Regeringen har gett Läkemedelsverket i uppdrag att uppdatera, förvalta och tillgängliggöra Läkemedelsboken. Arbetet beräknas vara klart i början av 2024. Texterna i Läkemedelsboken kommer att uppdateras och tillgängliggöras successivt när den nya webbplatsen har byggts. Innehållet på denna webbplats uppdateras därför inte.

Darunavir Sandoz

Sandoz AS

Filmdragerad tablett 800 mg

Aktiv substans: Darunavir
ATC-kod: J05AE10
Förmån: Alla förpackningar har förmån
Recept: Receptbelagt
Försäkring: Läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Genvägar till rubriker:

Information

Texten är baserad på produktresumé: 2017-04-03.

Indikationer

Darunavir Sandoz administrerat tillsammans med lågdos ritonavir, är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av patienter med humant immunbristvirus (hiv-1) infektion.

Darunavir Sandoz administrerat tillsammans med kobicistat är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av humant immunbristvirus (hiv-1)-infektion hos vuxna patienter (se avsnitt Dosering och administrationssätt).

Darunavir Sandoz 800 mg tabletter kan användas för att uppnå passande doseringar för behandling av hiv-1-infektion hos vuxna och pediatriska patienter från 3 år och som väger minst 40 kg och är:

  • antiretroviralt behandlingsnaiva (ART-naiva) (se avsnitt Dosering och administrationssätt).

  • ART-erfarna utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) och som har plasma hiv-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ celltal ≥ 100 celler x 106/l. Vid beslut om att påbörja behandlingen med Darunavir Sandoz hos sådana ART-erfarna patienter, bör genotypisk bestämning vara vägledande för användningen av Darunavir Sandoz (se avsnitt Dosering och administrationssätt, Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll. Användning till patienter med gravt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion.

Samtidig behandling med något av följande läkemedel är kontraindicerad på grund av den förväntade minskningen av plasmakoncentrationer av darunavir, ritonavir och kobicistat och risken för förlust av terapeutisk effekt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Gäller för darunavir boostrat med antingen ritonavir eller kobicistat:

  • Kombinationspreparatet lopinavir/ritonavir (se avsnitt Interaktioner).

  • Den starka CYP3A-induceraren rifampicin och (traditionella) växtbaserade läkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum). Samtidig administrering förväntas minska plasmakoncentrationerna av darunavir, ritonavir och kobicistat, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och eventuell resistensutveckling (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Gäller för darunavir boostrat med kobicistat, men inte boostrat med ritonavir:

  • Darunavir boostrat med kobicistat är känsligare för CYP3A-induktion än darunavir boostrat med ritonavir. Samtidig användning med starka CYP3A-inducerare är kontraindicerad eftersom dessa kan minska exponeringen för kobicistat och darunavir och leda till förlust av terapeutisk effekt. Starka CYP3A-inducerare omfattar t.ex. karbamazepin, fenobarbital och fenytoin (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Darunavir boostrat med antingen ritonavir eller kobicistat hämmar elimineringen av aktiva substanser vars metabolism till stor del är beroende av CYP3A. Detta leder till ökad exponering för det samtidigt administrerade läkemedlet. Samtidig behandling med läkemedel för vilka förhöjda plasmakoncentrationer förknippas med allvarliga och/eller livshotande händelser är således kontraindicerad (gäller darunavir boostrat med antingen ritonavir eller kobicistat). Dessa aktiva substanser inkluderar t.ex.:

  • alfuzosin (alfa-1-adrenoreceptorantagonist)

  • amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, ranolazin, systemisk lidokain (antiarytmika/medel mot angina)

  • astemizol, terfenadin (antihistaminer)

  • kolkicin när det används till patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (mot gikt) (se avsnitt Interaktioner)

  • ergotderviat (t.ex. dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin och metylergometrin (metylergonovin))

  • cisaprid (läkemedel som stimulerar gastrointestinal motilitet)

  • pimozid, kvetiapin, sertindol (antipsykotika/neuroleptika) (se avsnitt Interaktioner)

  • triazolam, oralt administrerat midazolam (sedativa/hypnotika) (för försiktighet vid användning av parenteralt administrerat midazolam, se avsnitt Interaktioner)

  • sildenafil – när det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension, avanafil (PDE-5-hämmare)

  • simvastatin och lovastatin (HMG-CoA reduktashämmare) (se avsnitt Interaktioner)

  • tikagrelor (trombocytaggregationshämmande medel) (se avsnitt Interaktioner)

Dosering

Behandling skall initieras av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion. Efter att behandling med Darunavir Sandoz har påbörjats bör patienter rådas att inte ändra doseringen, doseringsformen eller avbryta behandlingen utan att diskutera med sin läkare.

Interaktionsprofilen för darunavir beror på om ritonavir eller kobicistat används som farmakokinetisk förstärkare (boostrare). Darunavir kan således ha olika kontraindikationer och rekommendationer för samtidig behandling med andra läkemedel beroende på om läkemedlet är boostrat med ritonavir eller kobicistat (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Dosering

Darunavir Sandoz måste alltid ges oralt tillsammans med kobicistat eller lågdos ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare och i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Innan behandling med Darunavir Sandoz sätts in skall således produktresumén för kobicistat eller ritonavir studeras. Kobicistat är inte indicerat för regimer med dosering två gånger dagligen eller för användning till den pediatriska populationen.

Vuxna patienter utan tidigare antiretroviral behandling (ART-naiva vuxna patienter)

Den rekommenderade doseringen är 800 mg en gång dagligen tillsammans med kobicistat 150 mg en gång dagligen eller ritonavir 100 mg en gång dagligen tillsammans med mat. Darunavir Sandoz 800 mg tabletter kan användas för att uppnå regimen 800 mg en gång dagligen.

Vuxna patienter med erfarenhet av antiretroviral behandling (ART-erfarna vuxna patienter)

De rekommenderade doseringarna är enligt följande:

  • Till ART-erfarna patienter utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs)* och som har plasma hiv-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l (se avsnitt Indikationer) kan en dosregim med 800 mg en gång dagligen tillsammans med kobicistat 150 mg en gång dagligen eller ritonavir 100 mg tillsammans med föda användas. Darunavir Sandoz 800 mg tabletter kan användas för att uppnå regimen 800 mg en gång dagligen.

  • Till alla andra ART-erfarna patienter eller om hiv-1-genoptypbestämning inte är tillgänglig, är den rekommenderade doseringen 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen, tillsammans med föda. Se produktresumén för 75 mg, 150 mg, 300 mg eller 600 mg darunavirinnehållande tabletter.

  • * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

ART-naiva pediatriska patienter (3-17 år och som väger minst 40 kg)

Den rekommenderade doseringen är 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen tillsammans med föda. Dosen kobicistat som ska användas med darunavir till barn under 18 år har inte fastställts.

ART-erfarna pediatriska patienter (3-17 år och som väger minst 40 kg)

Dosen kobicistat som ska användas med darunavir till barn under 18 år har inte fastställts.

De rekommenderade doseringarna är enligt följande:

  • För ART-erfarna patienter utan DRV-RAMs* och som har plasma hiv-1 RNA <100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l (se avsnitt Indikationer) kan en dosering med 800 mg en gång dagligen med ritonavir 100 mg en gång dagligen tillsammans med föda användas. Darunavir Sandoz 800 mg tabletter kan användas för att skapa doseringen 800 mg en gång dagligen.

  • För alla andra ART-erfarna patienter eller om genotypisk bestämning av hiv-1 inte finns tillgänglig, beskrivs den rekommenderade doseringen i produktresumén för 75 mg, 150 mg, 300 mg eller 600 mg darunavirinnehållande tabletter.

  • * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

Råd om glömda doser

Om patienter som tar en dos per dygn har glömt att ta en dos, och om det gått mindre än 12 timmar sedan Darunavir Sandoz och/eller kobicistat eller ritonavir normalt skulle ha tagits, bör patienterna instrueras att ta den ordinerade dosen Darunavir Sandoz och kobicistat eller ritonavir med mat så snart som möjligt. Om detta upptäcks senare än 12 timmar efter att dosen skulle ha tagits, bör patienten inte ta den glömda dosen utan fortsätta med det vanliga doseringsschemat.

Denna anvisning är baserad på halveringstiden för darunavir i närvaro av kobicistat eller ritonavir, och det rekommenderade dosintervallet på cirka 24 timmar.

Speciella populationer

Äldre

Information gällande denna population är begränsad och därför ska Darunavir Sandoz användas med försiktighet i denna åldersgrupp (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Darunavir metaboliseras via levern. Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med lätt (Child-Pugh klass A) eller måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion. Darunavir Sandoz bör dock användas med försiktighet hos dessa patienter. Farmakokinetiska data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion finns inte tillgängligt. Gravt nedsatt leverfunktion kan leda till en ökning av darunavirexponeringen och en försämring av dess säkerhetsprofil. Darunavir Sandoz får därför inte ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för darunavir/ritonavir för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Kobicistat har inte studerats på patienter som får dialys och därför kan ingen rekommendation ges avseende användning av darunavir/kobicistat till dessa patienter.

Kobicistat hämmar den tubulära utsöndringen av kreatinin och kan leda till måttliga ökningar av serumkreatinin och måttliga minskningar av kreatininclearance. Således kan användning av kreatininclearance för att uppskatta renal eliminering vara vilseledande. Kobicistat som en farmakokinetisk förstärkare av darunavir ska därför inte sättas in till patienter med kreatininclearance under 70 ml/min om något samtidigt administrerat läkemedel kräver dosjustering baserat på kreatininclearance, t.ex. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxilfumarat eller adefovirdipovoxil. För information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

Pediatrisk population

Darunavir Sandoz ska inte användas till pediatriska patienter under 3 års ålder eller som väger under 15 kg (se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter).

ART-naiva pediatriska patienter (under 3 år eller som väger mindre än 15 kg)

Inga dosrekommendationer kan göras för denna population.

ART-erfarna pediatriska patienter (3-17 år och som väger minst 40 kg)

Darunavirexponering hos behandlingsnaiva ungdomar 12 till 17 år som väger minst 40 kg och som fick darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg en gång dagligen har bestämts och befanns vara inom det terapeutiska intervall som fastställts hos vuxna som fått darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg en gång dagligen. Som en konsekvens, eftersom darunavir/ritonavir 800 mg/ 100 mg en gång dagligen också har godkänts för användning av behandlingserfarna vuxna utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) * och som har plasma hiv-1 RNA <100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l, gäller samma indikation av Darunavir Sandoz 800 mg en gång dagligen till behandlingserfarna barn 3 till 17 år som väger minst 40 kg. Dosen av darunavir med kobicistat har inte fastställts för den här patientpopulationen.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

För dosrekommendationer för barn som inte kan behandlas med 800 mg darunavir, se produktresumén för 75 mg, 150 mg, 300 mg eller 600 mg darunavirinnehållande tabletter.

Darunavir Sandoz ska inte användas av barn som väger mindre än 15 kg eftersom dosen för denna population inte har fastställts för ett tillräckligt antal patienter. Darunavir Sandoz ska inte användas av barn under 3 år på grund av säkerhetsskäl.

Graviditet och postpartum

Ingen dosjustering krävs för darunavir/ritonavir under graviditet och postpartum. Darunavir Sandoz ska bara användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken (se avsnitt Varningar och försiktighet, Fertilitet, graviditet och amning och Farmakokinetik).

Administreringssätt

Patienter bör instrueras att ta Darunavir Sandoz tillsammans med kobicistat eller lågdos ritonavir inom 30 minuter efter avslutad måltid. Typen av mat påverkar inte exponeringen för darunavir (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakokinetik).

Varningar och försiktighet

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Regelbunden utvärdering av virologiskt svar rekommenderas. Vid uteblivet eller förlust av virologiskt svar bör resistensbestämning utföras.

Darunavir Sandoz måste alltid ges oralt med kobicistat eller lågdos ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare och i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt Farmakokinetik). Produktresumén för kobicistat eller ritonavir måste således läsas innan behandling med Darunavir Sandoz påbörjas.

En ökning av dosen ritonavir jämfört med den som rekommenderas i avsnitt Dosering och administrationssätt påverkade inte signifikant koncentrationerna. av darunavir. Det rekommenderas inte att ändra dosen av kobicistat eller ritonavir.

Darunavir binder i huvudsak till surt α1-glykoprotein. Denna proteinbindning är koncentrationsberoende och indikerar att mättnad av bindning kan uppkomma. Därför kan en minskad proteinbindning (genom bortträngning) av läkemedel som är höggradigt bundna till surt α1 glykoprotein inte uteslutas (se avsnitt Interaktioner).

ART-erfarna patienter - dosering en gång dagligen

Darunavir Sandoz i kombination med kobicistat eller lågdos ritonavir en gång dagligen till ART erfarna patienter bör inte användas till patienter med en eller flera mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) eller hiv-1 RNA ≥ 100 000 kopior/ml eller CD4+ cellantal < 100 celler x 106/l (se avsnitt Dosering och administrationssätt). Kombinationer med annan optimerad bakgrundsregim (OBR) än ≥ 2 NRTI har inte studerats i denna population. Begränsade data finns tillgängliga för patienter med andra

hiv-1-subtyper än B (se avsnitt Farmakodynamik).

Pediatrisk population

Darunavir Sandoz rekommenderas inte för användning till pediatriska patienter under 3 år eller som väger mindre än 15 kg (se avsnitt Dosering och administrationssätt och Prekliniska uppgifter).

Graviditet

Darunavir Sandoz ska bara användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken. Försiktighet ska iakttas hos gravida kvinnor som samtidigt får läkemedel som ytterligare kan minska darunavirexponeringen (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).

Äldre

Det finns begränsad information gällande användning av darunavir hos patienter som är 65 år eller äldre, och försiktighet ska iakttas vid administrering av Darunavir Sandoz till äldre patienter, med tanke på den högre förekomsten av nedsatt leverfunktion, annan samtidig sjukdom eller annan behandling (se avsnitt Dosering och administrationssätt och Farmakokinetik).

Allvarliga hudutslag

Under det kliniska utvecklingsprogrammet för darunavir/ritonavir (n=3 063) rapporterades allvarliga hudreaktioner som kan åtföljas av feber och/eller förhöjda transaminaser hos 0,4% av patienterna. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) och Stevens-Johnsons syndrom har observerats i sällsynta fall (< 0,1%) och efter marknadsintroduktion har toxisk epidermal nekrolys och akut generaliserad exantematös pustulos rapporterats. Behandling med Darunavir Sandoz ska omedelbart avbrytas om tecken och symtom på allvarliga hudreaktioner uppstår. Dessa kan inkludera, men är inte begränsade till, allvarliga utslag eller utslag tillsammans med feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel - eller ledvärk, blåsor, sår i munhålan, konjunktivit, hepatit och/eller eosinofili.

Hudutslag förekom oftare hos behandlingserfarna patienter som fick behandling med både darunavir/ritonavir och raltegravir, jämfört med patienter som fick darunavir/ritonavir utan raltegravir eller raltegravir utan darunavir (se avsnitt Biverkningar).

Darunavir innehåller en sulfonamiddel. Darunavir Sandoz ska användas med försiktighet till patienter med känd sulfa-allergi.

Levertoxicitet

Läkemedelsinducerad hepatit (t.ex. akut hepatit, cytolytisk hepatit) har rapporterats med darunavir. Under det kliniska utvecklingsprogrammet för darunavir/ritonavir (n=3 063) rapporterades hepatit hos 0,5% av patienterna som fick antiretroviral kombinationsbehandling med darunavir/ritonavir. Patienter med en redan existerande leverdysfunktion, inklusive kronisk hepatit B eller C, har en ökad risk för leverfunktionsabnormaliteter, inklusive allvarliga och potentiellt fatala leverbiverkningar. Om samtidig behandling med antiviral terapi mot hepatit B eller C föreligger, se relevant produktinformation för dessa läkemedel.

Lämpliga laboratorietester ska utföras innan terapi med Darunavir Sandoz i kombination med kobicistat eller lågdos ritonavir påbörjas och patienter ska övervakas under behandlingen. Ökad ASAT/ALAT-övervakning bör övervägas hos patienter med en underliggande kronisk hepatit, cirros eller hos patienter med förhöjda transaminaser innan behandling, speciellt under de första månaderna av behandling med Darunavir Sandoz i kombination med kobicistat eller lågdos ritonavir.

Om det finns tecken på ny eller förvärrad leverdysfunktion (inklusive kliniskt signifikant höjning av leverenzymer och/eller symtom som trötthet, anorexi, illamående, gulsot, mörk urin, ömhet i levern, hepatomegali) hos patienter som använder Darunavir Sandoz i kombination med kobicistat eller lågdos ritonavir, ska uppehåll eller avbrytande av behandling omedelbart övervägas.

Patienter med andra samtidiga sjukdomar

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt för darunavir har inte fastställts hos patienter med grava leversjukdomar och Darunavir Sandoz är därför kontraindicerad till patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

På grund av ökad plasmakoncentration av obundet darunavir, ska Darunavir Sandoz användas med försiktighet till patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och administrationssätt, Kontraindikationer och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar för darunavir/ritonavir krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom darunavir och ritonavir i hög grad är bundna till plasmaproteiner, är det osannolikt att de kommer att elimineras nämnvärt via hemodialys eller peritonealdialys. Således krävs inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar för dessa patienter (se avsnitt Dosering och administrationssätt och Farmakokinetik). Kobicistat har inte studerats på patienter som får dialys och således kan inga rekommendationer ges avseende användning av darunavir/kobicistat till dessa patienter (se avsnitt Dosering och administrationssätt).

Kobicistat minskar beräknad kreatininclearance på grund av hämning av tubulär sekretion av kreatinin. Detta bör beaktas om darunavir och kobicistat administreras till patienter hos vilka beräknat kreatininclearance används för att justera doser av samtidigt administrerade läkemedel (se avsnitt Dosering och administrationssätt och produktresumén för kobicistat).

Det saknas i nuläget data för att fastställa om samtidig administrering av tenofovirdisoproxilfumarat och kobicistat förknippas med en större risk för njurbiverkningar jämfört med regimer som innehåller tenofovirdisoproxilfumarat utan kobicistat.

Patienter med hemofili

Det har förekommit rapporter om ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hudhematom och hemartros, hos patienter med hemofili typ A och B som behandlas med proteashämmare. Vissa patienter fick extra tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsatte behandlingen med proteashämmare eller återinsattes om behandlingen hade upphört. Ett orsakssamband har föreslagits, även om verkningsmekanismen inte är klarlagd. Patienter med hemofili ska därför uppmärksammas på risken för ökad blödningsbenägenhet.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara multifaktorell (innefattande användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, grav immunsuppression, högt BMI), har fall av osteonekros rapporterats i synnerhet hos patienter med avancerad hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling. Patienterna bör rådas att söka läkare om de drabbas av ledvärk, ledstelhet och svårigheter att röra sig.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättandet av antiretroviral kombinationsbehandling, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppkomma och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsbehandling. Relevanta exempel är retinit orsakad av cytomegalovirus, generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner och pneumoni orsakad av Pneumocystis jirovecii (tidigare känd som Pneumocystis carinii). Alla inflammatoriska symtom ska utvärderas och behandling sättas in vid behov. Dessutom har reaktivering av herpes simplex och herpes zoster observerats i kliniska studier med darunavir och lågdos ritonavir.

Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt Biverkningar).

Läkemedelsinteraktioner

Farmakokinetisk förstärkare och samtidiga läkemedel

Darunavir har olika interaktionsprofiler beroende på om läkemedlet är boostrat med ritonavir eller kobicistat:

  • Darunavir boostrat med kobicistat är känsligare för CYP3A-induktion: samtidig användning av darunavir/kobicistat och starka CYP3A-inducerare är således kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer), och samtidig användning av svaga till måttliga CYP3A-inducerare rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner). Samtidig användning av darunavir/ritonavir och darunavir/kobicistat med lopinavir/ritonavir, rifampicin och (traditionella) växtbaserade läkemedel som innehåller johannesört, Hypericum perforatum, är kontraindicerad (se avsnitt Interaktioner).

  • Till skillnad från ritonavir har kobicistat inga inducerande effekter på enzymer eller transportproteiner (se avsnitt Interaktioner). Vid byte av farmakokinetisk förstärkare från ritonavir till kobicistat måste försiktighet iakttas de första två behandlingsveckorna med darunavir/kobicistat, särskilt om doser av något samtidigt administrerat läkemedel har titrerats eller justerats vid användning av ritonavir som farmakokinetisk förstärkare. En dosreduktion av det samtidigt administrerade läkemedlet kan behövas i dessa fall.

Efavirenz i kombination med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen kan resultera i suboptimal Cmin för darunavir. Om efavirenz används i kombination med darunavir/ritonavir bör doseringen darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen användas. Se produktresumén för 75 mg, 150 mg, 300 mg eller 600 mg darunavirinnehållande tabletter (se avsnitt Interaktioner).

Livshotande och fatala läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter behandlade med kolkicin och starka hämmare av CYP3A och P-glykoprotein (P-gp; se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Interaktioner

Interaktionsprofilen för darunavir kan variera beroende på om ritonavir eller kobicitat används som farmakokinetisk förstärkare. Rekommendationerna för samtidig användning av darunavir och andra läkemedel kan därför skilja sig åt beroende på om darunavir är boostrat med ritonavir eller kobicistat (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet), och försiktighet krävs också vid förstagångsbehandling vid byte av farmakokinetisk förstärkare från ritonavir till kobicistat (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Läkemedel som påverkar darunavirexponeringen (ritonavir som farmakokinetisk förstärkare)

Darunavir och ritanovir metaboliseras av CYP3A. Läkemedel som inducerar CYP3A-aktivitet förväntas öka clearance av darunavir och ritonavir, vilket leder till lägre plasmakoncentrationer av dessa läkemedel och följdaktligen för darunavir, vilket leder till förlust av terapeutisk effekt och eventuell resistensutveckling (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). CYP3A-inducerare som är kontraindicerade omfattar t.ex. rifampicin, johannesört och lopinavir.

Samtidig administrering av darunavir och ritonavir med andra läkemedel som hämmar CYP3A kan minska clearance av darunavir och ritonavir, vilket kan leda till ökade plasmakoncentrationer av darunavir och ritonavir. Samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare rekommenderas inte och försiktighet ska iakttas. Dessa interaktioner beskrivs i interaktionstabellen nedan (t.ex. indinavir, systemiska azoler som ketokonazol och klotrimazol).

Läkemedel som påverkar darunavirexponeringen (kobicistat som farmakokinetisk förstärkare)

Darunavir och kobicistat metaboliseras av CYP3A, och samtidig administrering med CYP3A inducerare kan således leda till subterapeutisk plasmaexponering för darunavir. Darunavir boostrat med kobicistat är känsligare för CYP3A-induktion än ritonavirboostrat darunvir: samtidig administrering av darunavir/kobicistat med läkemedel som är starka inducerare av CYP3A (t.ex. johannesört, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital och fenytoin) är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Samtidig administrering av darunavir/kobicistat med svaga till måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. efavirenz, etravirin, nevirapin, boceprevir, telaprevir, flutikason och bosentan) rekommenderas inte (se interaktionstabellen nedan).

För samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare gäller samma rekommendationer, oberoende av om darunavir är boostrat med ritonavir eller med kobicistat (se avsnitt ovan).

Läkemedel som kan påverkas av darunavir boostrat med ritonavir

Darunavir och ritonavir är hämmare av CYP3A, CYP2D6 och P-gp. Samtidig administrering av darunavir/ritonavir och läkemedel som i huvudsak metaboliseras via CYP3A och/eller CYP2D6 eller transporteras av P-gp kan leda till ökad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar.

Darunavir samadministrerad med lågdos ritonavir (darunavir/ritonavir) får inte kombineras med läkemedel vars metabolism till stor del är beroende av CYP3A och för vilka ökad systemisk exponering förknippas med allvarliga och/eller livshotande händelser (snävt terapeutiskt index). (se avsnitt Kontraindikationer).

Den totala farmakokinetiska förstärkningseffekten av ritonavir var en cirka 14-faldig ökning av den systemiska exponeringen för darunavir när en enkel dos på 600 mg darunavir gavs oralt i kombination med ritonavir 100 mg två gånger dagligen. Kobicistat 150 mg administrerat med darunavir 800 mg en gång dagligen förstärker darunavirs farmakokinetiska parametrar på ett sätt som är jämförbart med ritonavir (se avsnitt Farmakokinetik). Darunavir får således bara användas i kombination med en farmakokinetisk förstärkare (se avsnitt Farmakokinetik).

En klinisk studie, där man använde en blandning av läkemedel (”läkemedelscocktail”) som metaboliseras via cytokromerna CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6, visade en ökning av aktiviteten hos CYP2C9 och CYP2C19 och en hämning av aktiviteten hos CYP2D6 i närvaro av darunavir/ritonavir, vilket kan tillskrivas närvaron av ritonavir i lågdos. Samtidig administrering av darunavir och ritonavir med läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2D6 (t.ex. flekainid, propafenon, metoprolol) kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel, vilket skulle kunna öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar. Samtidig administrering av darunavir och ritonavir och läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2C9 (t.ex. warfarin) och CYP2C19 (t.ex. metadon) kan leda till minskad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket skulle kunna minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.

Även om effekten på CYP2C8 endast har studerats in vitro kan samtidig administrering av darunavir och ritonavir och läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2C8 (t.ex. paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid) leda till minskad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket skulle kunna minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.

Ritonavir hämmar transportörerna P-glykoprotein, OATP1B1 och OATP1B3 och samtidig administrering med substrat för dessa transportörer kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa preparat (t.ex. dabigatranetexilat, digoxin, statiner och bosentan, se interaktionstabellen nedan).

Läkemedel som kan påverkas av darunavir boostrat med kobicistat

Rekommendationerna för darunavir boostrat med ritonavir är adekvata även för darunavir boostrat med kobicistat avseende substrat av CYP3A4, CYP2D6, P-glykoprotein, OATP1B1 och OATP1B3 (se kontraindikationer och rekommendationer i avsnittet ovan). Kobicistat 150 mg administrerat med darunavir 800 mg en gång dagligen förstärker de farmakokinetiska parametrarna för darunavir på ett sätt som är jämförbart med ritonavir (se avsnitt Farmakokinetik).

Till skillnad från ritonavir inducerar kobicistat inte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller UGT1A1. För ytterligare information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

Interaktionstabell

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Flera av interaktionsstudierna (markerade med # i tabellen nedan) har utförts med lägre doser av darunavir än de som rekommenderas eller med en annan doseringsregim (se avsnitt Dosering och administrationssätt Dosering och administreringssätt). Effekterna på läkemedel som administreras samtidigt kan därmed vara underskattade och klinisk kontroll av säkerhet kan vara indicerad.

Interaktionsprofilen för darunavir beror på om ritonavir eller kobicistat används som farmakokinetisk förstärkare. Darunavir kan således ha olika rekommendationer vid samtidig behandling med andra läkemedel beroende på om läkemedlet är boostrat med ritonavir eller kobicistat. Inga interaktionsstudier som visas i tabellen har utförts med darunavir boostrat med kobicistat. Samma rekommendationer gäller, om inget annat anges. För ytterligare information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

Interaktioner mellan darunavir/ritonavir och antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel anges i tabellen nedan (ej fastställd som ”ND”). För varje farmakokinetisk parameter baseras pilens riktning på det 90%-iga konfidensintervallet för den geometriska medelkvoten som är inom (↔), under (↓) eller över (↑) intervallet 80–125%.

I tabellen nedan specificeras den specifika farmakokinetiska förstärkaren när rekommendationerna skiljer sig åt. När rekommendationen är densamma för Darunavir Sandoz vid samtidig administrering med en lågdos ritonavir eller kobicistat, används termen ”boostrad Darunavir Sandoz”.

INTERAKTIONER OCH DOSREKOMMENDATIONER VID BEHANDLING MED ANDRA

LÄKEMEDEL

Läkemedel per

terapiområde

Interaktion

Geometrisk medelförändring (%)

Rekommendationer vid samtidig

administrering

HIV-ANTIRETROVIRALA MEDEL

Integrashämmare

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 32%

dolutegravir C24h 38%

dolutegravir Cmax ↓ 11%

darunavir ↔*

* Användning av jämförelse mellan studier mot historiska farmakokinetiska data

Boostrad Darunavir Sandoz och

dolutegravir kan användas utan

dosjustering.

Elvitegravir

elvitegravir AUC ↔

elvitegravir Cmin ↔

elvitegravir Cmax ↔

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin 17%

darunavir Cmax ↔

När Darunavir Sandoz administrerat tillsammans med lågdos ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen)

används i kombination med

elvitegravir, ska dosen elvitegravir vara 150 mg en gång dagligen.

Darunavir Sandoz administrerat

tillsammans med kobicistat ska inte användas i kombination med andra retrovirala läkemedel som kräver

farmakokinetiska förstärkare

eftersom doseringsrekommendationer för sådana kombinationer inte har fastställts.

Farmakokinetiken och

doseringsrekommendationerna för andra doser av darunavir eller med

elvitegravir/kobicistat har inte

fastställts. Samtidig administrering av Darunavir Sandoz med lågdos ritonavir i andra doser än 600/100 mg två gånger dagligen och elvitegravir rekommenderas inte. Samtidig administrering av Darunavir Sandoz tillsammans med lågdos ritonavir och elvitegravir i närvaro av kobicistat rekommenderas inte.

Raltegravir

Vissa kliniska studier antyder att raltegravir kan orsaka en måttlig sänkning av plasmakoncentrationerna av darunavir.

För närvarande verkar raltegravirs påverkan på darunavirs

plasmakoncentrationer inte vara kliniskt relevant. Boostrad

Darunavir Sandoz och raltegravir kan ges utan dosjusteringar.

Nukleosid/nukleotid omvänd transkriptashämmare (NRTI)

Didanosin

400 mg en gång

dagligen

didanosin AUC ↓ 9%

didanosin Cmin ND

didanosin Cmax ↓ 16%

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↔

darunavir Cmax ↔

Boostrad Darunavir Sandoz och didanosin kan användas utan dosjusteringar. Didanosin administreras på fastande mage, dvs. 1 timme före eller 2 timmar efter boostrad Darunavir Sandoz givet med mat.

Tenofovirdisoproxilfumarat

300 mg en gång

dagligen

tenofovir AUC ↑ 22%

tenofovir Cmin↑ 37%

tenofovir Cmax ↑ 24%

#darunavir AUC ↑ 21%

# darunavir Cmin ↑ 24%

# darunavir Cmax ↑ 16%

(↑tenofovir p.g.a. effekt på MDR-1-transport i njurtubuli)

Kontroll av njurfunktion kan vara indicerat när boostrad Darunavir Sandoz ges i kombination med tenofovir, särskilt hos patienter med

underliggande systemisk sjukdom eller njursjukdom, eller hos patienter som tar nefrotoxiska

medel.

Darunavir Sandoz administrerat tillsammans med kobicistat minskar

kreatininclearance. Se avsnitt Varningar och försiktighet om kreatininclearance används för dosjustering av tenofovir.

Abakavir

Emtricitabin

Lamivudin

Stavudin

Zidovudin

Ej studerat. Baserat på de olika elimineringsvägarna för andra NRTI-preparat som zidovudin, emtricitabin, stavudin, lamivudin, som primärt utsöndras via njurarna, och abakavir vars metabolism inte medieras av CYP450, förväntas inga interaktioner för dessa läkemedel med boostrad

Darunavir Sandoz.

Boostrad Darunavir Sandoz kan användas med dessa NRTI-preparat utan dosjustering.

Darunavir Sandoz administrerat tillsammans med kobicistat minskar kreatininclearance. Se avsnitt Varningar och försiktighet om kreatininclearance används för dosjustering av emtricitabin eller lamivudin.

Icke-nukleosid/nukleotid omvänd transkriptashämmare (NNRTI)

Efavirenz

600 mg en gång

dagligen

efavirenz AUC ↑ 21%

efavirenz Cmin ↑17%

efavirenz Cmax ↑15%

#darunavir AUC ↓ 13%

#darunavir Cmin ↓ 31%

#darunavir Cmax ↓ 15%

(↑efavirenz från CYP3Ahämning)

(↓darunavir från CYP3Ainduktion)

Klinisk kontroll för toxicitet i centrala nervsystemet förknippad med ökad exponering för efavirenz kan vara indicerat när Darunavir Sandoz /lågdos ritonavir ges i kombination med efavirenz.

Efavirenz i kombination med Darunavir Sandoz /ritonavir 800/100 mg en gång dagligen kan resultera i suboptimal Cmin för darunavir. Om efavirenz används i kombination med Darunavir Sandoz /ritonavir bör doseringen Darunavir Sandoz/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen användas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig administrering med Darunavir Sandoz administrerat tillsammans med kobicistat rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Etravirin

100 mg två gånger

dagligen

etravirin AUC ↓ 37%

etravirin Cmin ↓ 49%

etravirin Cmax ↓ 32%

darunavir AUC ↑ 15%

darunavir Cmin ↔

darunavir Cmax ↔

Darunavir Sandoz administrerat tillsammans med lågdos ritonavir och etravirin 200 mg två gånger dagligen kan användas utan dosjusteringar.

Samtidig administrering med Darunavir Sandoz administrerat tillsammans med kobicistat rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nevirapin

200 mg två gånger

dagligen

nevirapin AUC ↑ 27%

nevirapin Cmin ↑ 47%

nevirapin Cmax ↑ 18%

#darunavir: koncentrationer överensstämde med historiska data.

(↑ nevirapin p.g.a. CYP3A inhibition)

Kombinationen Darunavir Sandoz /lågdos ritonavir kan användas mednevirapin utan dosjusteringar.

Samtidig administrering med

Darunavir Sandoz administrerat tillsammans med kobicistat rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rilpivirin

150 mg en gång

dagligen

rilpivirin AUC ↑ 130%

rilpivirin Cmin ↑ 178%

rilpivirin Cmax ↑ 79%

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 11%

darunavir Cmax ↔

Boostrad Darunavir Sandoz och rilpivirin kan användas utan dosjusteringar.

Proteashämmare (PI) – utan samtidig administrering av lågdos ritonavir ­

Atazanavir

300 mg en gång

dagligen

atazanavir AUC ↔

atazanavir Cmin ↑ 52%

atazanavir Cmax ↓ 11%

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin ↔

#darunavir Cmax  ↔

Atazanavir: jämförelse av

atazanavir/ritonavir 300/100 mg en gång

dagligen mot atazanavir 300 mg en gång

dagligen i kombination med

darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger

dagligen.

Darunavir: jämförelse av

darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger

dagligen mot darunavir/ritonavir

400/100 mg två gånger dagligen i

kombination med atazanavir 300 mg en

gång dagligen.

Atazanavir kan användas med

darunavir/lågdos ritonavir utan

dosjusteringar.

Darunavir Sandoz administrerat

tillsammans med kobicistat ska inte

användas i kombination med andra

antiretrovirala läkemedel som

kräver farmakokinetisk förstärkare i

form av samtidig administrering

med en hämmare av CYP3A4 (se

avsnitt Interaktioner).

Indinavir

800 mg två gånger

dagligen

indinavir AUC↑ 23%

indinavir Cmin ↑ 125%

indinavir Cmax ↔

#darunavir AUC ↑ 24%

#darunavir Cmin ↑ 44%

#darunavir Cmax ↑ 11%

Indinanavir: jämförelse av indinavir/ritonavir 800/100 mg två gånger dagligen mot indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg två gånger dagligen.

Darunavir: jämförelse av darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen mot darunavir/ritonavir 400/100 mg i kombination med indinavir 800 mg två gånger dagligen.

Vid användning i kombination med

darunavir/lågdos ritonavir, kan

dosjusteringar av indinavir från

800 mg två gånger dagligen till 600 mg två gånger dagligen vara motiverat vid intolerans.

Darunavir Sandoz administrerat

tillsammans med kobicistat ska inte

användas i kombination med andra

antiretrovirala läkemedel som

kräver farmakokinetisk förstärkare i

form av samtidig administrering

med en hämmare av CYP3A4 (se

avsnitt Interaktioner).

Sakvinavir

1000mg två gånger dagligen

#darunavir AUC ↓ 26%

#darunavir Cmin↓ 42%

#darunavir Cmax ↓ 17%

sakvinavir AUC ↓ 6%

sakvinavir Cmin ↓ 18%

sakvinavir Cmax ↓ 6%

Sakvinavir: jämförelse av sakvinavir/ritonavir 1000/100 mg två

gånger dagligen mot sakvinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg två gånger dagligen.

Darunavir: jämförelse av darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen mot darunavir/ritonavir 400/100 mg i kombination med sakvinavir 1000 mg två gånger dagligen.

Darunavir/lågdos ritonavir bör inte

kombineras med sakvinavir.

Darunavir Sandoz administrerat

tillsammans med kobicistat ska inte

användas i kombination med andra

antiretrovirala läkemedel som

kräver farmakokinetisk förstärkare i

form av samtidig administrering

med en hämmare av CYP3A4 (se

avsnitt Interaktioner).

Proteashämmare (PI) - med samtidig administrering av lågdos ritonavir  ­

Lopinavir/ritonavir

400/100mg två gånger dagligen

Lopinavir/ritonavir

533/133,3mg  två gånger dagligen

lopinavir AUC↑ 9%

lopinavir Cmin ↑ 23%

lopinavir Cmax ↓ 2%

darunavir AUC ↓ 38%‑

darunavir Cmin ↓ 51%‑

darunavir Cmax ↓ 21%‑

lopinavir AUC↔

lopinavir Cmin ↑ 13%

lopinavir Cmax ↑ 11%

darunavir AUC ↓ 41%

darunavir Cmin ↓ 55%

darunavir Cmax ↓ 21%

‑ baserat på icke dosnormaliserade värden

På grund av en 40%-ig minskningav exponeringen (AUC) för

darunavir har lämpliga doser vid denna kombination inte fastställts.

Samtidig användning av boostradDarunavir Sandoz och kombinationspreparatet

lopinavir/ritonavir är därför

kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

CCR5-ANTAGONISTER

Maravirok

150 mg två gånger

dagligen

maravirok AUC ↑ 305%

maravirok CminND

maravirok Cmax↑ 129%

darunavir-, ritonavirkoncentrationerna

överensstämde med historiska data.

Dosen av maravirok bör vara 150 mg två gånger dagligen när det

administreras tillsammans med boostrad Darunavir Sandoz.

ANESTETIKA

Alfentanil

Ej studerat. Metabolismen för alfenanil medieras via CYP3A och kan som sådan

hämmas av boostrad Darunavir Sandoz.

Samtidig användning med boostrad Darunavir Sandoz kan kräva en lägre dos av alfentanil och kräver övervakning på grund av riskerna

för långvarig eller fördröjd

andningsdepression.

MEDEL MOT ANGINA/ANTIARYTMIKA

Disopyramid

Flekainid

Mexiletin

Propafenon

Amiodaron

Bepridil

Dronedaron

Lidokain (systemiskt)

Kinidin

Ranolazin

Ej studerat. Boostrad Darunavir Sandoz förväntas öka plasmakoncentrationerna av dessa antiarytmika.

(CYP3A-hämning).

Försiktighet är motiverad och om möjligt rekommenderas kontroll av terapeutisk koncentration för dessa antiarytmika vid samtidig administrering med boostrad Darunavir Sandoz.

Boostrad Darunavir Sandoz och amiodaron, bepridil, dronedaron, systemiskt lidokain, kinidin eller ranolazin är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Digoxin

0,4mg singeldos

digoxin AUC ↑ 61%

digoxin Cmin ND

digoxin Cmax↑ 29%

(↑ digoxin, hämning av P-gp kan vara en trolig förklaring)

Med tanke på att digoxin har ett smalt terapeutiskt index, bör lägsta möjliga dos av digoxin ordineras initialt om digoxin ges till patienter som står på behandling med boostrad Darunavir Sandoz. Digoxindosen ska titreras noggrant för att erhålla den önskade kliniska effekten samtidigt som patientens totala kliniska tillstånd bedöms.

ANTIBIOTIKA

Klaritromycin

500 mg två gånger

dagligen

klaritromycin AUC ↑ 57%

klaritromycin Cmin ↑ 174%

klaritromycin Cmax↑ 26%

#darunavir AUC ↓ 13%

#darunavir Cmin↑ 1%

#darunavir Cmax ↓ 17%

Koncentrationen av 14-OH-klaritromycin var inte mätbar vid kombination med darunavir/ritonavir.

(↑ klaritromycin som en följd av hämning av CYP3A4 och möjlig hämning av P-gp)

Försiktighet ska iakttagas när

klaritromycin kombineras med

boostrad Darunavir Sandoz.

För patienter med nedsatt

njurfunktion se produktresumén för klaritromycin för rekommenderad dos.

ANTIKOAGULANTIA

Apixaban

Dabigatranetexilat

Rivaroxaban

Ej studerat. Samtidig administrering av

boostrad Darunavir Sandoz med dessa

antikoagulantia kan öka koncentrationerna

av antikoagulantiumet.

(CYP3A- och/eller P-gp-hämning).

Användning av boostrad

Darunavir Sandoz och dessa antikoagulantia rekommenderas

inte.

Warfarin

Ej studerat. Warfarinkoncentrationerna kan påverkas vid samtidig administrering med

boostrad Darunavir Sandoz.

INR (international normalised ratio) bör kontrolleras när warfarikombineras med boostrad Darunavir Sandoz.

ANTIEPILEPTIKA

Fenobarbital

Fenytoin

Ej studerat. Fenobarbital och fenytoin

förväntas minska plasmakoncentrationerna

av darunavir och dess farmakokinetiska

förstärkare (induktion av

CYP450 enzymer).

Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir ska inte användas i kombination med dessa läkemedel.

Användning av dessa läkemedel

med Darunavir Sandoz/kobicistat är

kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Karbamazepin

200 mg två gånger

dagligen

karbamazepin AUC ↑ 45%

karbamazepin Cmin↑ 54%

karbamazepin Cmax↑ 43%

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 15%

darunavir Cmax ↔

Ingen dosjustering rekommenderas för Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir. Om det finns behov av att kombinera Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir och karbamazepin ska patienterna följas med avseende på potentiella karbamazepinrelaterade biverkningar.

Karbamazepinkoncentrationerna ska följas och dosen ska titreras till adekvat behandlingssvar. Baserat på de resultat man får kan karbamazepindosen behöva minskas med 25% till 50% i närvaro av Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir.

Användning av karbamazepin och Darunavir Sandoz tillsammans med kobicistat är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin

20 mg en gång dagligen

Sertralin

50 mg en gång dagligen

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

paroxetin AUC↓ 39%

paroxetin Cmin ↓ 37%

paroxetin Cmax ↓ 36%

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin ↔

#darunavir Cmax ↔

sertralin AUC↓ 49%

sertralin Cmin ↓ 49%

sertralin Cmax ↓ 44%

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin  ↓ 6%

#darunavir Cmax  ↔

Till skillnad från dessa data med Darunavir Sandoz/ritonavir, kan Darunavir Sandoz/kobicistat öka dessa antidepressiva läkemedels

plasmakoncentrationer

(CYP2D6- och/eller CYP3A-hämning).

Samtidig användning av boostrad Darunavir Sandoz och dessa antidepressiva kan öka koncentrationerna av det antidepressiva läkemedlet.

(CYP2D6- och/eller CYP3A-hämning).

Om antidepressiva administreras

samtidigt med boostrad Darunavir Sandoz rekommenderas en dostitrering av det antidepressiva läkemedlet baserat på en klinisk bedömning av antidepressivt svar. Dessutom bör patienter som står på en stabil dos av dessa antidepressiva läkemedel och påbörjar behandling med boostrad Darunavir Sandoz kontrolleras avseende antidepressivt svar.

Klinisk kontroll rekommendas vid

samtidig administrering av boostrad Darunavir Sandoz och dessa

antidepressiva och en dosjustering av det antidepressiva läkemedlet kan vara nödvändig.

ANTIDIABETIKA

Metformin

Ej studerat. Baserat på teoretiska överväganden förväntas Darunavir Sandoz administrerat tillsammans med kobicistat öka plasmakoncentrationer av metformin (MATE1-hämning)

Noggrann patientkontroll och dosjustering av metformin rekommenderas till patienter som tar Darunavir Sandoz samtidigt med kobicistat (gäller ej för Darunavir Sandoz administrerat tillsammans med ritonavir).

ANTIMYKOTIKA

Vorikonazol

Ej studerat. Ritonavir kan minska

plasmakoncentrationerna av vorikonazol.

(inducerar CYP450-enzymer)

Koncentrationer av vorikonazol kan öka

eller minska vid samtidig administrering med kobicistat.

(hämning av CYP450-enzymer)

Vorikonazol ska inte administreras med boostrad Darunavir Sandoz om inte en bedömning av nytta/risk-förhållandet motiverar användning av vorikonazol.

Ketokonazol

200 mg två gånger

dagligen

ketokonazol AUC ↑ 212%

ketokonazol Cmin ↑ 868%

ketokonazol Cmax ↑ 111%

#darunavir AUC ↑ 42%

#darunavir Cmin ↑ 73%

#darunavir Cmax ↑ 21%

(CYP3A hämning)

Försiktighet är motiverad och klinisk kontroll rekommenderas vid kombination med boostrad Darunavir Sandoz. Om samtidig administrering krävs ska den dagliga dosen av ketokonazol inte överstiga 200 mg

Flukonazol

Posakonazol

Ej studerat. Boostrad Darunavir Sandoz kan öka plasmakoncentrationerna av antimykotika (P-gp-hämning) och posakonazol eller flukonazol kan öka

darunavirkoncentrationen.

(CYP3A-hämning).

Försiktighet är motiverad och

klinisk kontroll rekommenderas.

Itrakonazol

Ej studerat. Samtidig systemisk användning av itrakonazol och boostrad

Darunavir Sandoz kan öka

plasmakoncentrationerna av darunavir och itrakonazol.

(CYP3A-hämning)

Försiktighet är motiverad och klinisk kontroll rekommenderas vid kombination med boostrad Darunavir Sandoz. Om samtidig administrering krävs ska den dagliga dosen av itrakonazol inte överstiga 200 mg

Klotrimazol

Ej studerat. Samtidig systemisk användning av klotrimazol och boostrad

Darunavir Sandoz kan öka

plasmakoncentrationerna av darunavir och/eller klotrimazol.

darunavir AUC 24h ↑ 33% (baserat på en

populationsfarmakokinetisk modell.)

Försiktighet är motiverad och

klinisk kontroll rekommenderas när

samtidig administrering av klotrimazol krävs.

MEDEL MOT GIKT

Kolkicin

Ej studerat. Samtidig användning av kolkicin och boostrad Darunavir Sandoz kan öka exponeringen av kolkicin.

(CYP3A- och/eller

P-glykoproteinhämning)

En reducering av kolkicindosen eller ett avbrott av

kolkicinbehandlingen

rekommenderas hos patienter med normal njur- eller leverfunktion när behandling med boostrad Darunavir Sandoz  är nödvändig.

Kolkicin och boostrad Darunavir Sandoz är kontraindicerad till patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).

ANTIMALARIAMEDEL

Artemeter/lumefantrin

80/480 mg, 6 doser efter

0, 8, 24, 36, 48 och

60 timmar

artemeter AUC ↓ 16%

artemeter Cmin ↔

artemeter Cmax ↓18% 

dihydroartemisinin AUC ↓ 18%dihydroartemisinin Cmin ↔ dihydroartemisinin Cmax ↓ 18% 

lumefantrin AUC ↑ 175%

lumefantrin Cmin ↑ 126%

lumefantrin Cmax ↑ 65%

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 13%

darunavir Cmax↔

Kombinationen av boostrad Darunavir Sandoz och artemeter/lumefantrin kan användas utan dosjusteringar; beroende på den ökade exponeringen för

lumefantrin ska dock

kombinationen användas med

försiktighet.

ANTIMYKOBAKTERIELLA MEDEL

Rifampicin

Rifapentin

Ej studerat. Rifapentin och rifampicin är starka CYP3A4 inducerare och har visats orsaka en uttalad sänkning av koncentrationen av andra proteashämmare vilket kan leda till virologisk svikt och resistensutveckling (CYP450 enzyminduktion). Under de försök som gjorts för att kompensera den minskande exponeringen, genom att öka dosen av andra proteashämmare med lågdos ritonavir, har en hög frekvens av leverpåverkan observerats med rifampicin

Kombinationen rifapentin och

boostrad Darunavir Sandoz rekommenders inte.

Kombinationen av rifampicin och

boostrad Darunavir Sandoz är

kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Rifabutin

150 mg en gång

varannan dag

rifabutin AUC** ↑ 55%

rifabutin Cmin ** ↑ ND

rifabutin Cmax ** ↔

darunavir AUC ↑ 53%

darunavir Cmin ↑ 68%

darunavir Cmax ↑ 39%

** summa av aktiva delar av rifabutin

(modersubstans + metaboliten

25-O-desacetyl)

Interaktionsstudien visade jämförbar daglig systemisk exponering för rifabutin vid behandling med 300 mg en gång dagligen enbart som vid behandling med 150 mg en gång varannan dag i kombination med Darunavir Sandoz/ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) med en ca 10-faldig ökning av den dagliga exponeringen för den aktiva metaboliten 25-O-desacetylrifabutin. Dessutom ökade AUC för summan av de aktiva delarna av rifabutin (modersubstans + metaboliten 25-O-desacetyl) 1,6 gånger, medan Cmax fortfarande var jämförbar. Data på jämförelse med en 150 mg en gång dagligen referensdos saknas.

(Rifabutin är en inducerare av och ett substrat för CYP3A4.) En ökning av den systemiska exponeringen för darunavir observerades när Darunavir Sandoz administrerat tillsammans med 100 mg ritonavir även administrerades tillsammans med rifabutin (150 mg en gång varannan dag).

En dosreduktion av rifabutin med 75% av vanlig dos på 300 mg/dag (dvs. rifabutin 150 mg en gång varannan dag) och ökad övervakning med avseende på rifabutinrelaterade biverkningar är motiverat hos patienter som får kombinationen Darunavir Sandoz administrerad tillsammans med ritonavir. Vid säkerhetsproblem bör ytterligare ökning av doseringsintervallen för rifabutin och/eller övervakning av rifabutinnivåerna övervägas. Officiell vägledning för lämplig behandling av tuberkulos hos hiv-infekterade patienter bör beaktas. Baserat på säkerhetsprofilen för Darunavir Sandoz/ritonavir motiverar denna ökning av exponeringen för darunavir i närvaro av rifabutin inte någon dosjustering av Darunavir Sandoz/ritonavir. Baserat på farmakokinetisk modellering är denna dosreduktion på 75% även applicerbar om patienter får rifabutin i andra doser än 300 mg/dag.

Samtidig administrering av Darunavir Sandoz tillsammans med kobicistat och rifabutin rekommenderas inte

CYTOSTATIKA

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vinkristin

Everolimus

Ej studerat. Boostrad Darunavir Sandoz förväntas öka plasmakoncentrationerna av dessa cytostatika.

(CYP3A-hämning)

Koncentrationer av dessa läkemedel kan vara förhöjda vid samtidig administrering med boostrad Darunavir Sandoz. Detta kan leda til en eventuell ökning av biverkningar som vanligtvis förknippas med dessa läkemedel.

Försiktighet ska iakttas när ett av dessa cytostatikum kombineras med boostrad Darunavir Sandoz.

Samtidig användning av everolimus och boostrad Darunavir Sandoz rekommenderas inte

TROMBOCYTAGGREGATIONSHÄMMANDE MEDEL

Tikagrelor

Ej studerat. Samtidig administrering med

boostrad Darunavir Sandoz kan leda till en kraftig ökning av exponering av tikagrelor.

Samtidig administrering av boostrad Darunavir Sandoz tillsammans med tikagrelor är kontraindicerad.

Användning av andra

trombocytaggregationshämmande

medel som inte påverkas av

CYP-hämning eller -induktion (t.ex.

prasugrel) rekommenderas.

ANTIPSYKOTIKA/NEUROLPETIKA

Kvetiapin

Ej studerat. Boostrad Darunavir Sandoz förväntas öka plasmakoncentrationerna av detta antipsykotikum.

(CYP3A-hämning)

Samtidig administrering av boostrad Darunavir Sandoz och kvetiapin är kontraindicerad eftersom det kan öka kvetiapin-relaterad toxicitet.

Ökade koncentrationer av kvetiapin

kan leda till koma.

Perfenazin

Risperidon

Thioridazin

Pimozid

Sertindol

Ej studerat. Boostrad Darunavir Sandoz förväntas öka plasmakoncentrationer av dessa antipsykotika.

(CYP2D6-hämning och/eller P-gp)

En dossänkning kan krävas för

dessa läkmedel när de administreras samtidigt med boostrad Darunavir Sandoz.

Samtidig administrering av boostrad

Darunavir Sandoz och pimozid eller

sertindol är kontraindicerad.

BETABLOCKERARE

Karvedilol

Metoprolol

Timolol

Ej studerat. Boostrad Darunavir Sandoz förväntas öka plasmakoncentrationerna av dessa betablockerare.

(CYP2D6-hämning)

Klinisk kontroll rekommenderas vid

samtidig administrering av boostrad

Darunavir Sandoz och betablockerare. En lägre dos av betablockeraren ska övervägas.

KALCIUMANTAGONISTER

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nikardipin

Nifedipin

Verapamil

Ej studerat. Boostrad Darunavir Sandoz kan

förväntas öka plasmakoncentrationerna av

kalciumkanalblockerare.

(CYP3A-hämning och/eller CYP2D6-hämning)

Klinisk kontroll av terapeutiska

effekter och biverkningar

rekommenderas när dessa

läkemedel administreras med

boostrad Darunavir Sandoz.

KORTIKOSTEROIDER

Flutikason

Budesonid

I en klinisk studie där ritonavir 100 mg kapslar två gånger dagligen administrerades tillsammans med 50 μg flutikasonpropionat intranasalt (4 gånger dagligen) i 7 dagar till friska försökspersoner, ökade plasmakoncentrationerna av flutikasonpropionat signifikant, medan däremot basalnivåerna av kortisol minskade med cirka 86% (90% konfidensintervall 82–89%). Större effekter kan förväntas när flutikason inhaleras. Systemiska kortikosteroideffekter inklusive Cushings syndrom och adrenal suppression har rapporterats hos patienter som fått ritonavir och inhalerat eller intranasalt administrerat flutikason. Detta kan även inträffa med andra kortikosteroider som metaboliseras via P450 3A, t.ex.budesonid. Effekterna av hög systemisk exponering för flutikason på plasmanivåerna av ritonavir har ännu inte fastställts.

Kombinationen boostrad Darunavir Sandoz med dessa glukokortikoider rekommenderas inte om inte den eventuella fördelen av behandlingen uppväger riskerna av systemiska kortikosteroidereffekter. En dosreduktion av glukokortikoiden bör övervägas med noggrann kontroll av lokala och systemiska effekter eller ett byte till en glukokortikoid som inte är ett substrat för CYP3A4 (t.ex.beklometason). Vid utsättande av glukokortikoider kan progressiv dosreduktion dessutom behöva ske under en längre period.

Dexametason

(systemisk)

Ej studerat. Dexametason kan minska

plasmakoncentrationen av darunavir.

(CYP3A-induktion)

Systemisk dexametason ska användas med försiktighet i

kombination med boostrad Darunavir Sandoz.

Prednison

Ej studerat. Boostrad Darunavir Sandoz kan öka plasmakoncentrationen av prednison.

(CYP3A-hämning)

Samtidig användning av boostrad Darunavir Sandoz med lågdo ritonavir och prednison kan ök risken att uveckla systemiska kortikosteroideffekter, däribland Cushings syndrom och binjurehämning. Klinisk kontroll rekommenderas när boostrad Darunavir Sandoz administreras med kortikosteroider.

ENDOTELINRECEPTORANTAGONISTER

Bosentan

Ej studerat. Samtdig användning av bosentan och boostrad darunavir kan öka plasmakoncentrationen av bosentan. Bosentan förväntas minska plasmakoncentrationer av darunavir och/eller dessa farmakokinetiska förstärkare.

(CYP3A-induktion)

Vid samtidig administrering med Darunavir Sandoz ska patientens tolerabilitet för bosentan följas.

Samtidig administrering av Darunavir Sandoz tillsammans med kobicistat och bosentan rekommenderas inte.

DIREKTVERKANDE ANTIVIRALA MEDEL MOT HEPATIT C-VIRUS (HCV)

NS3-4A-proteashämmare

Telaprevir

750mg var 8:e timme

telaprevir AUC ↓ 35%

telaprevir Cmin ↓ 32%

telaprevir Cmax ↓ 36%

darunavir AUC12 ↓ 40%

darunavir Cmin ↓ 42%

darunavir Cmax ↓ 40%

Det rekommenderas inte att samtidigt administrera boostrad

Darunavir Sandoz och telaprevir.

Boceprevir

800 mg tre gånger

dagligen

boceprevir AUC↓ 32%

boceprevir Cmin ↓ 35%

boceprevir Cmax ↓ 25%

darunavir AUC ↓ 44%

darunavir Cmin ↓ 59%

darunavir Cmax ↓ 36%

Det rekommenderas inte att samtidigt administrera boostrad

Darunavir Sandoz med boceprevir.

Simeprevir

simeprevir AUC↑ 159%

simeprevir Cmin ↑ 358%

simeprevir Cmax ↑ 79%

darunavir AUC ↑ 18%

darunavir Cmin ↑ 31%

darunavir Cmax ↔

Dosen av simeprevir i den här interaktionsstudien var 50 mg vid administrering tillsammans med

darunavir/ritonavir jämfört med 150 mg i gruppen som bara fick simeprevir.

Boostrad Darunavir Sandoz bör inte administreras med simeprevir.

(TRADITIONELLA) VÄXTBASERADE LÄKEMEDEL OCH NATURLÄKEMEDEL

Johannesört (Hypericum

perforatum)

Ej studerat. Johannesört förväntas minska

plasmakoncentrationerna av darunavir eller dess farmakokinetiska förstärkare.

(CYP450-induktion).

Boostrad Darunavir Sandoz får inte användas samtidigt med produkter som innehåller Johannesört (Hypericum perforatum) (se avsnitt Kontraindikationer). Om en patient redan tar Johannesört skall detta avslutas och virusnivåerna om möjligt kontrolleras. Exponering för darunavir (och även exponering för ritonavir) kan öka efter att Johannesört har avslutats. Den inducerande effekten kan kvarstå under minst två veckor efter avslutad behandling med Johannesört.

HMG CO-A REDUKTASHÄMMARE

Lovastatin

Simvastatin

Ej studerat. Lovastatin och simvastatin förväntas ha tydligt förhöjda plasmakoncentrationer när de administreras med boostrad Darunavir Sandoz.

(CYP3A4-hämning)

Ökade plasmakoncentrationer av simvastatin och lovastatin kan förorsaka myopati, inklusive rabdomyolys. Samtidig användning av boostrad Darunavir Sandoz med lovastatin och simvastatin är således kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Atorvastatin

10 mg en gång dagligen

atorvastatin AUC ↑ 3-4 faldig

atorvastatin Cmin ↑ ≈5.5-10 faldig

atorvastatin Cmax ↑ ≈2 faldig

#darunavir

När administrering av atorvastatin med boostrad Darunavir Sandoz önskas, bör startdosen av atorvastatin vara 10 mg en gång dagligen. En successiv dosökning av atorvastatin kan anpassas efter det kliniska svaret

Pravastatin

40 mg enkeldos

pravastatin AUC ↑ 81%¶

pravastatin CminND

pravastatin Cmax ↑ 63%

¶ en upp till 5-faldig ökning observerades hos en

begränsad undergrupp patienter

När administrering av pravastatin

med boostrad Darunavir Sandoz krävs, bör startdosen av pravastatin vara den lägsta möjliga och därefter titreras upp till önskad klinisk effekt

samtidigt som säkerheten kontrolleras.

Rosuvastatin

10 mg en gång dagligen

rosuvastatin AUC ↑ 48%

rosuvastatin Cmax ↑ 144%

baserat på publicerade data

När administrering av rosuvastatin med boostrad Darunavir Sandoz krävs, bör startdosen av rosuvastatin vara den lägsta möjliga och därefter titreras upp till önskad klinisk effekt

samtidigt som säkerheten övervakas.

H 2 - RECEPTORANTAGONISTER

Ranitidin

150 mg två gånger

dagligen

#darunavir AUC ↔

# darunavir Cmin ↔

# darunavir Cmax ↔

Boostrad Darunavir Sandoz kan administreras samtidigt med

H2-receptorantagonister utan dosjusteringar.

IMMUNSUPPRESSIVA MEDEL

Ciklosporin

Sirolimus

Takrolimus

Everolimus

Ej studerat. Exponeringen för dessa

immunsuppressiva medel ökar vid

samtidig administrering med boostrad

Darunavir Sandoz.

(CYP3A-hämning)

Terapeutisk läkemedelskontroll av

immunsuppressiva medel måste

utföras vid samtidig administrering.

Samtidig användning av everolimus

och boostrad Darunavir Sandoz

rekommenderas inte.

BETA-STIMULERARE FÖR INHALATION

Salmeterol

Ej studerat. Samtidig användning av salmeterol och boostrad darunavir kan öka plasmakoncentrationen av salmeterol.

Samtidig användning av salmeterol och boostrad Darunavir Sandoz

rekommenderas inte.

Kombinationen kan leda till ökad risk för kardiovaskulära

biverkningar med salmeterol, innefattande QT-förlängning,

hjärtklappning och sinustakykardi.

NARKOTISKA ANALGETIKA/BEHANDLING AV OPIOIDBEROENDE

Metadon

individuell dos från 55 mg till 150 mg en gång dagligen

R(-) metadon AUC ↓ 16%

R(-) metadon Cmin ↓ 15%

R(-) metadon Cmax ↓ 24%

Darunavir Sandoz/kobicistat kan däremot öka plasmakoncentrationerna av metadon (se produktresumén för kobicistat).

Det krävs ingen dosjustering av

metadon när samtidig

administrering med boostrad Darunavir Sandoz påbörjas. En justering av metadondosen kan emellertid vara nödvändig vid samtidig administrering under en längre tidsperiod. Klinisk övervakning rekommenderas därför eftersom underhållsdosen kan behöva justeras hos vissa patienter.

Buprenorfin/naloxon

8/2 mg–16/4 mg en

gång dagligen

buprenorfin AUC ↓ 11%

buprenorfin Cmin ↔

buprenorfin Cmax ↓ 8%

norbuprenorfin AUC ↑ 46%

norbuprenorfin Cmin ↑ 71%

norbuprenorfin Cmax↑ 36%

naloxon AUC ↔

naloxon CminND

naloxon Cmax↔

Den kliniska relevansen av ökningen av de farmakokinetiska

parametrarna för norbuprenorfin har

inte fastställts. Förmodligen krävs

ingen dosjustering för buprenorfin vid samtidig administrering med boostrad Darunavir Sandoz, men noggrann klinisk övervakning vad gäller tecken på opiattoxicitet rekommenderas.

ÖSTROGENBASERADE PREVENTIVMEDEL

Etinylestradiol

Noretisteron

35 μg/1 mg en gång

dagligen

etinylestradiol AUC ↓ 44%

etinylestradiol Cmin↓ 62%

etinylestradiol Cmax↓ 32%

noretisteron AUC ↓ 14%

noretisteron Cmin↓ 30%

noretisteron Cmax↔

Alternativa eller ytterligare

preventivmetoder rekommenderas

när östrogenbaserade

preventivmedel administreras med

boostrad Darunavir Sandoz. Patienter som använder östrogener som hormonersättningsbehandling bör kontrolleras kliniskt avseende

tecken på östrogenbrist.

FOSFODIESTERASER, TYP 5 (PDE5) –HÄMMARE

För behandling av erektil

dysfunktion 

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

I en interaktionsstudie# observerades en

jämförbar systemisk exponering för

sildenafil vid en enkel dos om 100 mg

sildenafil ensamt och en enkel dos om

25 mg sildenafil tillsammans med

Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir.

Kombinationen avanafil och

boostrad Darunavir Sandoz är

kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig användning av andra

PDE-5-hämmare för behandling av

erektil dysfunktion med boostrad

Darunavir Sandoz ska ske med

försiktighet. Om samtidig

användning av boostrad Darunavir Sandoz med sildenafil, vardenafil eller tadalafil är indicerat,

rekommenderas sildenafil i en enkel

dos som inte överstiger 25 mg under

48 timmar, vardenafil i en enkel dos

som inte överstiger 2,5 mg under

72 timmar eller tadalafil i en enkel

dos som inte överstiger 10 mg under

72 timmar.

För behandling av

pulmonell arteriell

hypertension

Sildenafil

Tadalafil

Ej studerat. Samtidig användning av

sildenafil eller tadalafil för behandling av

pulmonell arteriell hypertension och

boostrad Darunavir Sandoz kan öka

plasmakoncentrationen av sildenafil eller

tadalafil. (CYP3A-hämning)

En säker och effektiv dos av

sildenafil för behandling av

pulmonell hypertension för samtidig

administrering av boostrad

Darunavir Sandoz har inte fastställts. Det finns en ökad risk för biverkningar förknippade med sildenafil (inklusive synstörningar, hypotoni, förlängd erektion och synkope). Därför är samtidig administrering av boostrad Darunavir Sandoz med sildenafil när det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig administrering av tadalafil

för behandling av pulmonell artiell

hypertension med boostrad

Darunavir Sandoz ritonavir

rekommenderas inte.

PROTONPUMPSHÄMMARE

Omeprazol

20 mg en gång dagligen

#darunavir AUC ↔

# darunavir Cmin ↔

# darunavir Cmax ↔

Boostrad Darunavir Sandoz kan

administreras samtidigt med

protonpumpshämmare utan

dosjusteringar.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Klorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Midazolam (parenteralt)

Zolpidem 

Midazolam (oral)

Triazolam

Ej studerat. Sedativa/hypnotika metaboliseras i hög grad av CYP3A. Samtidig administrering med boostrad Darunavir Sandoz kan leda till en stor ökning av koncentrationerna av dessa läkemedel.

Om parenteralt midazolam administreras tillsammans med boostrad Darunavir Sandoz kan det leda till en stor ökning av koncentrationen av denna benzodiazepin. Data från samtidig användning av parenteralt midazolam med andra proteashämmare tyder på en möjlig 3-4-faldig ökning av plasmanivåerna av midazolam.

Klinisk kontroll rekommenderas vid samtidig administrering av boostrad Darunavir Sandoz och dessa sedativa/hypnotika och en lägre dos sedativahypnotika bör övervägas. Om parenteralt midazolam administreras tillsammans med boostrad Darunavir Sandoz bör dette ske på en intensivvårdsavdelning eller i liknande miljö. Detta säkerställer noggrann klinisk kontroll och lämplig medicinsk behandling vid andningsdepression och/eller långvarig sedering. Dosjustering av midazolam bör övervägas speciellt om mer än en enkeldos av midazolam administreras.

Boostrad Darunavir Sandoz med triazolam eller oralt midazolam är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

­ Effekt och säkerhet vid användning av darunavir/100 mg ritonavir och andra proteashämmare (t. ex. (fos)amprenavir, nelfinavir och tipranivir) har inte fastställts hos hiv-patienter. Enligt rådande behandlingsriktlinjer rekommenderas i allmänhet inte behandling med dubbla proteashämmare.

Graviditet

Kategori none

Som en allmän regel gäller när man beslutar att använda antiretrovirala medel för behandling av hiv-infektion hos gravida kvinnor och följaktligen för att minska risken för vertikal transmission av hiv till det nyfödda barnet, att man ska ta hänsyn till såväl djurdata som klinisk erfarenhet från gravida kvinnor.

Adekvata data och välkontrollerade studier om graviditetsutfall från behandling av gravida kvinnor med darunavir saknas. Djurstudier indikerar inga direkta skadliga effekter avseende dräktighet, embryo-/fosterutveckling, nedkomst eller postnatal utveckling (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Darunavir Sandoz samadministrerad med kobicistat eller lågdos ritonavir ska endast användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken.

Amning

Grupp none

Det är inte känt om darunavir utsöndras i bröstmjölk. Studier på råttor har visat att darunavir utsöndras i mjölk och orsakade toxicitet vid höga nivåer (1 000 mg/kg/dag). Med hänsyn både till risken för överföring av hiv samt eventuella biverkningar hos det ammade barnet, ska mödrar uppmanas att under inga omständigheter amma vid behandling med Darunavir Sandoz.

Trafik

Darunavir i kombination med kobicistat eller ritonavir har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har dock rapporterats hos vissa patienter vid behandlingar innehållande darunavir och kobicistat eller lågdos ritonavir och detta bör beaktas när man överväger en patients förmåga att köra bil eller använda maskiner (se avsnitt Biverkningar).

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

Under det kliniska utvecklingsprogrammet (n=2 613 behandlingserfarna individer som påbörjade terapi med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen) upplevde 51,3% av patienterna minst en biverkning. Den totala behandlingslängden för individerna var i medeltal 95,3 veckor. De mest frekeventa biverkningarna rapporterade i kliniska studier och i spontan rapporter var diarré, illamående, utslag, huvudvärk och kräkningar. De mest frekventa allvarliga biverkningarna var akut njursvikt, hjärtinfarkt, immunreaktiveringssyndrom, trombocytopeni, osteonekros, diarré, hepatit och feber.

I 96-veckorsanalysen liknade säkerhetsprofilen för darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen hos behandlingsnaiva vuxna patienter den som sågs hos darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen hos behandlingserfarna individer utom för illamående vilket observerades mer frekvent hos behandlingsnaiva individer. Detta var ett illamående av lätt intensitet. Inga nya säkerhetsrelaterade fynd kunde identifieras i 192-veckorsanalysen av behandlingsnaiva patienter för vilka den genomsnittliga behandlingstiden med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen var 162,5 veckor.

Under fas III-studien GS-US-216-130 med darunavir/kobicistat (N=313 behandlingsnaiva och behandlingserfarna patienter) upplevde 66,5 % av patienter minst en biverkning. Den genomsnittliga behandlingstiden var 58,4 veckor. De vanligaste rapporterade biverkningarna var diarré (28 %), illamående (23 %) och utslag (16 %). Allvarliga biverkningar är diabetes mellitus, (läkemedels)överkänslighet, immunreaktiveringssyndrom, utslag och kräkningar. För information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

Tabell med lista över biverkningar

Biverkningarna listas enligt organsystem och frekvenskategori. Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningar rapporterade med darunavir/ritonavir i kliniska studier och efter marknadsintroduktion.

MeDRA organsystem

Frekvenskategori

Biverkning

Infektioner och infestationer

mindre vanliga

herpes simplex

Blodet och lymfsystemet

mindre vanliga

sällsynta

trombocytopeni, neutropeni, anemi, leukopeni

förhöjt eosinofilantal

Immunsystemet

mindre vanliga

immunreaktiveringssyndrom, (läkemedels)överkänslighet

Endokrina systemet

mindre vanliga

hypotyreoidism, förhöjd nivå av

tyreoideastimulerande hormon i blod

Metabolism och nutrition

vanliga

diabetes mellitus, hypertriglyceridemi,

hyperkolesterolemi, hyperlipidemi

mindre vanliga

gikt, anorexi, minskad aptit, viktminskning,

viktökning, hyperglykemi, insulinresistens, sänkt

nivå av HDL (high density lipoprotein), ökad

aptit, polydipsi, förhöjd laktatdehydrogenasnivå i

blod

Psykiska störningar

vanliga

mindre vanliga

sällsynta

sömnlöshet

depression, desorientering, ångest, sömnstörning,

onormala drömmar, mardrömmar, minskad libido

förvirringstillstånd, förändrat humör, rastlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

vanliga

mindre vanliga

sällsynta

huvudvärk, perifer neuropati, yrsel

letargi, parestesi, hypestesi, dysgeusi,

uppmärksamhetsstörning, minnesförsämring,

somnolens

synkope, kramp, ageusi, störd sömnrytm

Ögon

mindre vanliga

sällsynta

konjunktival hyperemi, torra ögon

synrubbning

Öron och balansorgan

mindre vanliga

vertigo

Hjärtat

mindre vanliga

sällsynta

myokardinfarkt, angina pectoris, förlängt QT-intervall på EKG, takykardi

akut myokardinfarkt, sinusbradykardi,

palpitationer

Blodkärl

mindre vanliga

hypertoni, blodvallning

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

mindre vanliga

sällsynta

dyspné, hosta, näsblödning, irritation i svalg

rinorré

Magtarmkanalen

mycket vanliga

vanliga

mindre vanliga

sällsynta

diarré

kräkningar, illamående, buksmärta, förhöjdamylasnivå i blod, dyspepsi, uppspänd buk, flatulens

pankreatit, gastrit, gastroesofagal refluxsjukdom, aftös stomatit, hulkning, muntorrhet, bukobehag, förstoppning, förhöjd lipasnivå, rapning, oral dysestesi

stomatit, hematemes, keilit, torra läppar, beläggning på tungan

Lever och gallvägar

vanliga

mindre vanliga

förhöjt ALAT

hepatit, cytolytisk hepatit, hepatisk steatos, hepatomegali, förhöjd transaminasnivå, förhöjt ASAT, förhöjd bilirubinnivå i blod, förhöjd nivå av alkaliskt fosfatas i blod, förhöjd nivå av gamma-glutamyltransferas

Hud och subkutan vävnad

vanliga

mindre vanliga

sällsynta

ingen känd frekvens

utslag (inkluderande makulära, makulopapulösa, papulösa, erytematösa och kliande utslag), klåda

angioödem, generaliserade utslag, allergisk dermatit, urtikaria, eksem, erytem, hyperhidros, nattliga svettningar, alopeci, akne, torr hud, nagelpigmentering

DRESS, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme, dermatit, seborroisk dermatit, hudförändringar, xerodema

toxisk epidermal nekrolys, akut generaliserad exantematös pustulos

Muskuloskeletala systemet och bindväv

mindre vanliga

sällsynta

myalgi, osteonekros, muskelkramper, muskelsvaghet, artralgi, extremitetssmärta, osteoporos, förhöjd kreatinfosfokinasnivå i blod

muskelstelhet, artrit, ledstelhet

Njurar och urinvägar

mindre vanliga

sällsynta

akut njursvikt, njursvikt, nefrolitiasis, förhöjd kreatininnivå i blod, proteinuri, bilirubinuri, dysuri, nokturi, pollakisuri

minskat renalt kreatininclearance

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

mindre vanliga

erektil dysfunktion, gynekomasti

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

vanliga

mindre vanliga

sällsynta

asteni, trötthet

feber, bröstsmärta, perifera ödem, olustkänsla, värmekänsla, irritabilitet, smärta

frossbrytningar, onormal känsla, xeros

Biverkningar med darunavir/kobicistat hos vuxna patienter

MeDRA organsystem

Frekvenskategori

Biverkning

Immunsystemet

vanliga

mindre vanliga

(läkemedels)överkänslighet

immunreaktiveringssyndrom

Metabolism och nutrition

vanliga

anorexi, diabetes mellitus, hyperkolesterolemi,

hypertriglyceridemi, hyperlipidemi

Psykiska störningar

vanliga

onormala drömmar

Centrala och perifera nervsystemet

mycket vanliga

huvudvärk

Magtarmkanalen

mycket vanliga

vanliga

mindre vanliga

diarré, illamående

kräkningar, buksmärta, uppspänd buk, dyspepsi, flatulens, förhöjda pankreasenzymer

akut pankreatit

Lever och gallvägar

vanliga

mindre vanliga

förhöjd nivå av leverenzym

hepatit*, cytolytisk hepatit*

Hud och subkutan vävnad

mycket vanliga

vanliga

sällsynta

ingen känd frekvens

utslag (inkluderande makulära, makulopapulösa, papulösa, erytematösa , kliande utslag, generaliserade utslag och allergisk dermatit)

angioödem, klåda, urtikaria

läkemedelsreaktioner med eosinofili och systemiska symtom*, Stevens-Johnsons syndrom*

toxisk epidermal nekrolys*, akut generaliserad

exantematös pustulos*

Muskuloskeletala systemet och bindväv

vanliga

myalgi, osteonekros*

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

mindre vanliga

gynekomasti*

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

vanliga

mindre vanliga

trötthet

asteni

Undersökningar

vanliga

förhöjt blodkreatinin

* dessa biverkningar har inte rapporterats i kliniska prövningar med darunavir/kobicistat men har noterats med behandling med darunavir/ritonavir och kan även förväntas med darunavir/kobicistat

Beskrivning av utvalda biverkningar

Utslag

I kliniska prövningar, var utslag oftast av lindrig till måttlig grad, uppträdde ofta inom de första fyra veckornas behandling och försvann under fortsatt behandling. Vid allvarliga hudutslag se varningarna i avsnitt Varningar och försiktighet. I en enarmad studie som undersökte darunavir 800 mg en gång dagligen i kombination med kobicistat 150 mg en gång dagligen och andra antiretrovirala läkemedel, avbröt 2,2 % av patienterna behandlingen på grund av utslag.

Under det kliniska utvecklingsprogrammet för raltegravir till behandlingserfarna patienter sågs utslag, oavsett orsak, oftare med regimer som innehöll darunavir/ritonavir + raltegravir jämfört med dem som innehöll darunavir/ritonavir utan raltegravir eller raltegravir utan darunavir/ritonavir. Utslag som prövaren bedömde såsom läkemedelsrelaterade förekom i jämförbara frekvenser. De exponeringsjusterade frekvenserna för utslag (av alla orsaker) var 10,9; 4,2 respektive 3,8 per 100 patientår; för läkemedelsrelaterade utslag var de 2,4; 1,1 respektive 2,3 per 100 patientår. De utslag som sågs i de kliniska studierna var lindriga till måttliga och ledde ej till någon utsättning av behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Muskuloskeletala avvikelser

Ökat kreatinfosfokinas (CK), myalgi, myosit och i sällsynta fall, rabdomyolys har rapporteras vid användningen av proteashämmare, speciellt i kombination med NRTI-preparat.

Fall av osteonekros har rapporterats, särskilt hos patienter med allmänt kända riskfaktorer, avancerad hiv-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättande av antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppkomma. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Blödning hos hemofilipatienter

Det har förekommit rapporter om ökad spontanblödning hos patienter med hemofili som får antiretrovirala proteashämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhetsutvärderingen hos pediatriska patienter är baserad på en 48-veckorsanalys av säkerhetsdata från tre fas II-studier. Följande patientpopulationer utvärderades (se avsnitt Farmakodynamik):

  • 80 ART-erfarna hiv-1-infekterade pediatriska patienter från 6 till 17 år som vägde minst 20 kg som behandlades med darunavir tabletter tillsammans med lågdos ritonavir två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

  • 21 ART-erfarna hiv-1-infekterade pediatriska patienter från 3 till < 6 år som vägde 10 kg till < 20 kg (16 deltagare vägde från 15 kg till < 20 kg) som behandlades med darunavir oral suspension tillsammans med lågdos ritonavir två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel

  • 12 ART-naiva hiv-infekterade pediatriska patienter från 12 till 17 år och som vägde minst 40 kg vilka fick darunavir tabletter med lågdos ritonavir en gång dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt Farmakodynamik).

Säkerhetsprofilen hos dessa pediatriska patienter var totalt sett jämförbar med den som observerats i den vuxna populationen.

Andra speciella populationer

Patienter som är co-infekterade med hepatit B- och/eller hepatit C-virus

Bland 1 968 behandlingserfarna patienter som fått darunavir och ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen hade 236 patienter en samtidig infektion med hepatit B eller C. Förhöjda transaminaser vid baseline och transaminasstegring under behandling var vanligare bland patienter med samtidiga infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Överdosering

Erfarenhet av akut överdos med darunavir samadministrerat med kobicistat eller lågdos ritonavir hos människa är begränsad. Engångsdoser om upp till 3 200 mg darunavir som oral lösning ensamt och upp till 1 600 mg av tablettformuleringen av darunavir i kombination med ritonavir har administrerats till friska frivilliga utan ogynnsamma symtomatiska effekter.

Det finns ingen specifik antidot att tillgå. Behandling av överdos av Darunavir Sandoz består av allmänna stödjande åtgärder inklusive grundläggande observation av patientens kliniska status. Om indicerat kan eliminering av oabsorberad aktiv substans göras med emes.

Administrering av aktivt kol kan också användas för att avlägsna aktiv substans som inte absorberats. Eftersom darunavir i hög grad är proteinbundet är det mindre sannolikt att dialys är av värde för avlägsnande av den aktiva substansen

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Darunavir är en hämmare av dimeriseringen av och den katalytiska aktiviteten hos hiv-1-proteaset (KD är 4,5 x 10-12M). Det hämmar selektivt delningen av hiv-kodade Gag-Pol polyproteiner i virusinfekterade celler och förhindrar därmed bildandet av fullt utvecklade infektiösa viruspartiklar.

Antiviral aktivitet in vitro

Darunavir uppvisar aktivitet mot laboratoriestammar och kliniska isolat av hiv-1 och laboratoriestammar av hiv-2 i akut infekterade T-cellslinjer, humana mononukleära celler från perifert blod och humana monocyter/makrofager med medianvärden för EC50 mellan 1,2 och 8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml). Darunavir uppvisar antiviral aktivitet in vitro mot ett brett spektrum av hiv-1-grupp M (A, B, C, D, E, F, G) och grupp O primära isolat med EC50-värden mellan < 0,1 och 4,3 nM. Dessa EC50-värden ligger väl under koncentrationsintervallet för 50% cellulär toxicitet på 87 μM till > 100 μM.

Resistens

In vitro -selektionen av darunavirresistenta virus från vildtyps hiv-1 var långsam (> 3 år). Selekterade virus kunde inte växa i närvaro av darunavirkoncentrationer över 400 nM. Virus selekterade under dessa förhållanden och som uppvisade nedsatt känslighet för darunavir (intervall: 23–50-faldig) innehöll 2 till 4 aminosyrasubstitutioner i proteasgenen. Nedsatt känslighet mot darunavir hos uppkomna virus i urvalsexperimentet kunde inte förklaras med uppkomsten av dessa proteasmutationer.

Kliniska data från ART-erfarna patienter (TITAN-studien och poolad analys av studierna POWER 1, 2 och 3 samt DUET 1 och 2) visade att virologiskt svar på darunavir administrerat tillsammans med lågdos ritonavir minskade när 3 eller fler DRV-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, T74P, L76V, I84V och L89V) förelåg vid baseline eller när dessa mutationer utvecklades under behandling.

Ökning av baseline darunavir fold change i EC50 (FC) var förknippad med ett minskat virologiskt svar. En nedre och övre klinisk cut-off på 10 och 40 identifierades. Isolat med baseline FC ≤ 10 är känsliga; isolat med FC > 10 till 40 har nedsatt känslighet; isolat med FC > 40 är resistenta (se Kliniska resultat).

Virus som isolerats från patienter behandlade med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen med virologisk reboundsvikt och som var känsliga för tipranavir vid baseline, var fortsatt känsliga för tipranavir efter behandling i de allra flesta fall.

De lägsta frekvenserna för resistensutveckling mot hiv-virus är observerade hos ART-naiva patienter som behandlas för första gången med darunavir i kombination med annan ART.

Tabellen nedan visar utvecklingen av hiv-1-proteasmutationer och förlust av känslighet för proteashämmare (PI) vid virologisk svikt vid endpoint i studierna ARTEMIS, ODIN och TITAN.


ARTEMIS Vecka 192

ODIN

Vecka 48

TITAN

Vecka 48

Darunavir /ritonavir 800/100 mg en

gång dagligen

N=343

Darunavir /

ritonavir

800/100 mg en

gång dagligen

N=294

Darunavir /

ritonavir

600/100 mg två

gånger dagligen

N=296

Darunavir /

ritonavir 600/100 mg två

gånger dagligen

N=298

Totalt antal med virologisk svikta, n (%)

Rebounders

Försökspersoner som

aldrig uppvisade

respons

55 (16,0%)

39 (11,4%)

16 (4,7%)

65 (22,1%)

11 (3,7%)

54 (18,4%)

54 (18,2%)

11 (3,7%)

43 (14,5%)

31 (10,4%)

16 (5,4%)

15 (5,0%)

Antal försökspersoner med virologisk svikt och parade baseline/endpoint-genotyper som utvecklar mutationerb vid endpoint, n/N

Primära (major) PI-mutationer

PI RAMs

0/43

4/43

1/60

7/60

0/42

4/42

6/28

10/28

Antal försökspersoner med virologisk svikt och parade baseline/endpoint fenotyper som visar förlust av känslighet för PI vid endpoint jämfört med baseline, n/N

PI

darunavir

amprenavir

atazanavir

indinavir

lopinavir

sakvinavir

tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

a TLOVR non-VF censurerad algorithm baserad på hiv-1 RNA < 50 kopior/ml, med undantag för TITAN (hiv-1 RNA < 400 kopior/ml)

b IAS-USA-listan

Låga frekvenser för utveckling av resistenta hiv-1-virus observerades hos ART-naiva patienter som behandlades för första gången med darunavir/kobicistat en gång dagligen i kombination med andra ART, och hos ART-erfarna patienter utan darunavir-RAMs som fick darunavir/kobicistat i kombination med andra ART. I tabellen nedan visas utvecklingen av hiv-1-proteasmutationer och resistens mot proteashämmare (PI) vid virologisk svikt vid endpoint i studien GS-US-216-130.

GS-US-216-130

Vecka 48

Behandlingsnaiva darunavir/kobicistat 800/150 mg en gång dagligen

N=295

Behandlingserfarna darunavir/kobicistat 800/150 mg en gång dagligen

N=18

Antal försökspersoner med virologisk svikta och genotypdata som utvecklar mutationerb vid endpoint, n/N

Primära (major) PI-mutationer

PI RAMs

0/8

2/8

1/7

1/7

Antal försökspersoner med virologisk svikta och fenotypdata som visar resistens mot PIs vid endpointc, n/N

HIV-PI

darunavir

amprenavir

atazanavir

indinavir

lopinavir

sakvinavir tipranavir

0/8

0/8

0/8

0/8

0/8

0/8

0/8

0/7

0/7

0/7

0/7

0/7

0/7

0/7

a Virologisk svikt definierades som: aldrig hämmad: bekräftad minskning av hiv-1 RNA med < 1 log10 jämfört med baseline och ≥ 50 kopior/ml vecka 8; rebound: hiv-1 RNA < 50 kopior/ml följt av bekräftad hiv-1 RNA till ≥ 400 kopior/ml eller bekräftad ökning av > 1 log10 hiv-1 RNA från nadir; avbrott med hiv-1 RNA ≥ 400 kopior/ml vid senaste besöket

b IAS-USA-listor

c I GS-US-216-130 var fenotyp vid baseline inte tillgänglig

Korsresistens

Darunavir FC var mindre än 10 för 90% av 3 309 kliniska isolat resistenta mot amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir och/eller tipranavir vilket visar att virus som är resistenta mot flertalet proteashämmare förblir känsliga för darunavir.

I de fall med virologisk svikt som sågs i ARTEMIS-studien observerades ingen korsresistens med andra proteashämmare.

I de fall med virologisk svikt som sågs i GS-US-216-130-studien observerades ingen korsresistens med andra hiv-proteashämmare.

Kliniska resultat

Den farmakokinetiska förstärkningseffekten av kobicistat på darunavir har utvärderats i en fas I-studie på friska försökspersoner som fick 800 mg darunavir med antingen kobicistat 150 mg eller ritonavir 100 mg en gång dagligen. Farmakokinetiska parametrar vid steady state för darunavir var jämförbara vid boostring med kobicistat jämfört med ritonavir. För information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

Vuxna patienter

Effekten av darunavir 800 mg en gång dagligen administrerat tillsammans med 150 mg kobicistat en gång dagligen hos ART-naiva och ART-erfarna patienter

GS-US-216-130 är en enarmad, öppen, fas-III-studie som utvärderade farmakokinetik, säkerhet, tolerans och effekt av darunavir med kobicistat hos 313 hiv-1-infekterade vuxna patienter (295 behandlingsnaiva och 18 behandlingserfarna). Dessa patienter fick darunavir 800 mg en gång dagligen i kombination med kobicistat 150 mg en gång dagligen med en prövarvald bakgrundsbehandling som bestod av 2 aktiva NRTIs.

Hiv-1-infekterade patienter som var lämpliga för den här studien hade en genotyp vid screening som inte visade några darunavir-RAMs och hiv-1 RNA i plasma ≥ 1 000 kopior/ml. I tabellen nedan visas effektdata från 48-veckorsanalysen i GS-US-216-130-studien:

GS-US-216-130

Resultat vecka 48

Behandlingsnaiva

darunavir/kobicistat

800/150 mg en gång

dagligen + OBR

N=295

Behandlingserfarna

darunavir/kobicistat

800/150 mg en gång

dagligen + OBR

N=18

Alla patienter

darunavir/kobicistat

800/150 mg en gång dagligen + OBR

N=313

Hiv-1 RNA < 50 kopior/mla

245 (83,1%)

8 (44,4%)

253 (80,8%)

Medel förändring av

Hiv-1 RNA log från baseline

(log10 kopior/ml)

-3,01

-2,39

-2,97

Medel förändring av CD4+

cellantal från baseline b

+174

+102

+170

a Beräknat enligt TLOVR-algoritmen

b Last Observation Carried Forward analys

Effekt av darunavir 800 mg en gång dagligen samadministrerat med ritonavir 100 mg en gång dagligen hos ART-naiva patienter

Bevis för klinisk effekt av darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen baseras på 192- veckorsdata från den randomiserade, kontrollerade, öppna fas III-prövningen ARTEMIS hos antiretroviralt behandlingsnaiva hiv-1-infekterade patienter, vilken jämför darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen med lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (givet två gånger dagligen eller en gång dagligen). Båda behandlingsarmarna använde en fast bakgrundsbehandling bestående av tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg en gång dagligen och emtricitabin 200 mg en gång dagligen.

Nedanstående tabell visar effektdata från 48-och 96-veckorsanalysen av ARTEMIS-prövningen:

ARTEMIS

Vecka 48a

Vecka 96b

Resultat

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

en gång

dagligen

N=343

Lopinavir/

ritonavir

800/200 mg

dagligen

N=346

Behandlings

differens

(95% CI på

differensen)

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

en gång

dagligen

N=343

Lopinavir/

ritonavir

800/200 mg

dagligen

N=346

Behandlings

differens

(95% CI på

differensen)

Hiv-1 RNA

< 50 kopior/mlc

Alla patienter

Med baseline

hiv-RNA

< 100 000

Med baseline

hiv-RNA

≥ 100 000

Med baseline

CD4+ cellantal

< 200

Med baseline

CD4+ cellantal ≥ 200

83,7% (287)

85,8% (194/226)

79,5% (93/117)

79,4% (112/141)

86,6% (175/202)

78,3% (271)

84,5% (191/226)

66,7% (80/120)

70,3% (104/148)

84,3% (167/198)

5,3%

(-0,5; 11,2)d

1,3%

(-5,2; 7,9)d

12,8%

(1,6; 24,1)d

9,2%

(-0,8; 19,2)d

2,3%

(-4,6; 9,2)d

79,0% (271)

80,5% (182/226)

76,1% (89/117)

78,7% (111/141)

79,2% (160/202)

70,8% (245)

75,2% (170/226)

62,5% (75/120)

64,9% (96/148)

75,3% (149/198)

8,2%

(1,7; 14,7)d

5,3%

(-2,3; 13,0)d

13,6%

(1,9; 25,3)d

13,9%

(3,5; 24,2)d

4,0%

(-4,3; 12,2)d

Medianförändring

av CD4+ cellantal

från baseline (x 106/l)e

137

141

171

188

a Data baserat på analys vid vecka 48

b Data baserat på analys vid vecka 96

c Beräknat enligt TLOVR-algoritmen

d Baserat på normalapproximation av skillnaden i % svar

e Non-completer räknas som failure: patienter som avbröt behandling i förtid tillskrivs en förändring lika med 0

Non-inferiority i virologiskt svar på behandlingen med darunavir/ritonavir, definierat som procentandel patienter med plasma hiv-1 RNA < 50 kopior/ml, visades (med den fördefinierade marginalen på 12% för non-inferiority) för både ITT (Intent –To -Treat) och OP (On Protocol) populationerna i 48-veckorsanalysen. Dessa resultat bekräftades i analysen av data efter 96 veckors behandling i ARTEMIS-studien. Dessa resultat upprätthölls upp till 192 veckors behandling i ARTEMIS-studien.

Effekten av darunavir 800 mg en gång dagligen samadministrerat med 100 mg ritonavir en gång dagligen hos ART-erfarna patienter

ODIN är en randomiserad, öppen fas III-studie som jämför darunavir/ritonavir 800/100-mg en gång dagligen med darunavir/ritonavir 600/100-mg två gånger dagligen hos ART-erfarna hiv-1-infekterade patienter, som i undersökning av genotypresistens inte visat på förekomst av DRV-RAMs (dvs V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) och som hade hiv-1 RNA > 1000 kopior/ml. Effektanalys är baserad på 48 veckors behandling (se tabell nedan). I båda armarna användes en optimerad bakgrundsregim (OBR) med ≥ 2 NRTI.

ODIN

Resultat

Darunavir/ritonavir

800/100 mg en gång

dagligen + OBR

N=294

Darunavir /ritonavir

600/100 mg två gånger

dagligen+ OBR

N=296

Behandlingsskillnad

(95% CI för differensen)

Hiv-1 RNA < 50 kopior/mla

Med baseline hiv-1

RNA (kopior/ml)

< 100 000

≥ 100 000

Med baseline CD4+

cellantal (x 106/l)

≥ 100

< 100

Med hiv-1-subtyp

Typ B

TypAE

Typ C

Annanc

72,1% (212)

77,6% (198/255)

35,9% (14/39)

75,1% (184/245)

57,1% (28/49)

70,4% (126/179)

90,5% (38/42)

72,7% (32/44)

55,2% (16/29)

70,9% (210)

73,2% (194/265)

51,6% (16/31)

72,5% (187/258)

60,5% (23/38)

64,3% (128/199)

91,2% (31/34)

78,8% (26/33)

83,3% (25/30)

1,2% (-6,1; 8,5)b

4,4% (-3,0; 11,9)

-15,7%(-39,2; 7,7)

2,6% (-5,1; 10,3)

-3,4%(-24,5; 17,8)

6,1% (-3,4; 15,6)

-0,7%(-14,0; 12,6)

-6,1%(-2,6; 13,7)

-28,2%(-51,0; -5,3)

Medel förändring av CD4+

cellantal från baseline

(x 106/l)e

108

112

-5d (-25; 16)

a Beräkning enligt algoritmen TLOVR

b Baserat på normal approximering av skillnader i % svar

c Subtyper A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF och CRF06_CPX

d Skillnad i medeltal

e Last Observation Carried Forward analys

Efter 48 veckors behandling med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen visade sig det virologiska svaret, definierat som andelen patienter med plasma hiv-1 RNA nivå < 50 kopior/ml, inte vara sämre (vid den i förväg definierade för non-inferioritymarginalen på 12 %) än darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen för både ITT- och OP-populationer.

Darunavir/rironavir 800/100 mg en gång dagligen till ART-erfarna patienter bör inte användas till patienter med en eller flera mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) eller hiv-1 RNA ≥ 100 000 kopior/ml eller CD4 + cellantal < 100 celler x 106/l (se avsnitt Dosering och administrationssätt och Varningar och försiktighet). Begränsade data finns tillgängliga för patienter med andra hiv-1-subtyper än B.

Pediatriska patienter

ART-naiva pediatriska patienter från 12 till < 18 år och som väger minst 40 kg DIONE är en öppen, fas II-studie som utvärderar farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och effekt för darunavir i kombination med lågdos ritonavir hos 12 ART-naiva hiv-1-infekterade pediatriska patienter mellan 12 och under 18 år och som väger minst 40 kg. Dessa patienter fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Virologiskt svar definierades som en minskning av hiv-1 RNA virusnivå i plasma med minst 1,0 log10 jämfört med baseline.

DIONE

Resultat vecka 48

Darunavir/ritonavir

N=12

Hiv-1 RNA < 50 kopior/mla

83,3% (10)

Procentförändring av CD4+ från baseline

14

Medelförändring av antal CD4+-celler från baseline b

221

≥ 1,0 log10 minskning av virusnivå i plasma från baseline

100%

a Beräkning enligt TLOVR-algoritmen.

b Non-completer räknas som failure: patienter som avbröt behandling i förtid tillskrivs en förändring lika med 0.

För ytterligare resultat av kliniska prövningar hos ART-erfarna vuxna och pediatriska patienter, hänvisas till produktresumén för darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg eller 600 mg tabletter och 100 mg/ml oral suspension.

Graviditet och postpartum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen eller 800/100 mg en gång dagligen) i kombination med en bakgrundsbehandling utvärderades i en klinisk studie med 34 gravida kvinnor (17 i varje grupp) under den andra och tredje trimestern och postpartum. Virologiskt svar kvarstod i båda grupperna under hela studieperioden. Ingen överföring från mor till barn inträffade hos barn födda av de 29 patienter som kvarstod på antiretroviral behandling till och med förlossningen. Inga nya, kliniskt relevanta fynd sågs jämfört med den kända säkerhetsprofilen för darunavir/ritonavir hos hiv-1-infekterade vuxna (se avsnitt Dosering och administrationssätt, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Farmakokinetik

De farmakokinetiska egenskaperna för darunavir, administrerat tillsammans med kobicistat eller ritonavir, har utvärderats hos friska vuxna frivilliga och hos hiv-1-infekterade patienter. Exponering för darunavir var högre hos hiv-1-infekterade patienter än hos friska försökspersoner. Den ökade exponeringen för darunavir hos hiv-1infekterade patienter jämfört med friska frivilliga kan förklaras med de högre halterna av surt α1-glykoprotein (AAG) hos hiv-1-infekterade patienter, vilket leder till högre darunavirbindning till plasma-AAG och därmed till högre plasmakoncentrationer.

Darunavir metaboliseras primärt via CYP3A. Kobicistat och ritonavir hämmar CYP3A och ökar därmed avsevärt plasmakoncentrationerna av darunavir.

För information om farmakokinetiska egenskaper för kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

Absorption

Darunavir absorberades snabbt efter oral administrering. Maximal plasmakoncentration av darunavir i närvaro av låg dos ritonavir nås i allmänhet inom 2,5–4,0 timmar.

Den absoluta orala biotillgängligheten för en engångsdos om 600 mg darunavir ensamt var cirka 37% och ökade till cirka 82% i närvaro av 100 mg ritonavir två gånger dagligen. Den totala farmakokinetiska förstärkningseffekten med ritonavir var en cirka 14-faldig ökning av den systemiska exponeringen för darunavir när en engångsdos om 600 mg darunavir gavs oralt i kombination med 100 mg ritonavir två gånger dagligen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Vid administrering utan mat är den relativa biotillgängligheten av darunavir i närvaro av kobicistat eller låg dos ritonavir lägre jämfört med vid intag av mat. darunavir tabletter ska således tas med kobicistat eller ritonavir och med mat. Typen av mat påverkar inte exponeringen för darunavir.

Distribution

Darunavir är till cirka 95% bundet till plasmaprotein. Darunavir binder primärt till surt α1-glykoprotein i plasma.

Efter intravenös administrering var distributionsvolymen för darunavir ensamt 88,1 ± 59,0 l (medelvärde ± SD) och ökade till 131 ± 49,9 l (medelvärde± SD) vid samadministrering med 100 mg ritonavir två gånger dagligen.

Metabolism

In vitro -försök med humana levermikrosomer indikerar att darunavir primärt genomgår oxidativ metabolism. Darunavir metaboliseras i stor utsträckning via det hepatiska CYP-systemet och nästan uteslutande av isoenzym CYP3A4. En 14C-darunavirprövning på friska frivilliga visade att en majoritet av radioaktiviteten i plasma efter en engångsdos om 400/100 mg darunavir och ritonavir kunde hänföras till den aktiva modersubstansen. Minst 3 oxidativa metaboliter av darunavir har identifierats hos människa. Alla visade aktivitet som var minst 10-faldigt lägre än aktiviteten av darunavir mot hiv av vildtyp.

Eliminering

Efter en oral dos om 400/100 mg 14C-darunavir med ritonavir kunde cirka 79,5% respektive 13,9% av den administrerade dosen 14C-darunavir återfinnas i faeces respektive urin. Oförändrat darunavir stod för cirka 41,2% och 7,7% av den administrerade dosen i faeces respektive urin. Den terminala elimineringshalveringstiden för darunavir var cirka 15 timmar i kombination med ritonavir.

Intravenös clearance av darunavir ensamt (150 mg) och i närvaro av låg dos ritonavir var 32,8 l/timme respektive 5,9 l/timme.

Speciella populationer

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget två gånger dagligen hos 74 behandlingserfarna barn mellan 6 och 17 år och som vägde minst 20 kg visade att de använda viktbaserade doserna av darunavir/ritonavir gav en exponering för darunavir som motsvarade exponeringen hos vuxna som behandlades med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen (se avsnitt Dosering och administrationssätt).

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget två gånger dagligen hos 14 behandlingserfarna pediatriska patienter mellan 3 och < 6 år som vägde minst 15 kg till < 20 kg visade att viktbaserade doseringar ledde till en darunavirexponering som var jämförbar med den som uppnåddes hos vuxna som fick darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen (se avsnitt Dosering och administrationssätt).

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget en gång dagligen hos 12 ART-naiva pediatriska patienter mellan 12 och < 18 år och som vägde minst 40 kg visade att darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen resulterade i en darunavirexponering som var jämförbar med den som uppnåddes hos vuxna som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen. Därför kan samma dagliga dos användas för behandlingserfarna ungdomar mellan 12 och < 18 år och som väger minst 40 kg utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs)* och som har plasma hiv-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l (se avsnitt Dosering och administrationssätt). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget en gång dagligen hos 10 behandlingserfarna pediatriska patienter mellan 3 till < 6 år och som vägde minst 14 kg till < 20 kg visade att viktbaserade doseringar resulterade i en darunavirexponering som var jämförbar med den som uppnåddes hos vuxna som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen (se avsnitt Dosering och administrationssätt). Dessutom bekräftade farmakokinetisk modellering och simulering av darunavirexponering hos pediatriska patienter mellan 3 till < 18 år de darunavirexponeringar som observerats i kliniska studier och gjorde det möjligt att identifiera de viktbaserade doseringarna av darunavir/ritonavir en gång dagligen till pediatriska patienter som väger minst 15 kg som är antingen ART-naiva eller behandlingserfarna pediatriska patienter utan DRV-RAMs* och som har plasma hiv-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l (se avsnitt Dosering och administrationssätt).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

Äldre

En populationsfarmakokinetisk analys av data från hiv-infekterade patienter visade att farmakokinetiken för darunavir inte avsevärt skiljer sig inom det åldersintervall (18 till 75 år) från det som utvärderats hos hiv-infekterade patienter (n=12, ålder ≥ 65) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Endast begränsade data var dock tillgängliga för patienter över 65 år.

Kön

En populationsfarmakokinetisk analys visade en någon högre exponering för darunavir (16,8%) hos kvinnor infekterade med hiv jämfört med män. Skillnaden är inte kliniskt relevant.

Nedsatt njurfunktion

Resultaten från en massbalansstudie med 14C-darunavir och ritonavir visade att cirka 7,7% av den administrerade dosen darunavir utsöndras oförändrad i urinen.

Även om darunavir inte har studerats på patienter med nedsatt njurfunktion, visade den populationsfarmakokinetiska analysen att darunavirs farmakokinetik inte påverkades signifikant hos hiv-infekterade patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl mellan 30 och 60 ml/min, n=20) (se avsnitt Dosering och administrationssätt och Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Darunavir metaboliseras och elimineras primärt via levern. I en flerdosstudie med darunavir och ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen, sågs att de totala plasmakoncentrationerna av darunavir hos personer med lätt (Child-Pugh klass A, n=8) och måttlig (Child-Pugh klass B, n=8) nedsatt leverfunktion var jämförbara med dem hos friska försökspersoner. Koncentrationerna av obundet darunavir var dock ungefär 55% (Child-Pugh klass A) respektive 100% (Child-Pugh klass B) högre. Den kliniska relevansen för denna ökning är okänd, och darunavir ska därför användas med försiktighet. Effekten av gravt nedsatt leverfunktion på darunavirs farmakokinetik har ännu inte studerats (se avsnitt Dosering och administrationssätt, Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Gravidiet och postpartum

Exponeringen för totalt darunavir och ritonavir efter intag av darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen och darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen som en del av en anitretroviral behandling var i allmänhet lägre under graviditet jämfört med postpartum. De farmakokinetiska parametrarna för obundet (dvs. aktivt) darunavir var mindre reducerade under graviditet jämfört med postpartum på grund av en ökning av den obundna fraktionen av darunavir under graviditet jämfört med postpartum.

Farmakokinetiska resultat för totalt darunavir efter administrering av darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen som en del av en antiretroviral regim under graviditetens andra trimester, tredje trimester och postpartum

Farmakokinetik för

totalt darunavir

(medelvärde ± SD)

Graviditetens andra

trimester

( n=11) a

Graviditetens tredje

trimester

(n=11)

Postpartum

(6-12 veckor) (n=11 )

Cmax, ng/ml

4 601 ± 1 125

5 111 ± 1 517

6 499 ± 2 411

AUC12h, ng.h/ml

38 950 ± 10 010

43 700 ± 16 400

55 300 ± 27 020

Cmin, ng/mlb

1 980 ± 839,9

2 498 ± 1 193

2 711 ± 2 268

a n=10 för AUC 12h

b exkluderar Cmin-värde under LLOQ, n=10 för referens

Farmakokinetiska resultat för totalt darunavir efter administrering av darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen som en del av en antiretroviral regim under graviditetens andra trimester, tredje trimester och postpartum

Farmakokinetik för

totalt darunavir

(medelvärde ± SD)

Graviditetens andra

trimester 

( n=16)

Graviditetens tredje

trimester

( n=14)

Postpartum

(6-12 veckor)

(n=15)

Cmax, ng/ml

4 988 ± 1 551

5 138 ± 1 243

7 445 ± 1 674

AUC12h, ng.h/ml

61 303 ± 16 232

60 439 ± 14 052

94 529 ± 28 572

Cmin, ng/mla

1 193 ± 509

1 098 ± 609

1 572 ± 1 108

a n=12 för postpartum, n=15 för andra trimester och n=14 för tredje trimestern

Hos kvinnor som fick darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen under graviditetens andra

trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för totalt darunavir Cmax, AUC 12h och Cmin 28 %, 24 % respektive 17 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var värden för totalt darunavir Cmax, AUC12h och Cmin 19 % respektive 17 % lägre och 2 % högre jämfört med postpartum.

Hos kvinnor som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen under graviditetens andra trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för totalt darunavir Cmax, AUC 12h och Cmin 34 %, 34 % respektive 32 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var värden för totalt darunavir Cmax, AUC 12h och Cmin 31 %, 35 % respektive 50 % lägre jämfört med postpartum.

Prekliniska uppgifter

Toxikologiska studier på djur har utförts med exponeringar upp till kliniska exponeringsnivåer med darunavir ensamt på mus, råtta och hund, och i kombination med ritonavir på råtta och hund.

Toxikologiska studier med upprepade doser på mus, råtta och hund visade endast begränsade effekter av behandling med darunavir. Hos gnagare identifierades målorganen som hematopoetiska systemet, blodkoaguleringssystemet, lever och tyreoidea. En varierande men begränsad minskning av röda blodkroppsparametrar observerades, samt ökad aktiverad partiell tromboplastintid.

Förändringar observerades i lever (hepatocyt hypertrofi, vakuolisering, ökning av leverenzymer) och tyreoidea (follikulär hypertrofi). Hos råtta gav kombinationen darunavir och ritonavir upphov till en mindre ökning av effekten på röda blodkroppsparametrar, lever och tyreoidea och ökad förekomst av fibrosöar i pankreas (endast hos hanråttor) jämfört med behandling med darunavir ensamt. Hos hund identifierades ingen betydande toxicitet eller speciella målorgan upp till exponeringar motsvarande klinisk exponering vid den rekommenderade dosen.

I en studie på råtta var antalet corpora lutea och implantationer lägre vid förekomst av maternell toxicitet. I övrigt sågs inga effekter på parning eller fertilitet vid behandling med darunavir upp till 1 000 mg/kg/dag och exponeringsnivåer under (AUC – 0,5-faldig) den kliniskt rekommenderade dosen hos människa. Upp till samma dosnivåer sågs ingen teratogenicitet med darunavir varken i råtta eller kanin vid behandling ensamt eller i mus vid behandling i kombination med ritonavir. Exponeringsnivåerna var lägre än de vid den rekommenderade kliniska dosen hos människa. I studier av pre- och postnatal utveckling på råttor orsakade darunavir med och utan ritonavir en övergående reduktion av kroppsviktsökning på avkomman före avvänjning och en mindre fördröjning av öppning av ögon och öron observerades. Darunavir i kombination med ritonavir ledde till att färre råttvalpar uppvisade reaktion på oväntade yttre stimuli den 15 lakteringsdagen och till en minskad överlevnad under laktation. Dessa effekter kan vara sekundära till råttvalpars exponering för den aktiva substansen via mjölk och/eller maternell toxicitet. Efter avvänjning påverkades inga funktioner av darunavir givet ensamt eller i kombination med ritonavir. Hos ungråttor som fick darunavir fram till levnadsdag 23- 26, sågs en ökad mortalitet, med konvulsioner hos några djur. Mellan levnadsdag 5 och 11 var exponeringen i plasma, lever och hjärna betydligt högre än hos vuxna råttor efter att motsvarande dos i mg/kg givits. Efter levnadsdag 23 var exponeringen jämförbar med den hos vuxna råttor. Den högre exponeringen var troligen åtminstone delvis beroende av att unga djur har omogna läkemedelsnedbrytande leverenzymer. Ingen behandlingsrelaterad mortalitet sågs hos ungråttor doserade med 1 000 mg/kg darunavir (singeldos) på levnadsdag 26 eller 500 mg/kg (upprepade doser) från levnadsdag 23 till 50. Exponerings- och toxicitetsprofilerna var jämförbara med de som setts hos vuxna råttor.

På grund av osäkerhet kring graden av utveckling av den mänskliga blod-hjärnbarriären och leverenzymer, ska darunavir/lågdos ritonavir inte användas till barn under 3 år.

Darunavir utvärderades med avseende på karcinogen potential genom administrering via oral sondmatning till möss och råttor i upp till 104 veckor. Dygnsdoser på 150, 450 respektive 1 000 mg/kg gavs till möss, och doser på 50, 150 respektive 500 mg/kg gavs till råttor. Dosrelaterade ökningar av förekomsten av hepatocellulära adenom och karcinom observerades hos han- och hondjur av båda arterna. Follikelcellsadenom i tyreoidea observerades hos hanråttor. Administrering av darunavir gav inte upphov till någon statistiskt signifikant ökning av förekomsten av någon annan benign eller malign tumörtyp hos möss eller råttor. De levercells- och tyreoideatumörer som observerats hos gnagare anses vara av begränsad relevans för människa. Upprepad administrering av darunavir till råttor orsakade hepatisk mikrosomal enzyminduktion och ökad eliminering av tyreoideahormon, vilket gör råttor men inte människor predisponerade för tyreoideatumörer. Vid de högsta testade doserna låg de systemiska exponeringarna (baserat på AUC) för darunavir hos mus på mellan 0,4 och 0,7 gånger dem som observerats hos människa i rekommenderade terapeutiska doser. Motsvarande siffror för råtta var mellan 0,7 och 1 gånger.

Efter 2 års administrering av darunavir, vid samma exponering som hos människa eller lägre, observerades njurförändringar hos möss (nefros) och råttor (kronisk progressiv nefropati).

Darunavir uppvisade ingen mutagenicitet eller gentoxicitet i ett batteri av analyser in vitro och in vivo , däribland bakteriell omvänd mutation (Ames), kromosomavvikelser i humana lymfocyter samt mikrokärntest på mus in vivo .

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 800 mg darunavir.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Innehåll.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Cellulosa, mikrokristallin (E460)

Krospovidon (typ A) (E1202)

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Tablettdragering:

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol (3350) (E1521)

Talk (E553b)

Röd järnoxid (E172)

Blandbarhet

Ej relevant.

Hantering, hållbarhet och förvaring

Hållbarhet

Blisterförpackningar: 2 år.

Tablettburkar: 30 månader.

Öppnad burk ska användas inom 6 månader, förvaras vid högst 25 °C.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Tablettburk: Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt 6.3.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Darunavir Sandoz
Filmdragerad tablett 800 mg
30 tablett(er) burk, 3571:94, F

Liknande preparat inom:

Darunavir