande 52 veckors behandling.

Induktionsstudierna inkluderade 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) patienter. Primär endpoint för båda induktionsstudierna var den andel patienter som uppvisade ett kliniskt svar (definierat som en minskning i CDAI med ≥ 100 poäng) i vecka 6. Effektdata samlades in och analyserades under vecka 8 för båda studierna. Samtidig dosering med perorala kortikosteroider, immunomodulerare, aminosalicylater och antibiotika var tillåtna och 75 % av patienterna fick fortsättningsvis minst ett av dessa läkemedel. I båda studierna randomiserades patienterna till antingen en engångsadministrering av den rekommenderade dosen, angiven i steg om cirka 6 mg/kg (se tabell 1, avsnitt Dosering), en fast dos på 130 mg ustekinumab eller placebo i vecka 0.

Patienter i UNITI-1 hade inte svarat på eller vara intoleranta mot tidigare anti-TNFα-terapi. Cirka 48 % av patienterna hade inte svarat på 1 tidigare anti-TNFα -terapi och 52 % hade inte svarat på 2 eller 3 tidigare anti-TNFα-terapier. I denna studie hade 29,1 % av patienterna ett otillräckligt initialt svar (primära icke-svarande patienter), 69,4 % svarade men förlorade effekten (sekundära icke-svarande patienter) och 36,4 % var intoleranta mot anti-TNFα-terapier.

Patienter i UNITI-2 svarade inte på minst en konventionell terapi, inklusive kortikosteroider eller immunomodulerare, och var antingen anti-TNF-α-naiva (68,6 %) eller hade tidigare fått och svarat på anti-TNFα-terapi (31,4 %).

I både UNITI-1 och UNITI-2 var det en signifikant större andel av patienterna i den ustekinumab-behandlade gruppen som gav ett kliniskt svar och var i remission jämfört med placebogruppen (tabell 3). Så tidigt som vecka 3 var det kliniska svaret och remissionen betydande hos de ustekinumab-behandlade patienterna och de fortsatte att bli bättre fram till vecka 8. I dessa induktionsstudier var effekten större och bättre bibehållen i patientgruppen med de stegvis anpassade doserna jämfört med gruppen som fick en dos på 130 mg. Stegvis anpassad dosering är därför den rekommenderade intravenösa induktionsdosen.

Tabell 3 Induktion av kliniskt svar och remission i UNITI-1 och UNITI 2

UNITI-1 *

UNITI-2 **

Placebo

N = 247

Rekommen-derad dos av ustekinumab

N = 249

Placebo

N = 209

Rekommen-derad dos av ustekinumab

N = 209

Klinisk remission, vecka 8

18 (7,3%)

52 (20,9%)a

41 (19,6%)

84 (40,2%)a

Kliniskt svar (100 poäng), vecka 6

53 (21,5%)

84 (33,7%)b

60 (28,7%)

116 (55,5%)a

Kliniskt svar (100 poäng), vecka 8

50 (20,2%)

94 (37,8%)a

67 (32,1%)

121 (57,9%)a

Svar på 70 poäng, vecka 3

67 (27,1%)

101 (40,6%)b

66 (31,6%)

106 (50,7%)a

Svar på 70 poäng, vecka 6

75 (30,4%)

109 (43,8%)b

81 (38,8%)

135 (64,6%)a

Klinisk remission definieras som CDAI < 150; Kliniskt svar definieras som en minskning av CDAI med minst 100 poäng eller genom klinisk remission.

Ett svar på 70 poäng definieras som en minskning av CDAI med minst 70 poäng.

* Icke-svarande på anti-TNFα

** Icke-svarande på konventionell terapi

a p < 0,001

b p < 0,01

Underhållsstudien (IM-UNITI) utvärderade 388 patienter som fick ett kliniskt svar på 100 poäng i vecka 8 efter induktion med ustekinumab i studierna UNITI-1 och UNITI-2. Patienterna randomiserades till subkutan underhållsbehandling med antingen 90 mg ustekinumab var 8:e vecka, 90 mg ustekinumab var 12:e vecka eller placebo i 44 veckor. (För rekommenderad underhållsdosering, se avsnitt 4.2 i produktresumén för STELARA injektionsvätska, lösning, (injektionsflaska) och injektionsvätska, lösning, i förfylld spruta).

Signifikant högre andelar av patienterna bibehöll klinisk remission och kliniskt svar i de ustekinumab-behandlade grupperna jämfört med placebogruppen i vecka 44 (se tabell 4).

Tabell 4 Bibehållande av kliniskt svar och klinisk remission i IM-UNITI (vecka  44; 52 veckor efter att induktionsdosen initierats)

Placebo*

N = 131­

90 mg ustekinumab var 8:e vecka

N = 128­

90 mg ustekinumab var 12:e vecka

N = 129­

Klinisk remission

36%

53%a

49%b

Kliniskt svar

44%

59%b

58%b

Kortikosteroidfri klinisk remission

30%

47%a

43%c

Klinisk remission hos patienter: 

i remission då underhållsterapin inleds

46% (36/79)

67% (52/78)a

56% (44/78)

som enrollerades från studie CRD3002‡

44% (31/70)

63% (45/72)c

57% (41/72)

som är anti-TNFα-naiva

49% (25/51)

65% (34/52)c

57% (30/53)

som enrollerades från studie CRD3001§

26% (16/61)

41% (23/56)

39% (22/57)

Klinisk remission definieras som CDAI < 150; Kliniskt svar definieras som en minskning av CDAI med minst 100 poäng eller genom klinisk remission

* Placebogruppen bestod av patienter som svarade på ustekinumab och som randomiserades till att få placebo när underhållsterapin inleddes.

­ Patienter med ett kliniskt svar på ustekinumab på 100 poäng när underhållsterapin inleddes.

‡ Patienter som inte svarade på konventionell terapi men svarade på anti-TNFα-terapi

§ Patienter som är anti-TNFα-refraktära/intoleranta

a p < 0,01

b p < 0,05

c nominellt signifikant (p < 0,05)

I IM-UNITI var det 29 av 129 patienter som inte bibehöll svaret på ustekinumab när de behandlades var 12:e vecka och fick dosjustera för att få ustekinumab var 8:e vecka. Svarsförlust definierades som CDAI ≥ 220 poäng och ≥ 100 poängs ökning från CDAI vid baseline. Hos dessa patienter uppnåddes klinisk remission hos 41,4 % av patienterna 16 veckor efter dosjusteringen.

Patienter som inte svarat kliniskt på induktion med ustekinumab i vecka 8 i induktionsstudierna UNITI-1 och UNITI-2 (476 patienter) ingick i den icke-randomiserade delen av underhållsstudien (IM-UNITI) och fick vid denna tidpunkt en subkutan injektion med 90 mg ustekinumab. Åtta veckor senare uppnådde 50,5 % av patienterna ett kliniskt svar och fortsatte att få underhållsdoser var 8:e vecka. Bland dessa patienter, som fortsättningsvis fick underhållsdoser, bibehöll en majoritet ett svar (68,1 %) och uppnådde remission (50,2 %) i vecka 44, vilket är ungefär samma proportioner som de patienter som initialt svarade på induktion med ustekinumab.

Av 131 patienter, som svarade på induktion med ustekinumab och randomiserades till placebogruppen när underhållsstudien inleddes, slutade senare 51 att svara och fick 90 mg ustekinumab subkutant var 8:e vecka. Majoriteten av patienterna som slutade svara och återupptog ustekinumab-behandlingen, gjorde det inom 24 veckor efter induktionsinfusionen. Av dessa 51 patienter uppvisade 70,6% ett klinisk svar och 39,2 % uppnådde klinisk remission 16 veckor efter att ha fått den första subkutana dosen med ustekinumab.

I IM-UNITI kunde patienter som slutfört studiens 44 veckor fortsätta behandlingen i en studieförlängning. Bland patienter som blev inkluderade i studieförlängningen bibehölls klinisk remission och svar generellt sett fram till vecka 92, både för patienter som inte svarat på TNF-terapi och de som inte svarat på konventionell terapi.

Endoskopi

Slemhinnans utseende vid endoskopi utvärderades hos 252 patienter vars baseline för sjukdomsaktivitet, enligt endoskopi, kvalificerade dem för en substudie. Primär endpoint var förändring i baseline för Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD), en sammansatt poäng som omfattar 5 segment av ileum och kolon med avseende på närvaro/storlek av sår, andel slemhinna täckt av sår, andel slemhinna påverkad av andra lesioner samt närvaro/typ av förträngningar/strikturer. I vecka 8, efter en intravenös induktionsdos, var förändringen i SES-CD större i ustekinumab-gruppen (n = 155, genomsnittlig förändring = ‑2,8) än i placebo-gruppen (n = 97, genomsnittlig förändring = ‑0,7, p = 0,012).

Fistelsvar

I en subgrupp av patienter med läckande fistlar vid baseline (8,8 %; n = 26) fick 12/15 (80 %) av de ustekinumab-behandlade patienterna ett fistelsvar under 44 veckor (definierat som ≥ 50 % minskning från baseline i induktionsstudien med avseende på antalet läckande fistlar) jämfört med 5/11 (45,5 %) som fick placebo.

Hälsorelaterad livskvalitet

Hälsorelaterad livskvalitet bedömdes med enkäterna för inflammatorisk tarmsjukdom (IBDQ) och SF-36. Vid vecka 8 var graden av förbättringar hos patienterna som fick ustekinumab statistiskt signifikant större och av klinisk betydelse baserat på total poäng från IBDQ och SF-36 Mental Component Summary Score i både UNITI-1 och UNITI-2, och även SF-36 Physical Component Summary Score i UNITI-2 jämfört med placebo. Dessa förbättringar bibehölls generellt sett bättre hos de ustekinumab-behandlade patienterna i IM-UNITI-studien fram till vecka 44 jämfört med placebo. En förbättring av hälsorelaterad livskvalitet bibehölls generellt sett under förlängningen fram till vecka 92.

Immunogenicitet

Antikroppar mot ustekinumab kan utvecklas under ustekinumabbehandling och de flesta är neutraliserande. Bildandet av antikroppar mot ustekinumab är förknippat med ökad clearance av ustekinumab hos patienter med Crohns sjukdom. Ingen minskad effekt observerades. Det finns inget tydligt samband mellan närvaron av antikroppar mot ustekinumab och förekomsten av reaktioner vid injektionsstället.

Pediatrisk population

Europeiska Läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för ustekinumab för en eller flera grupper av den pediatriska populationen vad gäller Crohns sjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Hos patienter med Crohns sjukdom, som fått den rekommenderade intravenösa induktionsdosen, var medianen för toppvärdet av serumkoncentrationen av ustekinumab, uppmätt 1 timme efter infusionen, 126,1 μg/ml.

Distribution

Medianvärdet för distributionsvolymen i slutfasen (Vz) efter en intravenös engångsadministrering till patienter med psoriasis låg mellan 57 och 83 ml/kg.

Metabolism

De exakta metabolismvägarna för ustekinumab är inte kända.

Eliminering

Medianvärdet för systemisk clearance (CL) efter en intravenös engångsadministrering till patienter med psoriasis låg mellan 1,99 och 2,34 ml/dag/kg. Medianvärdet av halveringstiden (t1/2) för ustekinumab var ungefär 3 veckor för patienter med Crohns sjukdom, psoriasis och/eller psoriasisartrit och låg inom intervallet 15 till 32 dagar i alla psoriasis- och psoriasisartritstudierna.

Linjäritet/icke-linjäritet

Den systemiska exponeringen av ustekinumab (Cmax och AUC) ökade i huvudsak dosproportionerligt efter en intravenös engångsadministrering i ett doseringsintervall från 0,09 mg/kg till 4,5 mg/kg.

Särskilda populationer

Inga farmakokinetiska uppgifter finns tillgängliga för patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion.

Inga specifika studier har utförts med intravenöst ustekinumab på äldre eller pediatriska patienter.

Hos patienter med Crohns sjukdom påverkades variationen hos ustekinumabs clearance av kroppsvikt, serumalbuminnivå, CRP, status för behandlingsvikt av TNF antagonist, kön, ras (asiater jämfört med icke-asiater) och status för antikroppar mot ustekinumab då kroppsvikt var den viktigaste faktorn som påverkade distributionsvolymen. Samtidig användning av immunomodulerare hade inte någon signifikant påverkan på ustekinumabs disposition. Påverkan av dessa statistiskt signifikanta faktorer på respektive farmakokinetiska parameterar låg inom ± 20 % när det utvärderades över ett representativt område av faktorsvärden eller kategorier av data vilka är inom den totala variationen som observerades hos ustekinumabs farmakokinetik.

Reglering av CYP450-enzymer

Effekten av IL‑12 eller IL‑23 på regleringen av CYP450-enzymer har utvärderats i en in vitro ‑studie där humana hepatocyter användes. Studien visade att IL‑12 och/eller IL‑23 i koncentrationen 10 ng/ml inte påverkade enzymaktiviteten för humana CYP450-enzymer (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4; se Interaktioner).

Prekliniska uppgifter

Icke-kliniska uppgifter visade inga särskilda risker för människa (t.ex. organtoxicitet) baserat på studier av upprepad dostoxicitet och utvecklings- och fortplantningstoxicitet, inklusive säkerhetsfarmakologiska utvärderingar. I studier på utvecklings- och fortplantningstoxicitet i cynomolgusapor observerades varken skadliga effekter på reproduktionsindex för hanar eller några medfödda missbildningar eller utvecklingstoxicitet. Inga skadliga effekter på reproduktionsindex för honor observerades vid användning av en analog antikropp till IL-12/23 på möss.

Dosnivåerna i djurstudier var upp till ungefär 45 gånger högre än den högsta motsvarande dosen avsedd att administreras till psoriasispatienter och resulterade i 100 gånger högre toppvärden för serumkoncentrationer i apor än de som observerades i människor.

Inga carcinogenicitetsstudier har utförts med ustekinumab på grund av att det saknas lämpliga modeller för en antikropp utan korsreaktivitet med IL-12/23-p40 hos gnagare.

Innehåll

Varje injektionsflaska innehåller 130 mg ustekinumab i 26 ml (5 mg/ml).

Ustekinumab är en helt human IgG1κ monoklonal antikropp mot interleukin (IL)‑12/23 framställd i en murin myelom-cellinje med rekombinant DNA-teknik.

Förteckning över hjälpämnen

Dinatriumedetatdihydrat

L-histidin

L-histidinmonohydrokloridmonohydrat

L-metionin

Polysorbat 80

Sackaros

Vatten för injektionsvätskor

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. STELARA ska endast spädas med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%). STELARA ska inte administreras samtidigt i samma intravenösa kanal som andra läkemedel.

Miljöpåverkan

Ustekinumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hantering, hållbarhet och förvaring

3 år. Förvaras i kylskåp (2°C ‑ 8°C). Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Brukslösningen har visats ha en kemisk och fysikalisk stabilitet i 8 timmar vid
15-25 °C.

Ur en mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart såvida inte spädningsmetoden utesluter risken för mikrobiologisk kontaminering. Om den inte används omgående är förvaringstiderna och förvaringsförhållandena för brukslösningen användarens ansvar.

Lösningen i injektionsflaskan med STELARA får inte skakas. Lösningen ska inspekteras visuellt beträffande partiklar eller missfärgning före administrering. Lösningen är klar, färglös till svagt gulaktig. Lösningen ska inte användas om den är missfärgad eller grumlig eller om den innehåller främmande partiklar.

Spädning

STELARA koncentrat till infusionsvätska, lösning, måste spädas och beredas med aseptisk teknik av hälso- och sjukvårdspersonal.

  • Beräkna dos och antalet STELARA injektionsflaskor som krävs baserat på patientens vikt (se avsnitt 4.2, tabell 1). Varje 26 ml injektionsflaska STELARA innehåller 130 mg ustekinumab. Använd endast hela injektionsflaskor med STELARA.

  • Ta ut och kassera en volym natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%) från en 250 ml infusionspåse som motsvarar den volym STELARA som ska tillsättas. (Kassera 26 ml natriumklorid för varje injektionsflaska STELARA som behövs; för 2 injektionsflaskor – kassera 52 ml, för 3 injektionsflaskor – kassera 78 ml, for 4 injektionsflaskor – kassera 104 ml.)

  • Ta ut 26 ml STELARA från varje injektionsflaska som behövs och tillsätt det till 250 ml infusionspåsen. Slutvolymen i infusionspåsen ska vara 250 ml. Blanda varsamt.

  • Granska den utspädda lösningen visuellt innan den administreras. Använd ej om det finns synliga ogenomskinliga partiklar, missfärgningar eller främmande partiklar.

  • Administrera den utspädda lösningen under en tidsperiod på minst en timme. Infusionen ska genomföras inom åtta timmar efter spädning i infusionspåsen.

  • Använd endast ett infusionsset med ett sterilt, icke-pyrogent, lågproteinbindande in-line-filter (porstorlek 0,2 mikrometer).

  • Varje injektionsflaska är endast för engångsbruk och ej använt läkemedel ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

STELARA
Koncentrat till infusionsvätska, lösning 130 mg Klar, färglös till svagt gulaktig lösning
1 styck injektionsflaska (fri prissättning), EF