Regeringen har gett Läkemedelsverket i uppdrag att uppdatera, förvalta och tillgängliggöra Läkemedelsboken. Arbetet beräknas vara klart i början av 2024. Texterna i Läkemedelsboken kommer att uppdateras och tillgängliggöras successivt när den nya webbplatsen har byggts. Innehållet på denna webbplats uppdateras därför inte.

Darunavir Sandoz

Sandoz AS

Filmdragerad tablett 600 mg

Aktiv substans: Darunavir
ATC-kod: J05AE10
Förmån: Alla förpackningar har förmån
Recept: Receptbelagt
Försäkring: Läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Genvägar till rubriker:

Information

Texten är baserad på produktresumé: 2017-04-03.

Indikationer

Darunavir Sandoz administrerat tillsammans med lågdos ritonavir, är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av patienter med humant immunbristvirus (hiv-1)-infektion.

Darunavir Sandoz 75 mg och 600 mg tabletter kan användas för att uppnå passande doseringar (se avsnitt Dosering och administrationssätt):

  • För behandling av hiv-1-infektion hos patienter med erfarenhet av antiretroviral behandling (ART-erfarna) vuxna patienter, inklusive de höggradigt behandlingserfarna.

  • För behandling av hiv-1-infektion hos pediatriska patienter från 3 års ålder och som väger minst 15 kg.

Vid beslut att påbörja behandling med Darunavir Sandoz och lågdos ritonavir ska den enskilda patientens tidigare behandlingshistorik och resistens noggrant beaktas. Genotypiska och fenotypiska tester (om tillgängliga) och behandlingshistorik ska fungera som vägledning för behandling med Darunavir Sandoz.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll. Patienter med gravt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion.

Kombinationen av rifampicin och Darunavir Sandoz tillsammans med lågdos ritonavir (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering med kombinationspreparatet lopinavir/ritonavir (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering med (traditionella) växtbaserade läkemedel som innehåller Johannesört (Hypericum perforatum) (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering av Darunavir Sandoz och lågdos ritonavir med aktiva substanser vars metabolism till stor del är beroende av CYP3A och för vilka förhöjda plasmakoncentrationer förknippas med allvarliga och/eller livshotande händelser. Dessa aktiva substanser inkluderar t.ex.:

  • alfuzosin (alfa 1-adrenoreceptorantagonist)

  • amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, ranolazin, systemisk lidokain (antiarytmika/medel mot angina)

  • astemizol, terfenadin (antihistaminer)

  • kolkicin när det används till patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (mot gikt) (se avsnitt Interaktioner)

  • ergotderviat (t.ex. dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin och metylergometrin (metylergonovin))

  • cisaprid (medel som stimulerar gastrointestinal motilitet)

  • pimozid, kvetiapin, sertindol (antipsykotika/neuroleptika) (se avsnitt Interaktioner)

  • triazolam, oralt administrerat midazolam (sedativa/hypnotika) (för försiktighet vid användning av parenteralt administrerat midazolam, se avsnitt Interaktioner)

  • sildenafil när det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension, avanafil (PDE-5-hämmare)

  • simvastatin och lovastatin (HMG-CoA reduktashämmare) (se avsnitt Interaktioner)

  • tikagrelor (trombocytaggregationshämmande medel) (se avsnitt Interaktioner).

Dosering

Behandling skall initieras av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion. Efter att behandling med Darunavir Sandoz har påbörjats bör patienter rådas att inte ändra doseringen, doseringsformen eller avbryta behandlingen utan att diskutera med sin läkare.

Dosering

Darunavir Sandoz måste alltid ges oralt tillsammans med lågdos ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare och i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Innan behandling med Darunavir Sandoz sätts in skall således produktresumén för ritonavir studeras.

Vuxna patienter med erfarenhet av antiretroviral behandling (ART-erfarna vuxna patienter)

Den rekommenderade doseringen är 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen tillsammans med föda. Darunavir Sandoz 75 mg tabletter kan användas för att uppnå regimen 600 mg två gånger dagligen.

Användningen av 75 mg Darunavir Sandoz tabletter för att uppnå den rekommenderade dosen är lämplig när det finns en risk för överkänslighet mot särskilda färgämnen eller svårigheter att svälja 300 mg darunavirtabletter eller 600 mg Darunavir Sandoz tabletter.

En dosering med 800 mg en gång dagligen med kobicistat 150 mg en gång dagligen eller ritonavir 100 mg en gång dagligen tillsammans med föda kan användas av patienter med tidigare exponering för antiretrovirala läkemedel men utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs)* och som har plasma hiv-1RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l (se produktresumén för 400 mg och 800 mg darunavirinnehållande tabletter).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

Vuxna patienter utan tidigare antiretroviral behandling (ART-naiva vuxna patienter)

För doseringsrekommendationer till ART-naiva patienter se produktresumén för 400 mg och 800 mg darunavirinnehållande tabletter.

ART-naiva pediatriska patienter (3-17 år som väger minst 15 kg)

Den viktbaserade dosen av Darunavir Sandoz och ritonavir till pediatriska patienter visas i tabellen nedan.

Rekommenderad dos för behandlingsnaiva pediatriska patienter (3-17 år) med darunavir tabletter och ritonavira

Kroppsvikt (kg)

Dos (en gång dagligen tillsammans med föda)

≥ 15 kg – < 30 kg

600 mg darunavir/100 mg ritonavir en gång dagligen

≥ 30 kg – < 40 kg

675 mg darunavir/100 mg ritonavir en gång dagligen

≥ 40 kg

800 mg darunavir/100 mg ritonavir en gång dagligen

a ritonavir oral lösning: 80 mg/ml

ART-erfarna pediatriska patienter (3-17 år som väger minst 15 kg)

Vanligtvis rekommenderas Darunavir Sandoz två gånger dagligen med ritonavir tillsammans med föda.

En dosering med Darunavir Sandoz en gång dagligen med ritonavir tillsammans med föda kan användas av patienter med tidigare exponering för antiretrovirala läkemedel men utan mutationer förknippade med darunavirresistens (DRV-RAMs)* och som har plasma hiv-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

Den viktbaserade dosen av Darunavir Sandoz och ritonavir till pediatriska patienter visas i tabellen nedan.

Den rekommenderade dosen Darunavir Sandoz med lågdos ritonavir ska inte överskrida den rekommenderade dosen för vuxna (600/100 mg två gånger dagligen eller 800/100 mg en gång dagligen).

Rekommenderad dos för behandlingserfarna pediatriska patienter (3-17 år) för darunavir

tabletter och ritonavira

Kroppsvikt (kg)

Dos (en gång dagligen med föda)

Dos (två gånger dagligen med föda)

≥ 15 kg–< 30 kg

600 mg darunavir/100 mg ritonavir en gång dagligen

375 mg darunavir/50 mg ritonavir två gånger dagligen

≥ 30 kg–< 40 kg

675 mg darunavir/100 mg ritonavir en gång dagligen

450 mg darunavir/60 mg ritonavir två gånger dagligen

≥ 40 kg

800 mg darunavir/100 mg ritonavir en gång dagligen

600 mg darunavir/100 mg ritonavir två gånger dagligen

a med ritonavir oral lösning: 80 mg/ml

För ART-erfarna pediatriska patienter rekommenderas hivgenotyptestning. Om hivgenotyptestning inte är möjlig rekommenderas emellertid dosering av Darunavir Sandoz/ritonavir en gång dagligen till pediatriska patienter som är behandlingsnaiva för hiv-proteashämmare och dosering två gånger dagligen rekommenderas till patienter som är erfarna av behandling med hiv-proteashämmare.

Användning av endast 75 mg tabletter för att uppnå rekommenderad dos av Darunavir Sandoz kan vara lämplig när det finns en risk för överkänslighet mot särskilda färgämnen.

Råd om glömda doser

Om patienter som tar två doser per dygn har glömt att ta en dos, och om det gått mindre än 6 timmar sedan en dos Darunavir Sandoz och/eller ritonavir normalt skulle ha tagits, bör patienterna instrueras att ta den ordinerade dosen Darunavir Sandoz och ritonavir med mat så snart som möjligt. Om detta upptäcks senare än 6 timmar efter att dosen skulle ha tagits, bör patienten inte ta den glömda dosen utan fortsätta med det vanliga doseringsschemat.

Denna anvisning är baserad på halveringstiden för darunavir som är 15 timmar i närvaro av ritonavir, och det rekommenderade dosintervallet på cirka 12 timmar.

Speciella populationer

Äldre

Information gällande denna population är begränsad och därför ska Darunavir Sandoz användas med försiktighet i denna åldersgrupp (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Darunavir metaboliseras via levern. Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med lätt (Child-Pugh klass A) eller måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion. Darunavir Sandoz bör dock användas med försiktighet hos dessa patienter. Farmakokinetiska data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion finns inte tillgängligt. Gravt nedsatt leverfunktion kan leda till en ökning av darunavirexponeringen och en försämring av dess säkerhetsprofil. Darunavir Sandoz får därför inte ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatriska patienter

Darunavir Sandoz/ritonavir ska inte användas till barn som väger under 15 kg eftersom dosen för denna population inte har fastställts för ett tillräckligt antal patienter (se avsnitt Farmakodynamik).

Darunavir Sandoz /ritonavir ska inte användas av barn under 3 år på grund av säkerhetsskäl (se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter).

Darunavirexponering hos behandlingsnaiva ungdomar 12 till 17 år som väger minst 40 kg och som fick darunavir 800 mg en gång dagligen har bestämts och befanns vara inom det terapeutiska intervall som fastställts hos vuxna som fått darunavir 800 mg en gång dagligen. Som en konsekvens, eftersom darunavir en gång dagligen också har godkänts för användning av behandlingserfarna vuxna utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) * och som har plasma hiv-1 RNA <100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l, gäller samma indikation av darunavir en gång dagligen till behandlingserfarna barn 3 till 17 år som väger minst 15 kg.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

Graviditet och postpartum

Ingen dosjustering krävs för darunavir/ritonavir under graviditet och postpartum. Darunavir Sandoz ska bara användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken (se avsnitt Varningar och försiktighet, Fertilitet, graviditet och amning och Farmakokinetik).

Administreringssätt

Patienter bör instrueras att ta Darunavir Sandoz tillsammans med lågdos ritonavir inom 30 minuter efter avslutad måltid. Typen av mat påverkar inte exponeringen för darunavir (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakokinetik).

Varningar och försiktighet

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Regelbunden utvärdering av virologiskt svar rekommenderas. Vid uteblivet eller förlust av virologiskt svar bör resistensbestämning utföras.

Darunavir Sandoz ska endast användas i kombination med lågdos ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare (se avsnitt Farmakokinetik).

En ökning av dosen ritonavir jämfört med den som rekommenderas i avsnitt Dosering och administrationssätt påverkade inte signifikant koncentrationerna av darunavir och rekommenderas inte.

Darunavir binder i huvudsak till surt α1-glykoprotein. Denna proteinbindning är koncentrationsberoende och indikerar att mättnad av bindning kan uppkomma. Därför kan en minskad proteinbindning (genom bortträngning) av läkemedel som är höggradigt bundna till surt α1 glykoprotein inte uteslutas (se avsnitt Interaktioner).

ART-erfarna patienter - dosering en gång dagligen

Darunavir Sandoz i kombination med kobicistat eller lågdos ritonavir en gång dagligen till ART erfarna patienter bör inte användas till patienter med en eller flera mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) eller hiv-1 RNA ≥ 100 000 kopior/ml eller CD4+ cellantal < 100 celler x 106/l (se avsnitt Dosering och administrationssätt). Kombinationer med annan optimerad bakgrundsregim (OBR) än ≥ 2 NRTI har inte studerats i denna population. Begränsade data finns tillgängliga för patienter med andra hiv-1-subtyper än B (se avsnitt Farmakodynamik).

Pediatrisk population

Darunavir Sandoz rekommenderas inte för användning till pediatriska patienter under 3 år eller som väger mindre än 15 kg (se avsnitt Dosering och administrationssätt och Prekliniska uppgifter).

Graviditet

Darunavir Sandoz ska bara användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken. Försiktighet ska iakttas hos gravida kvinnor som samtidigt får läkemedel som ytterligare kan minska darunavirexponeringen (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).

Äldre

Det finns begränsad information gällande användning av Darunavir Sandoz hos patienter som är 65 år eller äldre, och försiktighet ska iakttas vid administrering av Darunavir Sandoz till äldre patienter, med tanke på den högre förekomsten av nedsatt leverfunktion, annan samtidig sjukdom eller annan behandling (se avsnitt Dosering och administrationssätt och Farmakokinetik).

Allvarliga hudutslag

Under det kliniska utvecklingsprogrammet (n=3 063) rapporterades allvarliga hudreaktioner som kan åtföljas av feber och/eller förhöjda transaminaser hos 0,4% av patienterna.

DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) och Stevens-Johnsons syndrom har observerats i sällsynta fall (< 0,1%) och efter marknadsintroduktion har toxisk epidermal nekrolys och akut generaliserad exantematös pustulos rapporterats. Behandling med darunavir/ritonavir ska omedelbart avbrytas om tecken och symtom på allvarliga hudreaktioner uppstår. Dessa kan inkludera, men är inte begränsade till, allvarliga utslag eller utslag tillsammans med feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel - eller ledvärk, blåsor, sår i munhålan, konjunktivit, hepatit och/eller eosinofili.

Hudutslag förekom oftare hos behandlingserfarna patienter som fick behandling med både darunavir och raltegravir, jämfört med patienter som fick darunavir utan raltegravir eller raltegravir utan darunavir (se avsnitt Biverkningar).

Darunavir innehåller en sulfonamiddel. Darunavir Sandoz ska användas med försiktighet till patienter med känd sulfa-allergi.

Levertoxicitet

Läkemedelsinducerad hepatit (t.ex. akut hepatit, cytolytisk hepatit) har rapporterats med darunavir. Under det kliniska utvecklingsprogrammet (n=3 063) rapporterades hepatit hos 0,5% av patienterna som fick antiretroviral kombinationsbehandling med darunavir/ritonavir. Patienter med en redan existerande leverdysfunktion, inklusive kronisk hepatit B eller C, har en ökad risk för leverfunktionsabnormaliteter, inklusive allvarliga och potentiellt fatala leverbiverkningar.

Om samtidig behandling med antiviral terapi mot hepatit B eller C föreligger, se relevant produktinformation för dessa läkemedel.

Lämpliga laboratorietester ska utföras innan terapi med darunavir/ritonavir påbörjas och patienter ska övervakas under behandlingen. Ökad ASAT/ALAT-övervakning bör övervägas hos patienter med en underliggande kronisk hepatit, cirros eller hos patienter med förhöjda transaminaser innan behandling, speciellt under de första månaderna av behandling med darunavir/ritonavir.

Om det finns tecken på ny eller förvärrad leverdysfunktion (inklusive kliniskt signifikant höjning av leverenzymer och/eller symtom som trötthet, anorexi, illamående, gulsot, mörk urin, ömhet i levern, hepatomegali) hos patienter som använder darunavir/ritonavir, ska uppehåll eller avbrytande av behandling omedelbart övervägas.

Patienter med andra samtidiga sjukdomar

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt för darunavir har inte fastställts hos patienter med grava leversjukdomar och Darunavir Sandoz är därför kontraindicerad till patienter med gravt nedsatt leverfunktion. På grund av ökad plasmakoncentration av obundet darunavir, ska Darunavir Sandoz användas med försiktighet till patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och administrationssätt, Kontraindikationer och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom darunavir och ritonavir i hög grad är bundna till plasmaproteiner, är det osannolikt att de kommer att elimineras nämnvärt via hemodialys eller peritonealdialys. Således krävs inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar för dessa patienter (se avsnitt Dosering och administrationssätt och Farmakokinetik).

Patienter med hemofili

Det har förekommit rapporter om ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hudhematom och hemartros, hos patienter med hemofili typ A och B som behandlas med proteashämmare. Vissa patienter fick extra tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsatte behandlingen med proteashämmare eller återinsattes om behandlingen hade upphört. Ett orsakssamband har föreslagits, även om verkningsmekanismen inte är klarlagd. Patienter med hemofili ska därför uppmärksammas på risken för ökad blödningsbenägenhet.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara multifaktorell (innefattande användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, grav immunsuppression, högt BMI), har fall av osteonekros rapporterats i synnerhet hos patienter med avancerad hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling. Patienterna bör rådas att söka läkare om de drabbas av ledvärk, ledstelhet och svårigheter att röra sig.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättandet av antiretroviral kombinationsbehandling, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppkomma och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsbehandling. Relevanta exempel är retinit orsakad av cytomegalovirus, generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner och pneumoni orsakad av Pneumocystis jirovecii (tidigare känd som Pneumocystis carinii). Alla inflammatoriska symtom ska utvärderas och behandling sättas in vid behov. Dessutom har reaktivering av herpes simplex och herpes zoster observerats i kliniska studier med darunavir och lågdos ritonavir.

Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt Biverkningar).

Läkemedelsinteraktioner

Flera av interaktionsstudierna har utförts med lägre doser av darunavir än den rekommenderade. Effekten på samtidigt administrerade läkemedel kan därför underskattas och klinisk monitorering av säkerheten kan vara nödvändig. För fullständig information om interaktioner med andra läkemedel, se avsnitt Interaktioner.

Efavirenz i kombination med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen kan resultera i suboptimal Cmin för darunavir. Om efavirenz används i kombination med darunavir/ritonavir bör doseringen darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen användas..

Darunavir Sandoz 600 mg filmdragerade tabletter innehåller para-orange (E110). Kan ge allergiska reaktioner.

Livshotande och fatala läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter behandlade med kolkicin och starka hämmare av CYP3A och P-glykoprotein (P-gp; se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner)

Interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Darunavir och ritonavir är hämmare av CYP3A, CYP2D6 och P-gp. Samtidig administrering av darunavir och ritonavir och läkemedel som i huvudsak metaboliseras via CYP3A och/eller CYP2D6 eller transporteras av P-gp kan leda till ökad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar.

Darunavir Sandoz samadministrerad med lågdos ritonavir (darunavir/ritonavir) får inte kombineras med läkemedel vars metabolism till stor del är beroende av CYP3A och för vilka ökad systemisk exponering förknippas med allvarliga och/eller livshotande händelser (snävt terapeutiskt index) (se avsnitt Kontraindikationer).

Den totala farmakokinetiska förstärkningseffekten av ritonavir var en cirka 14-faldig ökning av den systemiska exponeringen för darunavir när en enkel dos på 600 mg darunavir gavs oralt i kombination med ritonavir 100 mg två gånger dagligen. Darunacir Sandoz får således bara användas i kombination med lågdos ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

En klinisk studie, där man använde en blandning av läkemedel (”läkemedelscocktail”) som metaboliseras via cytokromerna CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6, visade en ökning av aktiviteten hos CYP2C9 och CYP2C19 och en hämning av aktiviteten hos CYP2D6 i närvaro av darunavir/ritonavir, vilket kan tillskrivas närvaron av ritonavir i lågdos. Samtidig administrering av darunavir och ritonavir och läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2D6 (t.ex. flekainid, propafenon, metoprolol) kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel, vilket skulle kunna öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar. Samtidig administrering av darunavir och ritonavir och läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2C9 (t.ex. warfarin) och

CYP2C19 (t.ex. metadon) kan leda till minskad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket skulle kunna minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.

Även om effekten på CYP2C8 endast har studerats in vitro kan samtidig administrering av darunavir och ritonavir och läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2C8 (t.ex. paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid) leda till minskad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket skulle kunna minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.

Läkemedel som påverkar exponeringen för darunavir/ritonavir

Darunavir och ritonavir metaboliseras via CYP3A. Läkemedel som inducerar CYP3A-aktivitet skulle kunna förväntas öka clearance av darunavir och ritonavir och leda till lägre plasmakoncentrationer av darunavir och ritonavir (t ex rifampicin, Johannesört, lopinavir). Samtidig administrering av darunavir och ritonavir och andra läkemedel som hämmar CYP3A kan minska clearance av darunavir och ritonavir och kan leda till ökade plasmakoncentrationer av darunavir och ritonavir (t ex indinavir, systemiskt administrerade azoler såsom ketokonazol och klotrimazol). Dessa interaktioner beskrivs i interaktionstabellen nedan.

Interaktionstabell

Interaktioner mellan darunavir/ritonavir och antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel anges i tabellen nedan (ej fastställd som ”ND”). För varje farmakokinetisk parameter baseras pilens riktning på det 90%-iga konfidensintervallet för den geometriska medelkvoten som är inom (↔), under (↓)

eller över (↑) intervallet 80-125%.

Flera av interaktionsstudierna (markerade med # i tabellen nedan) har utförts med lägre doser av darunavir än vad som rekommenderas eller med en annan doseringsregim (se avsnitt Dosering och administrationssätt, Dosering och administreringssätt). Effekterna på läkemedel som administreras samtidigt kan därmed vara underskattade och klinisk kontroll av säkerheten kan vara indicerat.

INTERAKTIONER OCH DOSREKOMMENDATIONER VID BEHANDLING MED ANDRA

LÄKEMEDEL

Läkemedel per

terapiområde

Interaktion

Geometrisk medelförändring (%)

Rekommendationer vid samtidig

administrering

HIV-ANTIRETROVIRALA MEDEL

Integrashämmare

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 32%

dolutegravir C24h 38%

dolutegravir Cmax ↓ 11%

darunavir↔*

* Användning av jämförelse mellan studier mot historiska farmakokinetiska data

Darunavir Sandoz administrerad med lågdos ritonavir och dolutegravir kan användas utan dosjustering.

Elvitegravir

elvitegravir AUC ↔

elvitegravir Cmin ↔

elvitegravir Cmax ↔

darunavirAUC ↔

darunavirCmin 17%

darunavirCmax ↔

När Darunavir Sandoz administrerat tillsammans med lågdos ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) används i kombination med elvitegravir, ska dosen elvitegravir vara 150 mg en gång dagligen.

Farmakokinetiken och doseringsrekommendationerna för andra doser av darunavir eller med elvitegravir/kobicistat har inte fastställts. Samtidig administrering av Darunavir Sandoz med lågdos ritonavir i andra doser än 600/100 mg två gånger dagligen och elvitegravir rekommenderas inte. Samtidig administrering av Darunavir Sandoz med lågdos ritonavir och elvitegravir i närvaro med kobicistat rekommenderas inte.

Raltegravir

Vissa kliniska studier antyder att

raltegravir kan orsaka en måttlig sänkning av plasmakoncentrationerna av darunavir.

För närvarande verkar raltegravirs påverkan på darunavirs plasmakoncentrationer inte vara kliniskt relevant. Kombinationen Darunavir Sandoz /lågdos ritonavir och raltegravir kan ges utan dosjusteringar.

Nukleosid/nukleotid omvänd transkriptashämmare (NRTI)

Didanosin

400 mg en gång

dagligen

didanosin AUC ↓ 9%

didanosin Cmin ND

didanosin Cmax ↓ 16%

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↔

darunavir Cmax ↔

Kombinationen Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir och didanosin kan användas utan dosjusteringar. Didanosin administreras på fastande mage, dvs. 1 timme före eller 2 timmar efter Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir givet med mat.

Tenofovirdisoproxilfumarat

300 mg en gång dagligen

tenofovirAUC ↑ 22%

tenofovir Cmin ↑ 37%

tenofovirCmax ↑ 24%

#darunavir AUC ↑ 21%

#darunavir Cmin ↑ 24%

#darunavir Cmax ↑ 16%

(↑tenofovir p.g.a. effekt på MDR-1-transport i njurtubuli)

Kontroll av njurfunktion kan vara indicerat när Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir ges i kombination med tenofovir, särskilt hos patienter med underliggande systemisk sjukdom eller njursjukdom, eller hos patienter som tar nefrotoxiska medel.

Abakavir

Emtricitabin

Lamivudin

Stavudin

Zidovudin

Ej studerat. Baserat på de olika elimineringsvägarna för andra NRTI-preparat som zidovudin, emtricitabin, stavudin, lamivudin, som primärt utsöndras via njurarna, och abakavir vars metabolism inte medieras av CYP450, förväntas inga interaktioner för dessa läkemedel med Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir.

Darunavir Sandoz /lågdos ritonavir kan användas med dessa NRTI-preparat utan dosjustering.

Icke-nukleosid/nukleotid omvänd transkriptashämmare (NNRTI)

Efavirenz

600 mg en gång

dagligen

efavirenzAUC ↑ 21%

efavirenzCmin ↑ 17%

efavirenzCmax ↑ 15%

#darunavir AUC ↓ 13%

#darunavir Cmin ↓ 31%

#darunavir Cmax ↓ 15%

(↑ efavirenz frånCYP3A hämning)

(↓ darunavir från CYP3A induktion)

Klinisk kontroll för toxicitet i centrala nervsystemet förknippad med ökad exponering för efavirenz kan vara indicerat när Darunavir Sandoz /lågdos ritonavir ges i kombination med efavirenz.

Efavirenz i kombination med Darunavir Sandoz /ritonavir 800/100 mg en gång dagligen kan resultera i suboptimal Cmin för darunavir. Om efavirenz används i kombination med Darunavir Sandoz /ritonavir bör doseringen Darunavir Sandoz/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen användas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Etravirin

100 mg två gånger

dagligen

etravirinAUC ↓ 37%

etravirinCmin ↓ 49%

etravirinCmax ↓ 32%

darunavirAUC ↑ 15%

darunavirCmin ↔

darunavirCmax ↔

Darunavir Sandoz administrerat tillsammans med lågdos ritonavir och etravirin 200 mg två gånger dagligen kan användas utan

dosjusteringar.

Nevirapin

200 mg två gånger

dagligen

nevirapinAUC ↑ 27%

nevirapinCmin ↑ 47%

nevirapinCmax ↑ 18%

#darunavir: koncentrationer överensstämde med historiska data.

(↑ nevirapin p.g.a. CYP3A inhibition)

Kombinationen Darunavir Sandoz /lågdos ritonavir kan användas med nevirapin utan dosjusteringar.

Rilpivirin

150 mg en gång

dagligen

rilpivirinAUC ↑ 130%

rilpivirinCmin ↑ 178%

rilpivirinCmax ↑ 79%

darunavirAUC ↔

darunavirCmin ↓ 11%

darunavirCmax ↔

Darunavir Sandoz administrerat tillsammans med lågdos ritonavir och rilpivirin kan användas utan dosjusteringar.

Proteashämmare (PI) – utan samtidig administrering av lågdos ritonavir ­

Atazanavir

300 mg en gång

dagligen

atazanavirAUC ↔

atazanavirCmin ↑ 52%

atazanavirCmax ↓ 11%

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin ↔

#darunavir Cmax  ↔

Atazanavir: jämförelse av

atazanavir/ritonavir 300/100 mg en gång

dagligen mot atazanavir 300 mg en gång

dagligen i kombination med

darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger

dagligen. Darunavir: jämförelse av

darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger

dagligen mot darunavir/ritonavir

400/100 mg två gånger dagligen i

kombination med atazanavir 300 mg en

gång dagligen.

Atazanavir kan användas med

darunavir/lågdos ritonavir utan

dosjusteringar.

Indinavir

800 mg två gånger

dagligen

indinavir AUC↑ 23%

indinavir Cmin ↑ 125%

indinavir Cmax ↔

#darunavir AUC ↑ 24%

#darunavir Cmin ↑ 44%

#darunavir Cmax ↑ 11%

Indinanavir: jämförelse av indinavir/ritonavir 800/100 mg två gånger

dagligen mot indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg två gånger dagligen.

Darunavir: jämförelse av darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen mot darunavir/ritonavir 400/100 mg i kombination med indinavir 800 mg två gånger dagligen.

Vid användning i kombination med

darunavir/lågdos ritonavir, kan dosjusteringar av indinavir från 800 mg två gånger dagligen till 600 mg två gånger dagligen vara motiverat vid intolerans.

Sakvinavir

1000 mg två gånger

dagligen

#darunavir AUC ↓ 26%

#darunavir Cmin ↓ 42%

#darunavir Cmax ↓ 17%

sakvinavirAUC ↓ 6%

sakvinavir Cmin ↓ 18%

sakvinavir Cmax ↓ 6%

Sakvinavir: jämförelse av sakvinavir/ritonavir 1000/100 mg två gånger dagligen mot sakvinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg två gånger dagligen.

Darunavir: jämförelse av darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen mot darunavir/ritonavir 400/100 mg i kombination med sakvinavir 1000 mg två gånger dagligen.

Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir bör inte kombineras med sakvinavir.

Proteashämmare (PI) - med samtidig administrering av lågdos ritonavir  ­

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg två gånger dagligen

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg  två gånger dagligen

lopinavir AUC↑ 9%

lopinavir Cmin ↑ 23%

lopinavir Cmax ↓ 2%

darunavir AUC ↓ 38%‑

darunavir Cmin ↓ 51%‑

darunavir Cmax ↓ 21%‑

lopinavir AUC↔

lopinavir Cmin ↑ 13%

lopinavir Cmax ↑ 1å 1%

darunavir AUC ↓ 41%

darunavir Cmin ↓ 55%

darunavir Cmax ↓ 21%

‑ baserat på icke dosnormaliserade värden

På grund av en 40%-ig minskning av exponeringen (AUC) för darunavir har lämpliga doser vid denna kombination inte fastställts. Samtidig användning av Darunavir Sandoz /lågdos ritonavir och kombinationspreparatet lopinavir/ritonavir är därförkontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

CCR5-ANTAGONISTER

Maravirok

150 mg två gånger

dagligen

maravirokAUC ↑ 305%

maravirok Cmin ND

maravirok Cmax ↑ 129%

darunavir-, ritonavirkoncentrationerna

överensstämde med historiska data.

Dosen av maravirok bör vara 150 mg två gånger dagligen när det

administreras tillsammans med Darunavir Sandoz och en låg dos av ritonavir.

ANESTETIKA

Alfentanil

Ej studerat. Metabolismen för alfenanil medieras via CYP3A och kan som sådan

hämmas av Darunavir Sandoz administrerat med lågdos ritonavir.

Samtidig användning med

Darunavir Sandoz och lågdos ritonavir kan kräva en lägre dos av alfentanil och kräver övervakning på grund av riskerna för långvarig eller fördröjd andningsdepression.

MEDEL MOT ANGINA/ANTIARYTMIKA

Disopyramid

Flekainid

Mexiletin

Propafenon

Amiodaron

Bepridil

Dronedaron

Lidokain (systemiskt)

Kinidin

Ranolazin

Ej studerat. Darunavir Sandoz förväntas öka

plasmakoncentrationer av dessa antiarytmika. (CYP3A-hämning)

Försiktighet ska iakttas och om möjligt rekommenderas kontroll av terapeutisk koncentration för dessa antiarytmika vid samtidig administrering av Darunavir Sandoz och lågdos ritonavir.

Darunavir Sandoz administrerad med lågdos ritonavir och amiodaron, bepridil, dronedaron, systemiskt lidokain, kinidin eller ranolazin är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer.

Digoxin

0,4 mg singeldos

digoxin AUC ↑ 61%

digoxin Cmin ND

digoxin Cmax ↑ 29%

(↑ digoxin, hämning av P-gp kan vara en trolig förklaring)

Med tanke på att digoxin har ett smalt terapeutiskt index, bör lägsta möjliga dos av digoxin ordineras

initialt om digoxin ges till patienter som står på behandling med

darunavir/ritonavir. Digoxindosen ska titreras noggrant för att erhålla

den önskade kliniska effekten samtidigt som patientens totala kliniska tillstånd bedöms.

ANTIBIOTIKA

Klaritromycin

500 mg två gånger

dagligen

klaritromycin AUC ↑ 57%

klaritromycin Cmin ↑ 174%

klaritromycin Cmax ↑ 26%

#darunavir AUC ↓ 13%

#darunavir Cmin ↑ 1%

#darunavir Cmax ↓ 17%

Koncentrationen av 14-OH-klaritromycin var inte mätbar vid kombination med darunavir/ritonavir.

(↑ klaritromycin som en följd av hämning av CYP3A4 och möjlig hämning av P-gp)

Försiktighet ska iakttagas när

klaritromycin kombineras med

Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir

ANTIKOAGULANTIA

Apixaban

Dabigatranetexilat

Rivaroxaban

Ej studerat. Samtidig administrering av

Darunavir Sandoz med dessa antikoagulantia kan öka koncentrationerna av antikoagulantiumet.

(CYP3A- och/eller P-gp-hämning)

Användning Darunavir Sandoz

administrerat med lågdos ritonavir och dessa antikoagulantia rekommenderas inte.

Warfarin

Ej studerat. Warfarinkoncentrationerna kan påverkas vid samtidig administrering med

darunavir och lågdos ritonavir.

INR (international normalised ratio) bör kontrolleras när warfarin kombineras med Darunavir Sandoz/lågdos

ritonavir.

ANTIEPILEPTIKA

Fenobarbital

Fenytoin

Ej studerat. Fenobarbital och fenytoin förväntas minska plasmakoncentrationerna

av darunavir (induktion av

CYP450 enzymer).

Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir ska inte användas i kombination med dessa läkemedel.

Karbamazepin

200 mg två gånger

dagligen

karbamazepin AUC ↑ 45%

karbamazepin Cmin ↑ 54%

karbamazepin Cmax ↑ 43%

darunavirAUC ↔

darunavirCmin ↓ 15%

darunavirCmax ↔

Ingen dosjustering rekommenderas för Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir.

Om det finns behov av att kombinera Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir och karbamazepin ska patienterna följas med avseende på potentiella karbamazepinrelaterade biverkningar.

Karbamazepinkoncentrationerna ska följas och dosen ska titreras till adekvat behandlingssvar. Baserat på de resultat man får kan karbamazepindosen behöva minskas med 25% till 50% i närvaro av Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir.

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin

20 mg en gång dagligen

Sertralin

50 mg en gång dagligen

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

paroxetin AUC↓ 39%

paroxetin Cmin ↓ 37%

paroxetin Cmax ↓ 36%

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin ↔

#darunavir Cmax ↔

sertralin AUC↓ 49%

sertralin Cmin ↓ 49%

sertralin Cmax ↓ 44%

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin  ↓ 6%

#darunavir Cmax  ↔

Samtidig användning av Darunavir Sandoz

administrerat med lågdos ritonavir och dessa antidepressiva kan öka

koncentrationerna av det antidepressiva läkemedlet.

(CYP2D6- och/eller CYP3A-hämning)

Om antidepressiva administreras samtidigt med Darunavir Sandoz och lågdos ritonavir rekommenderas en dostitrering av det antidepressiva läkemedlet baserat på en klinisk bedömning av antidepressivt svar. Dessutom bör patienter som står på en stabil dos av dessa antidepressiva läkemedel och påbörjar behandling med Darunavir Sandoz och lågdos ritonavir kontrolleras avseende antidepressivt svar.

Klinisk kontroll rekommendas vid samtidig administrering av Darunavir Sandoz med lågdos ritonavir och dessa antidepressiva och en dosjustering av det antidepressiva läkemedlet kan vara nödvändig.

ANTIMYKOTIKA

Vorikonazol

Ej studerat. Ritonavir kan minska plasmakoncentrationerna av vorikonazol. (p.g.a att ritonavir inducerar CYP450- enzymer)

Vorikonazol ska inte administreras med Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir om inte en bedömning av nytta/risk-förhållandet motiverar användning av vorikonazol.

Ketokonazol

200 mg två gånger

dagligen

ketokonazolAUC ↑ 212%

ketokonazolCmin ↑ 868%

ketokonazolCmax ↑ 111%

#darunavir AUC ↑ 42%

#darunavir Cmin ↑ 73%

#darunavir Cmax ↑ 21%

(CYP3A hämning)

Försiktighet är motiverad och klinisk kontroll rekommenderas. Om samtidig administrering krävs ska den dagliga dosen av ketokonazol inte överstiga 200 mg.

Posakonazol

Ej studerat. Darunavir Sandoz kan öka plasmakoncentrationerna av antimykotika (P-gp-hämning) och posakonazol kan öka

darunavirkoncentrationen. (CYP3A-hämning)

Försiktighet är motiverad och

klinisk kontroll rekommenderas.

Itrakonazol

Ej studerat. Samtidig systemisk användning av itrakonazol med darunavir och lågdos ritonavir kan öka plasmakoncentrationerna av darunavir. Samtidigt kan plasmakoncentrationerna av itrakonazol öka av darunavir/lågdos ritonavir. (CYP3A-hämning)

Försiktighet är motiverad och

klinisk kontroll rekommenderas.

Om samtidig administrering krävs

ska den dagliga dosen av

itrakonazol inte överstiga 200 mg.

Klotrimazol

Ej studerat. Samtidig systemisk användning av klotrimazol med darunavir

och lågdos ritonavir kan öka

plasmakoncentrationerna av darunavir.

darunavir AUC 24h ↑ 33% (baserat på en

populationsfarmakokinetisk modell.)

Försiktighet är motiverad och

klinisk kontroll rekommenderas när samtidig administrering av

klotrimazol krävs.

MEDEL MOT GIKT

Kolkicin

Ej studerat. Samtidig användning av kolkicin med darunavir och lågdos

ritonavir kan öka exponeringen av kolkicin.

En reducering av kolkicindosen eller ett avbrott av kolkicinbehandlingen rekommenderas hos patienter med normal njur- eller leverfunktion när behandling med Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir är nödvändig.

Kolkicin och Darunavir Sandoz/med lågdos ritonavir ska inte ges till patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion (se avsnitt 4.

ANTIMALARIAMEDEL

Artemeter/lumefantrin

80/480 mg, 6 doser efter

0, 8, 24, 36, 48 och

60 timmar

artemeter AUC ↓ 16%

artemeter Cmin ↔ 

artemeter Cmax ↓ 18% 

dihydroartemisinin AUC ↓ 18%dihydroartemisinin Cmin ↔ dihydroartemisinin Cmax ↓ 18% 

lumefantrin AUC ↑ 175% 

lumefantrin Cmin ↑ 126%

lumefantrin Cmax ↑ 65%

darunavirAUC ↔

darunavirCmin ↓ 13%

darunavir Cmax ↔

Kombinationen av Darunavir Sandoz och artemeter/lumefantrin kan användas utan dosjusteringar; beroende på den ökade exponeringen för lumefantrin ska dock kombinationen användas med

försiktighet.

ANTIMYKOBAKTERIELLA MEDEL

Rifampicin

Rifapentin

Ej studerat. Rifapentin och rifampicin är starka CYP3A4 inducerare och har visats orsaka en uttalad sänkning av koncentrationen av andra proteashämmare vilket kan leda till virologisk svikt och resistensutveckling (CYP450-enzyminduktion). Under de försök som gjorts för att kompensera den minskande exponeringen, genom att öka dosen av andra proteashämmare med lågdos ritonavir, har en hög frekvens av leverpåverkan observerats med rifampicin.

Kombinationen rifapentin och

Darunavir Sandoz tillsammans med lågdos ritonavir rekommenders inte.

Kombinationen av rifampicin och

Darunavir Sandoz tillsammans med lågdos ritonavir är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Rifabutin

150 mg en gång

varannan dag

rifabutin AUC** ↑ 55%

rifabutin Cmin ** ↑ ND

rifabutin Cmax ** ↔

darunavir AUC ↑ 53%

darunavir Cmin ↑ 68%

darunavir Cmax ↑ 39%

** summa av aktiva delar av rifabutin (modersubstans + metaboliten 25-O-desacetyl)

Interaktionsstudien visade jämförbar daglig systemisk exponering för rifabutin

vid behandling med 300 mg en gång dagligen enbart som vid behandling med 150 mg en gång varannan dag i

kombination med Darunavir Sandoz/ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) med en ca 10-faldig ökning av den dagliga exponeringen för den aktiva metaboliten 25-O-desacetylrifabutin. Dessutom ökade AUC för summan av de aktiva delarna av rifabutin (modersubstans + metaboliten 25-O-desacetyl) 1,6 gånger, medan Cmax fortfarande var jämförbar. Data på jämförelse med en 150 mg en gång dagligen referensdos saknas.

(Rifabutin är en inducerare av och ett substrat för CYP3A4.) En ökning av den

systemiska exponeringen för darunavir observerades när Darunavir Sandoz administrerat tillsammans med 100 mg ritonavir även administrerades tillsammans med rifabutin (150 mg en gång varannan dag).

En dosreduktion av rifabutin med 75% av vanlig dos på 300 mg/dag (dvs. rifabutin 150 mg en gång varannan dag) och ökad övervakning med avseende på rifabutinrelaterade biverkningar är motiverat hos patienter som får kombinationen. Vid säkerhetsproblem bör ytterligare ökning av doseringsintervallen för rifabutin och/eller övervakning av rifabutinnivåerna övervägas. Officiell vägledning för lämplig behandling av tuberkulos hos hiv-infekterade patienter bör beaktas. Baserat på säkerhetsprofilen för Darunavir Sandoz/ritonavir motiverar denna ökning av exponeringen för darunavir i närvaro av rifabutin inte någon dosjustering av Darunavir Sandoz/ritonavir. Baserat på farmakokinetisk modellering är denna dosreduktion på 75% även applicerbar om patienter får rifabutin i andra doser än 300 mg/dag.

CYTOSTATIKA

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vinkristin

Everolimus

Ej studerat. Darunavir Sandoz förväntas öka

plasmakoncentrationerna av dessa cytostatika.

(CYP3A-hämning)

Koncentrationer av dessa läkemedel

kan vara förhöjda vid samtidig

administrering av Darunavir Sandoz med lågdos ritonavir. Detta kan leda till en eventuell ökning av biverkningar som vanligtvis förknippas med dessa läkemedel.

Försiktighet ska iakttas när ett av dessa cytostatikum kombineras med

Darunavir Sandoz och lågsdos ritonavir.

Samtidig användning av everolimus och Darunavir Sandoz administrerad med lågdos ritonavir rekommenderas inte.

TROMBOCYTAGGREGATIONSHÄMMANDE MEDEL

Tikagrelor

Ej studerat. Samtidig administrering med

darunavir boostrad med lågdos ritonavir kan leda till en kraftig ökning av

exponering av tikagrelor.

Samtidig administrering av Darunavir Sandoz med lågdos ritonavir med tikagrelor är kontraindicerad.

Användning av andra trombocytaggregationshämmande medel som inte påverkas av CYP-hämning eller -induktion (t.ex. prasugrel) rekommenderas.

ANTIPSYKOTIKA/NEUROLPETIKA

Kvetiapin

Eftersom darunavir hämmar CYP3A förväntas en ökad koncentration av

antipsykotika/neuroleptika.

Samtidig administrering av

Darunavir Sandoz med lågdos ritonavir och kvetiapin är kontraindicerad eftersom det kan öka kvetiapinrelaterad toxicitet. Ökade koncentrationer av kvetiapin kan leda till koma.

Perfenazin

Risperidon

Thioridazin

Pimozid

Sertindol

Ej studerat. Darunavir Sandoz förväntas öka

plasmakoncentrationerna av dessa antipsykotika.

(CYP2D6-hämning och/eller P-gp)

En dossänkning kan krävas för

dessa läkmedel när de administreras samtidigt med Darunavir Sandoz och lågdos ritonavir.

Samtidig administrering av

Darunavir Sandoz med lågdos ritonavir och pimozid eller sertindol är kontraindicerad.

BETABLOCKERARE

Karvedilol

Metoprolol

Timolol

Ej studerat. Darunavir Sandoz förväntas öka

plasmakoncentrationerna av dessa betablockerare. (CYP2D6-hämning)

Klinisk kontroll rekommenderas vid

samtidig administrering av Darunavir Sandoz och betablockerare. En lägre dos av betablockeraren bör övervägas.

KALCIUMANTAGONISTER

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nikardipin

Nifedipin

Verapamil

Ej studerat. Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir kan förväntas öka plasmakonc entrationerna av kalciumkanalblockerare.

(CYP3A-hämning och/eller CYP2D6-hämning)

Klinisk kontroll av terapeutiska

effekter och biverkningar

rekommenderas när dessa

läkemedel administreras med

Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir.

KORTIKOSTEROIDER

Flutikason

Budesonid

I en klinisk studie där ritonavir 100 mg kapslar två gånger dagligen administrerades tillsammans med 50 μg flutikasonpropionat intranasalt (4 gånger dagligen) i 7 dagar till friska försökspersoner, ökade plasmakoncentrationerna av flutikasonpropionat signifikant, medan däremot basalnivåerna av kortisol minskade med cirka 86% (90% konfidensintervall 82–89%). Större effekter kan förväntas när flutikason inhaleras. Systemiska kortikosteroideffekter inklusive Cushings syndrom och adrenal suppression har rapporterats hos patienter som fått ritonavir och inhalerat eller intranasalt administrerat flutikason. Detta kan även inträffa med andra kortikosteroider som metaboliseras via P450 3A, t.ex. budesonid. Effekterna av hög systemisk exponering för flutikason på plasmanivåerna av ritonavir har ännu inte fastställts.

Kombinationen Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir med dessa glukokortikoider rekommenderas inte om inte den eventuella fördelen av behandlingen uppväger riskerna av systemiska kortikosteroidereffekter. En dosreduktion av glukokortikoiden bör övervägas med noggrann kontroll av lokala och systemiska effekter eller ett byte till en glukokortikoid som inte är ett substrat för CYP3A4 (t.ex. beklometason). Vid utsättande av glukokortikoider kan progressiv dosreduktion dessutom behöva ske under en längre period.

Dexametason

(systemisk)

Ej studerat. Dexametason kan minska

plasmakoncentrationen av darunavir.

(CYP3A-induktion)

Systemisk dexametason ska

användas med försiktighet i

kombination med Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir.

Prednison

Ej studerat. Darunavir kan öka plasmakoncentrationen av prednison.

(CYP3A-hämning)

Samtidig användning av Darunavir Sandoz med lågdos ritonavir och prednison kan öka risken att uveckla systemiska kortikosteroideffekter, däribland Cushings syndrom och binjurehämning. Klinisk kontroll rekommenderas när Darunavir Sandoz administreras med lågdos ritonavir och kortikosteroider.

ENDOTELINRECEPTORANTAGONISTER

Bosentan

Ej studerat. Samtdig användning av bosentan och darunavir tillsammans med

lågdos ritonavir kan öka plasmakoncentrationen av bosentan.

Vid samtidig administrering med Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir ska patientens tolerabilitet för bosentan följas.

DIREKTVERKANDE ANTIVIRALA MEDEL MOT HEPATIT C-VIRUS (HCV)

NS3-4A-proteashämmare

Telaprevir

750 mg var 8:e timme

telaprevirAUC ↓ 35%

telaprevirCmin ↓ 32%

telaprevirCmax ↓ 36%

darunavirAUC12 ↓ 40%

darunavirCmin ↓ 42%

darunavirCmax ↓ 40%

Det rekommenderas inte att

samtidigt administrera Darunavir Sandoz med lågdos ritonavir och telaprevir.

Boceprevir

800 mg tre gånger

dagligen

boceprevir AUC↓ 32%

boceprevir Cmin ↓ 35%

boceprevir Cmax ↓ 25%

darunavir AUC ↓ 44%

darunavir Cmin ↓ 59%

darunavir Cmax ↓ 36%

Det rekommenderas inte att

samtidigt administrera Darunavir Sandoz med lågdos ritonavir och

boceprevir.

Simeprevir

simeprevir AUC↑ 159%

simeprevir Cmin ↑ 358%

simeprevir Cmax ↑ 79%

darunavir AUC ↑ 18%

darunavir Cmin ↑ 31%

darunavir Cmax ↔

Dosen av simeprevir i den här interaktionsstudien var 50 mg vid administrering tillsammans med darunavir/ritonavir jämfört med 150 mg i gruppen som bara fick simeprevir.

Darunavir Sandoz och lågdos ritonavir bör inte administreras med simeprevir.

(TRADITIONELLA) VÄXTBASERADE LÄKEMEDEL OCH NATURLÄKEMEDEL

Johannesört (Hypericum

perforatum)

Ej studerat. Johannesört förväntas minska

plasmakoncentrationerna av darunavir och ritonavir (CYP450-induktion).

Darunavir Sandoz och lågdos ritonavir får inte användas samtidigt med produkter som innehåller Johannesört (Hypericum perforatum) (se avsnitt Kontraindikationer). Om en patient redan tar Johannesört skall

detta avslutas och virusnivåerna om möjligt kontrolleras. Exponering för

darunavir (och även exponering för ritonavir) kan öka efter att Johannesört har avslutats. Den inducerande effekten kan kvarstå under minst två veckor efter avslutad behandling med Johannesört.

HMG CO-A REDUKTASHÄMMARE

Lovastatin

Simvastatin

Ej studerat. Lovastatin och simvastatin förväntas ha tydligt förhöjda

plasmakoncentrationer när de administreras med darunavir och lågdos

ritonavir (CYP3A4-hämning)

Ökade plasmakoncentrationer av simvastatin och lovastatin kan förorsaka myopati, inklusive rabdomyolys. Samtidig användning av Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir med lovastatin och simvastatin är således kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer)

Atorvastatin

10 mg en gång dagligen

atorvastatin AUC ↑ 3-4 faldig

atorvastatin Cmin ↑ ≈5.5-10 faldig

atorvastatin Cmax ↑ ≈2 faldig

#darunavir

När administrering av atorvastatin med Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir önskas, bör startdosen av

atorvastatin vara 10 mg en gång dagligen. En successiv dosökning av atorvastatin kan anpassas efter det kliniska svaret.

Pravastatin

40 mg enkeldos

pravastatinAUC ↑ 81%¶

pravastatin Cmin ND

pravastatinCmax ↑ 63%

¶ en upp till 5-faldig ökning observerades hos en

begränsad undergrupp patienter

När administrering av pravastatin med Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir krävs, bör startdosen av pravastatin vara den lägsta möjliga och därefter titreras upp till önskad klinisk effekt samtidigt som säkerheten kontrolleras.

Rosuvastatin

10 mg en gång dagligen

rosuvastatin AUC ↑ 48% ll

rosuvastatin Cmax ↑ 144% ll

ll baserat på publicerade data

När administrering av rosuvastatin med Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir krävs, bör startdosen av rosuvastatin vara den lägsta möjliga och därefter titreras upp till önskad klinisk effekt samtidigt som säkerhetenövervakas.

H 2 - RECEPTORANTAGONISTER

Ranitidin

150 mg två gånger

dagligen

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin ↔

#darunavir Cmax ↔

Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir kan administreras samtidigt med

H2-receptorantagonister utan

dosjusteringar.

IMMUNSUPPRESSIVA MEDEL

Ciklosporin

Sirolimus

Takrolimus

Everolimus

Ej studerat. Exponeringen för dessa immunsuppressiva medel ökar vid samtidig administrering med

Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir.

(CYP3A-hämning)

Terapeutisk läkemedelskontroll av

immunsuppressiva medel måste utföras vid samtidig administrering.

Samtidig användning av everolimus och Darunavir Sandoz administrerat med lågdos ritonavir rekommenderas inte.

BETA-STIMULERARE FÖR INHALATION

Salmeterol

Ej studerat. Samtidig användning av salmeterol och darunavir tillsammans med lågdos ritonavir kan öka

plasmakoncentrationen av salmeterol.

Samtidig användning av salmeterol och Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir rekommenderas inte.

Kombinationen kan leda till ökad risk för kardiovaskulära

biverkningar med salmeterol,

innefattande QT-förlängning,

hjärtklappning och sinustakykardi.

NARKOTISKA ANALGETIKA/BEHANDLING AV OPIOIDBEROENDE

Metadon

Individuell dos från 55 mg till 150 mg en gång dagligen

R(-) metadon AUC ↓ 16%

R(-) metadon Cmin ↓ 15%

R(-) metadon Cmax ↓ 24%

Det krävs ingen dosjustering av metadon när samtidig administrering med Darunavir Sandoz/ritonavir påbörjas. På grund av att ritonavir inducerar metabolismen kan emellertid en ökad metadondos vara nödvändig vid samtidig administrering under en längre tidsperiod. Klinisk övervakning rekommenderas därför eftersom underhållsdosen kan behöva justeras hos vissa patienter.

Buprenorfin/naloxon

8/2 mg–16/4 mg en

gång dagligen

buprenorfin AUC ↓ 11%

buprenorfin Cmin ↔

buprenorfin Cmax ↓ 8%

norbuprenorfin AUC ↑ 46%

norbuprenorfin Cmin ↑ 71%

norbuprenorfin Cmax ↑ 36%

naloxon AUC ↔

naloxon Cmin ND

naloxon Cmax ↔

Den kliniska relevansen av ökningen av de farmakokinetiska parametrarna för norbuprenorfin har inte fastställts. Förmodligen krävs ingen dosjustering för buprenorfin vid samtidig administrering med Darunavir Sandoz/ritonavir, men noggrann klinisk övervakning vad gäller tecken på opiattoxicitet rekommenderas.

ÖSTROGENBASERADE PREVENTIVMEDEL

Etinylestradiol

Noretisteron

35 μg/1 mg en gång

dagligen

etinylestradiol AUC ↓ 44%

etinylestradiol Cmin ↓ 62%

etinylestradiol Cmax ↓ 32%

noretisteron AUC ↓ 14%

noretisteron Cmin ↓ 30%

noretisteron Cmax ↔

Alternativa eller ytterligare

preventivmetoder rekommenderas när östrogenbaserade

preventivmedel administreras med Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir. Patienter som använder östrogener som hormonersättningsbehandling

bör kontrolleras kliniskt avseende tecken på östrogenbrist.

FOSFODIESTERASER, TYP 5 (PDE5) –HÄMMARE

För behandling av erektil

dysfunktion

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

I en interaktionsstudie# observerades en jämförbar systemisk exponering för sildenafil vid en enkel dos om 100 mg sildenafil ensamt och en enkel dos om 25 mg sildenafil tillsammans med Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir.

Kombinationen avanafil och

Darunavir Sandoz med lågdos ritonavir är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Samtidig användning av andra PDE-5-hämmare för behandling av erektil dysfunktion med Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir ska ske med försiktighet. Om samtidig användning av Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir med sildenafil, vardenafil eller tadalafil är indicerat, rekommenderas sildenafil i en enkel dos som inte överstiger 25 mg under 48 timmar,

vardenafil i en enkel dos som inte överstiger 2,5 mg under 72 timmar eller tadalafil i en enkel dos som inte överstiger 10 mg under 72 timmar.

För behandling av

pulmonell arteriell

hypertension

Sildenafil

Tadalafil

Ej studerat. Samtidig användning av sildenafil eller tadalafil för behandling av pulmonell arteriell hypertension och darunavir tillsammans med lågdos ritonavir kan öka plasmakoncentrationen av sildenafil eller tadalafil.

En säker och effektiv dos av

sildenafil för behandling av

pulmonell hypertension för samtidig administrering av

Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir har inte fastställts. Det finns en ökad risk för biverkningar förknippade med sildenafil (inklusive synstörningar, hypotoni, förlängd erektion och synkope). Därför är samtidig administrering av Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir med sildenafil när det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig administrering av tadalafil för behandling av pulmonell artiell hypertension med Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir rekommenderas inte.

PROTONPUMPSHÄMMARE

Omeprazol

20 mg en gång dagligen

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin ↔

#darunavir Cmax ↔

Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir kan administreras samtidigt med

protonpumpshämmare utan

dosjusteringar.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Klorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Zolpidem 

Midazolam

Ej studerat. Sedativa/hypnotika metaboliseras i hög grad av CYP3A. Samtidig administrering med Darunavir Sandoz/ritonavir kan leda till en stor ökning av koncentrationen av dessa läkemedel.

Baserat på data för andra CYP3A-hämmare förväntas plasmakoncentrationer naav midazolam vara signifikant högre när midazolam administreras oralt med Darunavir Sandoz och och med lågdos ritonavir.

Om parenteralt midazolam administreras tillsammans med Darunavir Sandoz och lågdos ritonavir kan det leda till en stor ökning av koncentrationen av denna benzodiazepin. Data från samtidig användning av parenteralt midazolam med andra proteashämmare tyder på en möjlig 3-4-faldig ökning av plasmanivåerna av midazolam.

Klinisk kontroll rekommenderas vid samtidig administrering av Darunavir Sandoz och dessa sedativa/hypnotika och en lägre dos sedativa/hypnotika bör övervägas. Darunavir Sandoz administrerat med lågdos ritonavir är kontraindicerat med triazolam.

Darunavir Sandoz administrerat med lågdos ritonavir är kontraindicerat med oralt administrerat midazolam (se avsnitt Kontraindikationer) medan försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering av Darunavir Sandoz med lågdos ritonavir och parenteralt midazolam.

Om parenteralt midazolam administreras med Darunavir Sandoz och lågdos ritonavir bör detta ske på en intensivvårdsavdelning eller i liknande miljö. Detta säkerställer noggrann klinisk kontroll och lämplig medicinsk behandling vid andningsdepression och/eller långvarig sedering. Dosjustering av midazolam bör övervägas speciellt om mer än en enkeldos av midazolam administreras

­­ Effekt och säkerhet vid användning av darunavir/100 mg ritonavir och andra proteashämmare (t. ex. (fos)amprenavir, nelfinavir och tipranivir) har inte fastställts hos hiv-patienter. Enligt rådande behandlingsriktlinjer rekommenderas i allmänhet inte behandling med dubbla proteashämmare.

Graviditet

Kategori none

Som en allmän regel gäller när man beslutar att använda antiretrovirala medel för behandling av hiv-infektion hos gravida kvinnor och följaktligen för att minska risken för vertikal transmission av hiv till det nyfödda barnet, att man ska ta hänsyn till såväl djurdata som klinisk erfarenhet från gravida kvinnor.

Adekvata data och välkontrollerade studier om graviditetsutfall från behandling av gravida kvinnor med darunavir saknas. Djurstudier indikerar inga direkta skadliga effekter avseende dräktighet, embryo-/fosterutveckling, nedkomst eller postnatal utveckling (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Darunavir Sandoz samadministrerad med lågdos ritonavir ska endast användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken.

Amning

Grupp none

Det är inte känt om darunavir utsöndras i bröstmjölk. Studier på råttor har visat att darunavir utsöndras i mjölk och orsakade toxicitet vid höga nivåer (1 000 mg/kg/dag). Med hänsyn både till risken för överföring av hiv samt eventuella biverkningar hos det ammade barnet, ska mödrar uppmanas att under inga omständigheter amma vid behandling med Darunavir Sandoz.

Trafik

Darunavir i kombination med ritonavir har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har dock rapporterats hos vissa patienter vid behandlingar innehållande darunavir och lågdos ritonavir och detta bör beaktas när man överväger en patients förmåga att köra bil eller använda maskiner (se avsnitt Biverkningar).

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

Under det kliniska utvecklingsprogrammet (n=2 613 behandlingserfarna individer som påbörjade terapi med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen) upplevde 51,3% av patienterna minst en biverkning. Den totala behandlingslängden för individerna var i medeltal 95,3 veckor. De mest frekeventa biverkningarna rapporterade i kliniska studier och i spontan rapporter var diarré, illamående, utslag, huvudvärk och kräkningar. De mest frekventa allvarliga biverkningarna var akut njursvikt, hjärtinfarkt, immunreaktiveringssyndrom, trombocytopeni, osteonekros, diarré, hepatit och feber.

I 96-veckorsanalysen liknade säkerhetsprofilen för darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen hos behandlingsnaiva vuxna patienter den som sågs hos darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen hos behandlingserfarna individer utom för illamående vilket observerades mer frekvent hos behandlingsnaiva individer. Detta var ett illamående av lätt intensitet. Inga nya säkerhetsrelaterade fynd kunde identifieras i 192-veckorsanalysen av behandlingsnaiva patienter för vilka den genomsnittliga behandlingstiden med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen var 162,5 veckor.

Tabell med lista över biverkningar

Biverkningarna listas enligt organsystem och frekvenskategori. Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningar rapporterade i kliniska studier och efter marknadsintroduktion.

MeDRA organsystem

Frekvenskategori

Biverkning

Infektioner och infestationer

mindre vanliga

herpes simplex

Blodet och lymfsystemet

mindre vanliga

sällsynta

trombocytopeni, neutropeni, anemi, leukopeni

förhöjt eosinofilantal

Immunsystemet

mindre vanliga

immunreaktiveringssyndrom, (läkemedels)överkänslighet

Endokrina systemet

mindre vanliga

hypotyreoidism, förhöjd nivå av tyreoideastimulerande hormon i blod

Metabolism och nutrition

vanliga

diabetes mellitus, hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi

mindre vanliga

gikt, anorexi, minskad aptit, viktminskning, viktökning, hyperglykemi, insulinresistens, sänkt nivå av HDL (high density lipoprotein), ökad aptit, polydipsi, förhöjd laktatdehydrogenasnivå i blod

Psykiska störningar

vanliga

mindre vanliga

sällsynta

sömnlöshet

depression, desorientering, ångest, sömnstörning, onormala drömmar, mardrömmar, minskad libido

förvirringstillstånd, förändrat humör, rastlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

vanliga

mindre vanliga

sällsynta

huvudvärk, perifer neuropati, yrsel

letargi, parestesi, hypoestesi, dysgeusi, uppmärksamhetsstörning, minnesförsämring, somnolens

synkope, kramp, ageusi, störd sömnrytm

Ögon

mindre vanliga

sällsynta

konjunktival hyperemi, torra ögon

synrubbning

Öron och balansorgan

mindre vanliga

vertigo

Hjärtat

mindre vanliga

sällsynta

myokardinfarkt, angina pectoris, förlängt QT-intervall på EKG, takykardi

akut myokardinfarkt, sinusbradykardi,

palpitationer

Blodkärl

mindre vanliga

hypertoni, blodvallning

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

mindre vanliga

sällsynta

dyspné, hosta, näsblödning, irritation i svalg

rinorré

Magtarmkanalen

mycket vanliga

vanliga

mindre vanliga

sällsynta

diarré

kräkningar, illamående, buksmärta, förhöjd amylasnivå i blod, dyspepsi, uppspänd buk, flatulens

pankreatit, gastrit, gastroesofagal refluxsjukdom, aftös stomatit, hulkning, muntorrhet, bukobehag, förstoppning, förhöjd lipasnivå, rapning, oral dysestesi

stomatit, hematemes, keilit, torra läppar, beläggning på tungan

Lever och gallvägar

vanliga

mindre vanliga

förhöjt ALAT

hepatit, cytolytisk hepatit, hepatisk steatos, hepatomegali, förhöjd transaminasnivå, förhöjt ASAT, förhöjd bilirubinnivå i blod, förhöjd nivå av alkaliskt fosfatas i blod, förhöjd nivå av gamma-glutamyltransferas

Hud och subkutan vävnad

vanliga

mindre vanliga

sällsynta

ingen känd frekvens

utslag (inkluderande makulära, makulopapulösa, papulösa, erytematösa och kliande utslag), klåda

angioödem, generaliserade utslag, allergisk dermatit, urtikaria, eksem, erytem, hyperhidros, nattliga svettningar, alopeci, akne, torr hud, nagelpigmentering

DRESS, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme, dermatit, seborroisk dermatit, hudförändringar, xerodema

toxisk epidermal nekrolys, akut generaliserad

exantematös pustulos

Muskuloskeletala systemet och bindväv

mindre vanliga

sällsynta

myalgi, osteonekros, muskelkramper,

muskelsvaghet, artralgi, extremitetssmärta,

osteoporos, förhöjd kreatinfosfokinasnivå i blod

muskelstelhet, artrit, ledstelhet

Njurar och urinvägar

mindre vanliga

sällsynta

akut njursvikt, njursvikt, nefrolitiasis, förhöjd

kreatininnivå i blod, proteinuri, bilirubinuri,

dysuri, nokturi, pollakisuri

minskat renalt kreatininclearance

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

mindre vanliga

erektil dysfunktion, gynekomasti

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

vanliga

mindre vanliga

sällsynta

asteni, trötthet

feber, bröstsmärta, perifera ödem, olustkänsla,

värmekänsla, irritabilitet, smärta

frossbrytningar, onormal känsla, xeros

Beskrivning av utvalda biverkningar

Utslag

I kliniska prövningar, var utslag oftast av lindrig till måttlig grad, uppträdde ofta inom de första fyra veckornas behandling och försvann under fortsatt behandling. Vid allvarliga hudutslag se varningarna i avsnitt Varningar och försiktighet.

Under det kliniska utvecklingsprogrammet för raltegravir till behandlingserfarna patienter sågs utslag, oavsett orsak, oftare med regimer som innehöll darunavir + raltegravir jämfört med dem som innehöll darunavir utan raltegravir eller raltegravir utan darunavir. Utslag som prövaren bedömde såsom läkemedelsrelaterade förekom i jämförbara frekvenser. De exponeringsjusterade frekvenserna för utslag (av alla orsaker) var 10,9; 4,2 respektive 3,8 per 100 patientår; för läkemedelsrelaterade utslag var de 2,4; 1,1 respektive 2,3 per 100 patientår. De utslag som sågs i de kliniska studierna var lindriga till måttliga och ledde ej till någon utsättning av behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Muskuloskeletala avvikelser

Ökat kreatinfosfokinas (CK), myalgi, myosit och i sällsynta fall, rabdomyolys har rapporteras vid användningen av proteashämmare, speciellt i kombination med NRTI-preparat.

Fall av osteonekros har rapporterats, särskilt hos patienter med allmänt kända riskfaktorer, avancerad Hiv-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättande av antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppkomma. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Blödning hos hemofilipatienter

Det har förekommit rapporter om ökad spontanblödning hos patienter med hemofili som får antiretrovirala proteashämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhetsutvärderingen hos pediatriska patienter är baserad på en 48-veckorsanalys av säkerhetsdata från tre fas II-studier. Följande patientpopulationer utvärderades (se avsnitt Farmakodynamik):

  • 80 ART-erfarna hiv-1-infekterade pediatriska patienter från 6 till 17 år som vägde minst 20 kg som behandlades med darunavir tabletter tillsammans med lågdos ritonavir två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

  • 21 ART-erfarna hiv-1-infekterade pediatriska patienter från 3 till < 6 år som vägde 10 kg till < 20 kg (16 deltagare vägde från 15 kg till < 20 kg) som behandlades med darunavir oral suspension tillsammans med lågdos ritonavir två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel

  • 12 ART-naiva hiv-infekterade pediatriska patienter från 12 till 17 år och som vägde minst 40 kg vilka fick darunavir tabletter med lågdos ritonavir en gång dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt Farmakodynamik).

Säkerhetsprofilen hos dessa pediatriska patienter var totalt sett jämförbar med den som observerats i den vuxna populationen.

Andra speciella populationer

Patienter som är co-infekterade med hepatit B- och/eller hepatit C-virus

Bland 1 968 behandlingserfarna patienter som fått darunavir och ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen hade 236 patienter en samtidig infektion med hepatit B eller C. Förhöjda transaminaser vid baseline och transaminasstegring under behandling var vanligare bland patienter med samtidiga infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Överdosering

Erfarenhet av akut överdos med darunavir samadministrerat med lågdos ritonavir hos människa är begränsad. Engångsdoser om upp till 3 200 mg darunavir som oral lösning ensamt och upp till 1 600 mg av tablettformuleringen av darunavir i kombination med ritonavir har administrerats till friska frivilliga utan ogynnsamma symtomatiska effekter.

Det finns ingen specifik antidot att tillgå. Behandling av överdos av Darunavir Sandoz består av allmänna stödjande åtgärder inklusive grundläggande observation av patientens kliniska status. Om indicerat kan eliminering av oabsorberad aktiv substans göras med emes.

Administrering av aktivt kol kan också användas för att avlägsna aktiv substans som inte absorberats. Eftersom darunavir i hög grad är proteinbundet är det mindre sannolikt att dialys är av värde för avlägsnande av den aktiva substansen

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Darunavir är en hämmare av dimeriseringen av och den katalytiska aktiviteten hos hiv-1-proteaset (KD är 4,5 x 10-12M). Det hämmar selektivt delningen av hiv-kodade Gag-Pol polyproteiner i virusinfekterade celler och förhindrar därmed bildandet av fullt utvecklade infektiösa viruspartiklar.

Antiviral aktivitet in vitro

Darunavir uppvisar aktivitet mot laboratoriestammar och kliniska isolat av hiv-1 och laboratoriestammar av hiv-2 i akut infekterade T-cellslinjer, humana mononukleära celler från perifert blod och humana monocyter/makrofager med medianvärden för EC50 mellan 1,2 och 8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml). Darunavir uppvisar antiviral aktivitet in vitro mot ett brett spektrum av hiv-1-grupp M (A, B, C, D, E, F, G) och grupp O primära isolat med EC50-värden mellan < 0,1 och 4,3 nM.

Dessa EC50-värden ligger väl under koncentrationsintervallet för 50% cellulär toxicitet på 87 μM till > 100 μM.

Resistens

In vitro -selektionen av darunavirresistenta virus från vildtyps hiv-1 var långsam (> 3 år). Selekterade virus kunde inte växa i närvaro av darunavirkoncentrationer över 400 nM. Virus selekterade under dessa förhållanden och som uppvisade nedsatt känslighet för darunavir (intervall: 23–50-faldig) innehöll 2 till 4 aminosyrasubstitutioner i proteasgenen. Nedsatt känslighet mot darunavir hos uppkomna virus i urvalsexperimentet kunde inte förklaras med uppkomsten av dessa proteasmutationer.

Kliniska data från ART-erfarna patienter (TITAN-studien och poolad analys av studierna POWER 1, 2 och 3 samt DUET 1 och 2) visade att virologiskt svar på darunavir administrerat tillsammans med lågdos ritonavir minskade när 3 eller fler DRV-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, T74P, L76V, I84V och L89V) förelåg vid baseline eller när dessa mutationer utvecklades under behandling.

Ökning av baseline darunavir fold change i EC50 (FC) var förknippad med ett minskat virologiskt svar. En nedre och övre klinisk cut-off på 10 och 40 identifierades. Isolat med baseline FC ≤ 10 är känsliga; isolat med FC > 10 till 40 har nedsatt känslighet; isolat med FC > 40 är resistenta (se Kliniska resultat).

Virus som isolerats från patienter behandlade med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen med virologisk reboundsvikt och som var känsliga för tipranavir vid baseline, var fortsatt känsliga för tipranavir efter behandling i de allra flesta fall.

De lägsta frekvenserna för resistensutveckling mot hiv-virus är observerade hos ART-naiva patienter som behandlas för första gången med darunavir i kombination med annan ART.

Tabellen nedan visar utvecklingen av mutationer och förlust av känslighet för proteashämmare (PI) vid virologisk svikt vid endpoint i studierna ARTEMIS, ODIN och TITAN.

ARTEMIS

ODIN

TITAN

darunavir/

ritonavir 800/100 mg en

gång dagligen

N=343

darunavir/

ritonavir

800/100 mg en

gång dagligen

N=294

darunavir/

ritonavir

600/100 mg två

gånger dagligen

N=296

darunavir/

ritonavir 600/100 mg två

gånger dagligen

N=298

Totalt antal med virologisk svikta , n (%)

Rebounders

Försökspersoner som

aldrig uppvisade

respons

55 (16,0%)

39 (11,4%)

16 (4,7%)

65 (22,1%)

11 (3,7%)

54 (18,4%)

54 (18,2%)

11 (3,7%)

43 (14,5%)

31 (10,4%)

16 (5,4%)

15 (5,0%)

Antal försökspersoner med virologisk svikt och parade baseline/endpoint-genotyper som utvecklar mutationerb vid endpoint, n/N

Primära (major) PI-mutationer

PI RAMs

0/43

4/43

1/60

7/60

0/42

4/42

6/28

10/28

Antal försökspersoner med virologisk svikt och parade baseline/endpoint fenotyper som visar förlust av känslighet för PI vid endpoint jämfört med baseline, n/N

PI

darunavir

amprenavir

atazanavir

indinavir

lopinavir

sakvinavir tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

a TLOVR non-VF censurerad algorithm baserad på hiv-1 RNA < 50 kopior/ml, med undantag för TITAN (hiv-1 RNA < 400 kopior/ml)

b IAS-USA-listan

Korsresistens

Darunavir FC var mindre än 10 för 90% av 3 309 kliniska isolat resistenta mot amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir och/eller tipranavir vilket visar att virus som är resistenta mot flertalet proteashämmare förblir känsliga för darunavir.

I de fall med virologisk svikt som sågs i ARTEMIS-studien observerades ingen korsresistens med andra proteashämmare.

Kliniska resultat

Vuxna patienter

För resultat av kliniska prövningar hos ART-naiva vuxna patienter, hänvisas till produktresumén för darunavir 400 mg och 800 mg tabletter eller 100 mg/ml oral suspension.

Effekten av darunavir 600 mg två gånger dagligen samadministrerat med 100 mg ritonavir två gånger dagligen hos ART-erfarna patienter 

Bevis för den kliniska effekten av darunavir samadministrerat med ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) hos ART-erfarna patienter är baserade på 96-veckorsanalysen av fas III-prövningen TITAN hos ART-erfarna lopinavir-naiva patienter, på analyser av 48-veckors fas III-prövningen ODIN hos ART-erfarna patienter utan DRV-RAMs, och på analyser av 96-veckorsdata från fas IIb-prövningarna POWER 1 och 2 hos ART-erfarna patienter med höggradig resistens mot proteashämmare.

I TITAN , som är en randomiserad, kontrollerad, öppen fas III-prövning, jämförs darunavir administrerat tillsammans med ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) med lopinavir/ritonavir (400/100 mg två gånger dagligen) hos ART-erfarna, lopinavir-naiva hiv-1-infekterade vuxna patienter. Båda behandlingsarmarna använde OBR (Optimised Background Regimen) bestående av minst 2 antiretrovirala medel (NRTI med eller utan NNRTI).

Nedanstående tabell visar effektdata från 48-veckorsanalysen av TITAN-prövningen.

TITAN

Resultat

darunavir/ritonavir

600/100 mg två

gånger dagligen +

OBR

N=298

lopinavir/ritonavir

400/100 mg två

gånger dagligen +

OBR

N=297

Behandlingsdifferens

(95% CI för differensen)

hiv-1 RNA < 50 kopior/mla

70,8% (211)

60,3% (179)

10,5% (2,9; 18,1)b

Medianförändring av CD4+ cellsantal från baseline (x 106/l)c

88

81

a Beräknat enligt TLOVR-algoritmen

b Baserat på normalapproximation av skillnaden i % svar

c NC=F

Non-inferiority i virologiskt svar på behandling med darunavir/ritonavir vid 48 veckor, definierat som procentandel patienter med plasma hiv-1 RNA < 400 kopior/ml och < 50 kopior/ml visades (med den fördefinierade marginalen på 12% för non-inferiority) för både ITT- och OP-populationerna. Dessa resultat bekräftades i analysen av data vid 96 veckors behandling i TITAN-studien. 60,4 % av patienterna i darunavir/ritonavir-armen hade hiv-1 RNA < 50 kopior/ml vecka 96 jämfört med 55,2 % i lopinavir/ritonavir-armen [skillnad: 5,2%, 95% CI (-2,8; 13,1)].

ODIN är en randomiserad, öppen fas III-studie som jämför darunavir/ritonavir 800/100-mg en gång dagligen med darunavir/ritonavir 600/100-mg två gånger dagligen hos ART-erfarna hiv-1-infekterade patienter, som i undersökning av genotypresistens inte visat på förekomst av DRV-RAMs (dvs V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) och som hade hiv-1 RNA > 1000 kopior/ml. Effektanalys är baserad på 48 veckors behandling (se tabell nedan). I båda armarna användes en optimerad bakgrundsregim (OBR) med ≥ 2 NRTI.

ODIN

Resultat

darunavir/ritonavir

800/100 mg en gång

dagligen + OBR

N=294

darunavir /ritonavir

600/100 mg två gånger

dagligen+ OBR

N=296

Behandlingsskillnad

(95% CI för differensen)

Hiv-1 RNA < 50 kopior/mla

Med baseline hiv-1 RNA (kopior/ml)

< 100 000

≥ 100 000

Med baseline CD4+ cellantal (x 106/l)

≥ 100

< 100

Med hiv-1-subtyp

Typ B

Typ AE

Typ C

Annanc

72,1% (212)

77,6% (198/255)

35,9% (14/39)

75,1% (184/245)

57,1% (28/49)

70,4% (126/179)

90,5% (38/42)

72,7% (32/44)

55,2% (16/29)

70,9% (210)

73,2% (194/265)

51,6% (16/31)

72,5% (187/258)

60,5% (23/38)

64,3% (128/199)

91,2% (31/34)

78,8% (26/33)

83,3% (25/30)

1,2% (-6,1; 8,5)b

4,4% (-3,0; 11,9)

-15,7% (-39,2; 7,7)

2,6% (-5,1; 10,3)

-3,4% (-24,5; 17,8)

6,1% (-3,4; 15,6)

-0,7% (-14,0;12,6)

-6,1% (-2,6; 13,7)

-28,2% (-51,0;-5,3)

Medelförändring av CD4+ cellantal från baseline

(x 106/l)e

108

112

-5d (-25; 16)

a Beräkning enligt algoritmen TLOVR

b Baserat på normal approximering av skillnader i % svar

c Subtyper A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF och CRF06_CPX

d Skillnad i medeltal

e Last Observation Carried Forward analys

Efter 48 veckors behandling med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen visade sig det virologiska svaret, definierat som andelen patienter med plasma hiv-1 RNA nivå < 50 kopior/ml, inte vara sämre (vid den i förväg definierade för non-inferioritymarginalen på 12 %) än darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen för både ITT- och OP-populationer.

darunavir/rironavir 800/100 mg en gång dagligen till ART-erfarna patienter bör inte användas till patienter med en eller flera mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) eller hiv-1 RNA ≥ 100 000 kopior/ml eller CD4 + cellantal < 100 celler x 106/l (se avsnitt Dosering och administrationssätt och Varningar och försiktighet). Begränsade data finns tillgängliga för patienter med andra hiv-1-subtyper än B.

POWER 1 och POWER 2 är randomiserade, kontrollerade studier, som jämför darunavir administrerat tillsammans med ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) med en kontrollgrupp som erhåller en av prövaren utvald PI-regim hos hiv-1-infekterade patienter som tidigare sviktat vid behandling med minst 1 proteashämmare. En OBR bestående av minst 2 NRTI-preparat med eller utan enfuvirtid (ENF) användes i båda prövningarna.

Tabellen nedan visar effektdata för 48-veckors- och 96-veckorsanalyser från de poolade prövningarna POWER 1 och POWER 2.

POWER 1 and POWER 2 poolade data

Vecka 48

Vecka 96

Resultat

darunavir/

ritonavir

600/100 mg två gånger dagligen

n=131

Kontrolln=124

Behandlings-skillnad

darunavir/

ritonavir

600/100 mg två gånger dagligen

n=131

Kontrolln=124

Behandlings-skillnad

Hiv-RNA

< 50 kopior/mla

45,0% (59)

11,3% (14)

33,7%

(23,4%; 44,1%)c

38,9% (51)

8,9% (11)

30,1%

(20,1; 40,0)c

Medelförändring

av CD4+ cellantal från baseline (x 106/l)b

103

17

86

(57; 114)c

133

15

118

(83,9; 153,4)c

a Beräkning enligt algoritmen TLOVR

b Last Observation Carried Forward-analys

c 95% konfidensintervall

Analyser av data från 96 veckors behandling i POWER-studierna visade bibehållen antiviral effekt och immunologisk nytta.

Av de 59 patienter som svarade med full virussuppression (< 50 kopior/ml) vecka 48, uppvisade 47 av dessa (80%) fortfarande fullt svar på behandlingen vecka 96.

Baseline genotyp eller fenotyp och virologiskt behandlingssvar Baselinegenotyp och darunavir FC (ändring av känslighet i förhållande till referens) var en prediktiv faktor för virologiskt svar.

Andel (%) patienter med behandlingssvar (hiv-1 RNA < 50 kopior/ml vecka 24) med darunavir och ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) i förhållande till genotypisk resistens vid baselinea och baseline darunavir FC och användning av enfuvirtid (ENF): As-treated-analys av POWER- och DUET-studierna

Antal mutationer vid baseline a

Baseline darunavir FCb

Svar (HIV-1 RNA < 50 kopior/ml

vecka 24)

%, n/N

Alla

intervall

0- 2

3

≥ 4

Alla

intervall

≤ 10

10- 40

> 40

Samtliga patienter

45%

455/1014

54%

359/660

39%

67/172

12%

20/171

45%

455/1014

55%

364/659

29%

59/203

8%

9/118

Patienter utan ENF/på nytt behandlade med

ENFc

39%

290/741

50%

238/477

29%

35/120

7%

10/135

39%

290/741

51%

244/477

17%

25/147

5%

5/94

Patienter med ENF

för första gångend

60%

165/273

66%

121/183

62%

32/52

28%

10/36

60%

165/273

66%

120/182

61%

34/56

17%

4/24

a Antal mutationer från listan över mutationer som förknippas med ett nedsatt svar på darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, T74P, L76V, I84V eller L89V)

b fold change in EC50

c “Patienter utan ENF/på nytt behandlade med ENF” är patienter som inte använde ENF eller som manvände ENF men inte för första gågen

d “Patienter med ENF för första gången d” är patienter som aldrig tidigare använt ENF.

Pediatriska patienter

För kliniska studieresultat hos ART-naiva pediatriska patienter 12 till 17 år, se produktresumén för darunavir 400 mg och 800 mg tabletter eller darunavir 100 mg/ml oral suspension.

ART-erfarna pediatriska patienter från 6 till < 18 år och som väger minst 20 kg DELPHI är en öppen fas II-studie som utvärderar farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och effekt av darunavir/lågdos av ritonavir hos 80 ART-erfarna hiv-1-infekterade pediatriska patienter mellan 6 och 17 år som vägde minst 20 kg. Dessa patienter fick darunavir/ritonavir två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt Dosering och administrationssätt för rekommenderade doser per kg kroppsvikt). Virologiskt svar definierades som en minskning av plasma hiv-1 RNA med minst 1,0 log10 jämfört med baseline.

I studien tilläts patienter som riskerade att sluta med behandling på grund av intolerans mot ritonavir oral lösning (t ex avsmak) att byta till kapselformuleringen. Av de 44 patienter som tog ritonavir oral lösning bytte 27 till 100 mg kapsel och överskred därmed den viktbaserade ritonavirdosen utan att några förändringar i säkerhet observerades.

DELPHI

Resultat vecka 48

darunavir/ritonavir

N=80

Hiv-1-RNA < 50 kopior/mla

47,5% (38)

CD4+ cellantal medelförändring från baseline b

147

a Beräkning enligt algoritmen TLOVR

b Non-completer räknas som failure: patienter som avbröt behandling i förtid tillskrivs en förändring lika med 0

Enligt ”TLOVR non-virologic failure censored algorithm” uppvisade 24 (30,0%) av patienterna virologisk svikt. Av dessa var 17 (21,3%) patienter rebounders och 7 (8,8%) patienter var nonresponders.

ART-erfarna pediatriska patienter från 3 till < 6 år

Farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och effekt för darunavir/ritonavir två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel hos 21 ART-erfarna hiv-1-infekterade pediatriska patienter mellan 3 och < 6 år som vägde 10 kg till < 20 kg utvärderades i en öppen fas II-studie, ARIEL .

Patienterna fick en viktbaserad behandlingsregim med dosering två gånger dagligen; patienter som vägde 10 kg till < 15 kg fick darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg två gånger dagligen och patienter som vägde 15 kg till < 20 kg fick darunavir/ritonavir 375/50 mg två gånger dagligen. Vid vecka 48 utvärderades det virologiska svaret, definierat såsom andelen patienter med en bekräftad virusnivå i plasma < 50 hiv-1 RNA kopior/ml, hos 16 pediatriska patienter 15 kg till < 20 kg och 5 pediatriska patienter 10 kg till < 15 kg som fick darunavir/ritonavir i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt Dosering och administrationssätt för dosrekommendationer per kroppsvikt).

ARIEL

Resultat vecka 48

darunavir/ritonavir

10 kg till < 15 kg

N=5

15 kg till < 20 kg

N=16

Hiv-1-RNA < 50 kopior/mla

80,0% (4)

81,3% (13)

Förändring av CD4+ procent från baseline b

4

4

Medelförändring av antal CD4+-celler från baseline b

16

241

a Beräkning enligt TLOVR-algoritmen

b NC=F

Effektdata för pediatriska patienter under 15 kg är begränsade och ingen doseringsrekommendation kan ges.

Graviditet och postpartum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen eller 800/100 mg en gång dagligen) i kombination med en bakgrundsbehandling utvärderades i en klinisk studie med 34 gravida kvinnor (17 i varje grupp) under den andra och tredje trimestern och postpartum. Virologiskt svar kvarstod i båda grupperna under hela studieperioden. Ingen överföring från mor till barn inträffade hos barn födda av de 29 patienter som kvarstod på antiretroviral behandling till och med förlossningen. Inga nya, kliniskt relevanta fynd sågs jämfört med den kända säkerhetsprofilen för darunavir/ritonavir hos hiv-1-infekterade vuxna (se avsnitt Dosering och administrationssätt, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Farmakokinetik

De farmakokinetiska egenskaperna för darunavir, administrerat tillsammans med ritonavir, har utvärderats hos friska vuxna frivilliga och hos hiv-1-infekterade patienter. Exponering för darunavir var högre hos hiv-1-infekterade patienter än hos friska försökspersoner. Den ökade exponeringen för darunavir hos hiv-1infekterade patienter jämfört med friska frivilliga kan förklaras med de högre halterna av surt α1-glykoprotein (AAG) hos hiv-1-infekterade patienter, vilket leder till högre darunavirbindning till plasma-AAG och därmed till högre plasmakoncentrationer.

Darunavir metaboliseras primärt via CYP3A. Ritonavir hämmar CYP3A och ökar därmed avsevärt plasmakoncentrationerna av darunavir.

Absorption

Darunavir absorberades snabbt efter oral administrering. Maximal plasmakoncentration av darunavir i närvaro av låg dos ritonavir nås i allmänhet inom 2,5–4,0 timmar.

Den absoluta orala biotillgängligheten för en engångsdos om 600 mg darunavir ensamt var cirka 37% och ökade till cirka 82% i närvaro av 100 mg ritonavir två gånger dagligen. Den totala farmakokinetiska förstärkningseffekten med ritonavir var en cirka 14-faldig ökning av den systemiska exponeringen för darunavir när en engångsdos om 600 mg darunavir gavs oralt i kombination med 100 mg ritonavir två gånger dagligen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Vid administrering utan mat är den relativa biotillgängligheten av darunavir i närvaro av låg dos ritonavir 30% lägre jämfört med vid intag av mat. darunavir tabletter ska således tas med ritonavir och med mat. Typen av mat påverkar inte exponeringen för darunavir.

Distribution

Darunavir är till cirka 95% bundet till plasmaprotein. Darunavir binder primärt till surt α1-glykoprotein i plasma.

Efter intravenös administrering var distributionsvolymen för darunavir ensamt 88,1 ± 59,0 l (medelvärde ± SD) och ökade till 131 ± 49,9 l (medelvärde± SD) vid samadministrering med 100 mg ritonavir två gånger dagligen.

Metabolism

In vitro -försök med humana levermikrosomer indikerar att darunavir primärt genomgår oxidativ metabolism. Darunavir metaboliseras i stor utsträckning via det hepatiska CYP-systemet och nästan uteslutande av isoenzym CYP3A4. En 14C-darunavirprövning på friska frivilliga visade att en majoritet av radioaktiviteten i plasma efter en engångsdos om 400/100 mg darunavir och ritonavir kunde hänföras till den aktiva modersubstansen. Minst 3 oxidativa metaboliter av darunavir har identifierats hos människa. Alla visade aktivitet som var minst 10-faldigt lägre än aktiviteten av darunavir mot hiv av vildtyp.

Eliminering

Efter en oral dos om 400/100 mg 14C-darunavir med ritonavir kunde cirka 79,5% respektive 13,9% av den administrerade dosen 14C-darunavir återfinnas i faeces respektive urin. Oförändrat darunavir stod för cirka 41,2% och 7,7% av den administrerade dosen i faeces respektive urin. Den terminala elimineringshalveringstiden för darunavir var cirka 15 timmar i kombination med ritonavir.

Intravenös clearance av darunavir ensamt (150 mg) och i närvaro av låg dos ritonavir var 32,8 l/timme respektive 5,9 l/timme.

Speciella populationer

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget två gånger dagligen hos 74 behandlingserfarna barn mellan 6 och 17 år och som vägde minst 20 kg visade att de använda viktbaserade doserna av darunavir/ritonavir gav en exponering för darunavir som motsvarade exponeringen hos vuxna som behandlades med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen (se avsnitt Dosering och administrationssätt).

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget två gånger dagligen hos 14 behandlingserfarna pediatriska patienter mellan 3 och < 6 år som vägde minst 15 kg till < 20 kg visade att viktbaserade doseringar ledde till en darunavirexponering som var jämförbar med den som uppnåddes hos vuxna som fick darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen (se avsnitt Dosering och administrationssätt).

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget en gång dagligen hos 12 ART-naiva pediatriska patienter mellan 12 och < 18 år och som vägde minst 40 kg visade att darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen resulterade i en darunavirexponering som var jämförbar med den som uppnåddes hos vuxna som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen. Därför kan samma dagliga dos användas för behandlingserfarna ungdomar mellan 12 och < 18 år och som väger minst 40 kg utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs)* och som har plasma hiv-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l (se avsnitt Dosering och administrationssätt).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget en gång dagligen hos 10 behandlingserfarna pediatriska patienter mellan 3 till < 6 år och som vägde minst 14 kg till < 20 kg visade att viktbaserade doseringar resulterade i en darunavirexponering som var jämförbar med den som uppnåddes hos vuxna som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen (se avsnitt Dosering och administrationssätt).

Dessutom bekräftade farmakokinetisk modellering och simulering av darunavirexponering hos pediatriska patienter mellan 3 till < 18 år de darunavirexponeringar som observerats i kliniska studier och gjorde det möjligt att identifiera de viktbaserade doseringarna av darunavir/ritonavir en gång dagligen till pediatriska patienter som väger minst 15 kg som är antingen ART-naiva eller behandlingserfarna pediatriska patienter utan DRV-RAMs* och som har plasma hiv-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l (se avsnitt Dosering och administrationssätt).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

Äldre

En populationsfarmakokinetisk analys av data från hiv-infekterade patienter visade att farmakokinetiken för darunavir inte avsevärt skiljer sig inom det åldersintervall (18 till 75 år) från det som utvärderats hos hiv-infekterade patienter (n=12, ålder ≥ 65) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Endast begränsade data var dock tillgängliga för patienter över 65 år.

Kön

En populationsfarmakokinetisk analys visade en någon högre exponering för darunavir (16,8%) hos kvinnor infekterade med hiv jämfört med män. Skillnaden är inte kliniskt relevant.

Nedsatt njurfunktion

Resultaten från en massbalansstudie med 14C-darunavir och ritonavir visade att cirka 7,7% av den administrerade dosen darunavir utsöndras oförändrad i urinen.

Även om darunavir inte har studerats på patienter med nedsatt njurfunktion, visade den populationsfarmakokinetiska analysen att darunavirs farmakokinetik inte påverkades signifikant hos hiv-infekterade patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl mellan 30 och 60 ml/min, n=20) (se avsnitt Dosering och administrationssätt och Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Darunavir metaboliseras och elimineras primärt via levern. I en flerdosstudie med darunavir och ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen, sågs att de totala plasmakoncentrationerna av darunavir hos personer med lätt (Child-Pugh klass A, n=8) och måttlig (Child-Pugh klass B, n=8) nedsatt leverfunktion var jämförbara med dem hos friska försökspersoner. Koncentrationerna av obundet darunavir var dock ungefär 55% (Child-Pugh klass A) respektive 100% (Child-Pugh klass B) högre. Den kliniska relevansen för denna ökning är okänd, och Darunavir Sandoz ska därför användas med försiktighet. Effekten av gravt nedsatt leverfunktion på darunavirs farmakokinetik har ännu inte studerats (se avsnitt Dosering och administrationssätt, Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Gravidiet och postpartum

Exponeringen för totalt darunavir och ritonavir efter intag av darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen och darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen som en del av en anitretroviral behandling var i allmänhet lägre under graviditet jämfört med postpartum. De farmakokinetiska parametrarna för obundet (dvs. aktivt) darunavir var mindre reducerade under graviditet jämfört med postpartum på grund av en ökning av den obundna fraktionen av darunavir under graviditet jämfört med postpartum.

Farmakokinetiska resultat för totalt darunavir efter administrering av darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen som en del av en antiretroviral regim under graviditetens andra trimester, tredje trimester och postpartum

Farmakokinetik för

totalt darunavir

(medelvärde ± SD)

Graviditetens andra

trimester

( n=11) a

Graviditetens tredje

trimester

(n=11)

Postpartum

(6-12 veckor) (n=11 )

Cmax, ng/ml

4 601 ± 1 125

5 111 ± 1 517

6 499 ± 2 411

AUC12h, ng.h/ml

38 950 ± 10 010

43 700 ± 16 400

55 300 ± 27 020

Cmin, ng/mlb

1 980 ± 839,9

2 498 ± 1 193

2 711 ± 2 268

a n=10 för AUC 12h

b exkluderar Cmin-värde under LLOQ, n=10 för referens

Farmakokinetiska resultat för totalt darunavir efter administrering av darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen som en del av en antiretroviral regim under graviditetens andra trimester, tredje trimester och postpartum

Farmakokinetik för

totalt darunavir

(medelvärde ± SD)

Graviditetens andra

trimester 

( n=16)

Graviditetens tredje

trimester

( n=14)

Postpartum

(6-12 veckor)

(n=15)

Cmax, ng/ml

4 988 ± 1 551

5 138 ± 1 243

7 445 ± 1 674

AUC12h, ng.h/ml

61 303 ± 16 232

60 439 ± 14 052

94 529 ± 28 572

Cmin, ng/mla

1 193 ± 509

1 098 ± 609

1 572 ± 1 108

a n=12 för postpartum, n=15 för andra trimester och n=14 för tredje trimestern

Hos kvinnor som fick darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen under graviditetens andra trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för totalt darunavir Cmax, AUC 12h och Cmin 28 %, 24 % respektive 17 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var värden för totalt darunavir Cmax, AUC12h och Cmin 19 % respektive 17 % lägre och 2 % högre jämfört med postpartum.

Hos kvinnor som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen under graviditetens andra trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för totalt darunavir Cmax, AUC 12h och Cmin 34 %, 34 % respektive 32 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var värden för totalt darunavir Cmax, AUC 12h och Cmin 31 %, 35 % respektive 50 % lägre jämfört med postpartum.

Prekliniska uppgifter

Toxikologiska studier på djur har utförts med exponeringar upp till kliniska exponeringsnivåer med darunavir ensamt på mus, råtta och hund, och i kombination med ritonavir på råtta och hund.

Toxikologiska studier med upprepade doser på mus, råtta och hund visade endast begränsade effekter av behandling med darunavir. Hos gnagare identifierades målorganen som hematopoetiska systemet, blodkoaguleringssystemet, lever och tyreoidea. En varierande men begränsad minskning av röda blodkroppsparametrar observerades, samt ökad aktiverad partiell tromboplastintid.

Förändringar observerades i lever (hepatocyt hypertrofi, vakuolisering, ökning av leverenzymer) och tyreoidea (follikulär hypertrofi). Hos råtta gav kombinationen darunavir och ritonavir upphov till en mindre ökning av effekten på röda blodkroppsparametrar, lever och tyreoidea och ökad förekomst av fibrosöar i pankreas (endast hos hanråttor) jämfört med behandling med darunavir ensamt. Hos hund identifierades ingen betydande toxicitet eller speciella målorgan upp till exponeringar motsvarande klinisk exponering vid den rekommenderade dosen.

I en studie på råtta var antalet corpora lutea och implantationer lägre vid förekomst av maternell toxicitet. I övrigt sågs inga effekter på parning eller fertilitet vid behandling med darunavir upp till 1 000 mg/kg/dag och exponeringsnivåer under (AUC – 0,5-faldig) den kliniskt rekommenderade dosen hos människa. Upp till samma dosnivåer sågs ingen teratogenicitet med darunavir varken i råtta eller kanin vid behandling ensamt eller i mus vid behandling i kombination med ritonavir. Exponeringsnivåerna var lägre än de vid den rekommenderade kliniska dosen hos människa. I studier av pre- och postnatal utveckling på råttor orsakade darunavir med och utan ritonavir en övergående reduktion av kroppsviktsökning på avkomman före avvänjning och en mindre fördröjning av öppning av ögon och öron observerades. Darunavir i kombination med ritonavir ledde till att färre råttvalpar uppvisade reaktion på oväntade yttre stimuli den 15 lakteringsdagen och till en minskad överlevnad under laktation. Dessa effekter kan vara sekundära till råttvalpars exponering för den aktiva substansen via mjölk och/eller maternell toxicitet. Efter avvänjning påverkades inga funktioner av darunavir givet ensamt eller i kombination med ritonavir. Hos ungråttor som fick darunavir fram till levnadsdag 23- 26, sågs en ökad mortalitet, med konvulsioner hos några djur. Mellan levnadsdag 5 och 11 var exponeringen i plasma, lever och hjärna betydligt högre än hos vuxna råttor efter att motsvarande dos i mg/kg givits. Efter levnadsdag 23 var exponeringen jämförbar med den hos vuxna råttor. Den högre exponeringen var troligen åtminstone delvis beroende av att unga djur har omogna läkemedelsnedbrytande leverenzymer. Ingen behandlingsrelaterad mortalitet sågs hos ungråttor doserade med 1 000 mg/kg darunavir (singeldos) på levnadsdag 26 eller 500 mg/kg (upprepade doser) från levnadsdag 23 till 50. Exponerings- och toxicitetsprofilerna var jämförbara med de som setts hos vuxna råttor.

På grund av osäkerhet kring graden av utveckling av den mänskliga blod-hjärnbarriären och leverenzymer, ska Darunavir Sandoz/lågdos ritonavir inte användas till barn under 3 år.

Darunavir utvärderades med avseende på karcinogen potential genom administrering via oral sondmatning till möss och råttor i upp till 104 veckor. Dygnsdoser på 150, 450 respektive 1 000 mg/kg gavs till möss, och doser på 50, 150 respektive 500 mg/kg gavs till råttor. Dosrelaterade ökningar av förekomsten av hepatocellulära adenom och karcinom observerades hos han- och hondjur av båda arterna. Follikelcellsadenom i tyreoidea observerades hos hanråttor. Administrering av darunavir gav inte upphov till någon statistiskt signifikant ökning av förekomsten av någon annan benign eller malign tumörtyp hos möss eller råttor. De levercells- och tyreoideatumörer som observerats hos gnagare anses vara av begränsad relevans för människa. Upprepad administrering av darunavir till råttor orsakade hepatisk mikrosomal enzyminduktion och ökad eliminering av tyreoideahormon, vilket gör råttor men inte människor predisponerade för tyreoideatumörer. Vid de högsta testade doserna låg de systemiska exponeringarna (baserat på AUC) för darunavir hos mus på mellan 0,4 och 0,7 gånger dem som observerats hos människa i rekommenderade terapeutiska doser. Motsvarande siffror för råtta var mellan 0,7 och 1 gånger.

Efter 2 års administrering av darunavir, vid samma exponering som hos människa eller lägre, observerades njurförändringar hos möss (nefros) och råttor (kronisk progressiv nefropati).

Darunavir uppvisade ingen mutagenicitet eller gentoxicitet i ett batteri av analyser in vitro och in vivo , däribland bakteriell omvänd mutation (Ames), kromosomavvikelser i humana lymfocyter samt mikrokärntest på mus in vivo .

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Darunavir Sandoz 75 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 75 mg darunavir.

Darunavir Sandoz 600 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 600 mg darunavir.

Hjälpämne(n) med känd effekt: Varje filmdragerad tablett innehåller 2,592 mg para-orange (E110).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Innehåll.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Cellulosa, mikrokristallin (E460)

Krospovidon (typ A) (E1202)

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Tablettdragering:

Darunavir Sandoz 75 mg filmdragerade tabletter

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol (3350) (E1521)

Talk (E553b)

Darunavir Sandoz 600 mg filmdragerade tabletter

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol (3350) (E1521)

Talk (E553b)

Para-orange (E110)

Blandbarhet

Ej relevant.

Hantering, hållbarhet och förvaring

Hållbarhet

Blisterförpackningar: 18 månader

Tablettburkar: 30 månader.

Öppnad burk ska användas inom 6 månader, förvaras vid högst 25 °C.

Särskilda förvaringsanvisningar

Blisterförpackninger: Förvaras vid högst 30 °C.

Tablettburkar: Inga särskilda förvaringsanvisningar. Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt 6.3.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Darunavir Sandoz
Filmdragerad tablett 600 mg
60 tablett(er) burk, 5361:88, F

Liknande preparat inom:

Darunavir