Texten är baserad på produktresumé: 2017-12-08.

Subventioneras endast för patienter med svår IBS-D som inte fått effekt av eller inte tolererat behandling med loperamid.

Truberzi är indicerad för behandling av colon irritabile med diarré (IBS‑D) hos vuxna.

• Överkänslighet mot eluxadolin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll

• Alkoholism, alkoholmissbruk, alkoholberoende eller kroniskt eller akut överdrivet alkoholintag. Dessa patienter löper ökad risk för akut pankreatit (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Känd eller misstänkt obstruktion i gallgångarna och/eller pankreasgångarna (t.ex. gallstenar, tumör, periampullär duodenaldivertikel) eller Oddis sfinktersjukdom eller -dysfunktion. Dessa patienter löper ökad risk för spasm i Oddis sfinkter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Patienter utan gallblåsa (t.ex. på grund av kolecystektomi eller agenesi). Dessa patienter löper också ökad risk för spasm i Oddis sfinkter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Patienter som får behandling med potenta OATP1B1‑hämmare (t.ex. ciklosporin).

• Pankreatit i anamnesen eller kända eller misstänkta strukturella sjukdomar i pankreas, inklusive obstruktion i pankreasgången. Dessa patienter löper ökad risk för akut pankreatit (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass A‑­C). Dessa patienter löper risk för signifikant ökade plasmakoncentrationer av eluxadolin (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

• Kronisk eller svår förstoppning i anamnesen eller komplikationer av förstoppning, eller känd eller misstänkt mekanisk gastrointestinal obstruktion. Dessa patienter kan löpa risk för svåra komplikationer av tarmobstruktion.

Dosering

Behandlingen ska inledas och övervakas av en läkare med erfarenhet av diagnostik och behandling av gastrointestinala sjukdomar.

Rekommenderad dos är 200 mg dagligen (en tablett à 100 mg två gånger dagligen).

För patienter som inte tolererar dosen 200 mg dagligen (en 100 mg tablett, två gånger dagligen), kan dosen minskas till 150 mg dagligen (en 75 mg tablett två gånger dagligen).

Äldre

I princip gäller allmänna dosrekommendationer även patienter fyllda 65 år. Men med tanke på eventuell ökad känslighet för biverkningar bör man överväga att sätta in behandling med eluxadolin i dosen 150 mg dagligen (en 75 mg tablett två gånger dagligen). Om dosen tolereras väl, men inte är tillräckligt effektiv, kan dosen därefter ökas till 200 mg dagligen (en 100 mg tablett två gånger dagligen). Se avsnitt Varningar och försiktighet.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Säkerhet och farmakokinetik för eluxadolin hos patienter med nedsatt njurfunktion har ännu inte fastställts. Eftersom njurarna är en mindre viktig elimineringsväg för eluxadolin behöver dosjustering baserat på njurfunktion inte vara nödvändig (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för eluxadolin för barn i åldern 0 till 18 år har ännu inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.

Nytta/riskbedömning av behandlingen ska ske regelbundet med avseende på symtomens svårighetsgrad.

Administreringssätt

För oral användning.

Tabletterna ska tas tillsammans med mat på morgonen och på kvällen (se avsnitt Farmakokinetik).

Patienter ska informeras om att om de glömmer en dos (4 timmars försening) ska de ta nästa dos vid den vanliga tidpunkten, och inte ta 2 doser vid samma tidpunkt för att kompensera för glömd dos.

Spasm i Oddis sfinkter

Eftersom eluxadolin har en agonistisk verkan på my-opioidreceptorer finns en möjlig ökad risk för spasm i Oddis sfinkter vilket kan leda till pankreatit eller förhöjda leverenzymer förknippat med akut buksmärta (t.ex. liknande gallvägssmärta) hos patienter som tar eluxadolin, särskilt hos patienter som saknar gallblåsa (se avsnitt Kontraindikationer och Biverkningar). Patienter med känd eller misstänkt sjukdom eller funktionsnedsättning i Oddis sfinkter och/eller sjukdom i gallgångarna eller pankreas, inklusive pankreatit i anamnesen, och de som har genomgått en kolecystektomi eller av andra skäl saknar gallblåsa ska inte få detta läkemedel (se avsnitt Kontraindikationer).

Patienterna ska informeras att de ska sluta med behandlingen och söka läkare om de upplever symtom som tyder på spasm i Oddis sfinkter såsom akut förvärring av buksmärta (t.ex. akut smärta i epigastriet eller i gallgångarna [dvs. högra övre kvadranten]) som kan stråla mot ryggen eller skuldran, med eller utan illamående och kräkningar. Eluxadolin ska inte återinsättas hos patienter som utvecklat gallgångsobstruktion eller spasm i Oddis sfinkter vid intag av eluxadolin (se avsnitt Kontraindikationer).

Pankreatit

Patienter som tar eluxadolin löper en ökad risk för pankreatit med eller utan åtföljande spasm i Oddis sfinkter (se avsnitt Kontraindikationer). Allvarliga fall som resulterat i sjukhusinläggning och dödsfall, främst hos patienter utan gallblåsa, har rapporterats. Truberzi är kontraindicerat hos patienter utan gallblåsa och vid andra tillstånd som ökar risken för att utveckla pankreatit (se avsnitt Kontraindikationer). De flesta rapporterade fall av allvarlig pankreatit uppträdde inom en vecka efter att behandling med eluxadolin satts in. Hos vissa patienter uppträdde symtom redan efter en till två doser, men fall av pankreatit efter längre behandlingstid har också rapporterats.

Patienter ska informeras om och övervakas för tecken och symtom som tyder på pankreatit, t.ex. buksmärta som kan stråla mot ryggen eller axeln, illamående och kräkningar. Patienter ska uppmanas att sluta ta läkemedlet och uppsöka läkare om dessa symtom uppträder under behandling med eluxadolin (se avsnitt Biverkningar).

Alla patienter ska uppmanas att inte inta alkohol under behandling med eluxadolin.

Förstoppning

Det finns en möjlig ökad risk för förstoppning vid intag av eluxadolin (se avsnitt Biverkningar). Om patienter utvecklar svår förstoppning som kvarstår i mer än 4 dagar ska de informeras att sluta med behandlingen och söka läkare.

Risk för förstoppning med eluxadolin hos patienter med andra typer av IBS är okänd men kan vara förhöjd. Försiktighet ska iakttas vid administrering av eluxadolin till IBS‑patienter vilkas tarmvanor varierar över tiden.

Somnolens och sedering

Det finns en möjlig ökad risk för somnolens och sedering vid intag av eluxadolin (se avsnitt Biverkningar) hos patienter som kan drabbas av ökade plasmanivåer, såsom hos patienter med en genetisk predisposition för dålig funktion av OATP1B1‑transportör. Eftersom patientens genetiska disposition kan vara okänd bör patienter övervakas för nedsatt psykisk eller fysisk förmåga som behövs för att utföra eventuella riskfyllda aktiviteter såsom att köra bil eller använda maskiner (se avsnitt Trafik och Biverkningar).

Läkemedelsberoende och risk för missbruk

Baserat på fysikalisk‑kemiska och biofarmaceutiska egenskaper (mycket låg oral biotillgänglighet) förväntas eluxadolin ha mycket liten missbruks- eller beroendepotential.

Särskilda populationer

Äldre

I kliniska studier har totalt sett en ökad frekvens av biverkningar rapporterats för patienter fyllda 65 år. Patienter fyllda 65 år som behandlats med dosen 75 mg två gånger dagligen upplevde dock en minskad frekvens av allvarliga biverkningar så väl som biverkningar som ledde till utsättning jämfört med patienter behandlade med 100 mg två gånger dagligen (se avsnitt Biverkningar). Således kan dosen 75 mg två gånger dagligen övervägas till den här populationen, men dess nytta/riskkvot ska bedömas regelbundet tillsammans med symtomens svårighetsgrad (se avsnitt Dosering).

Pediatrisk population

Eluxadolin ska inte användas till barn eller ungdomar eftersom det inte har studerats på den här populationen (se avsnitt Dosering).

Nedsatt njurfunktion

Det finns inga data avseende eluxadolins farmakokinetik hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). På grund av minimal absorption och njurelimineringens försumbara roll förväntas nedsatt njurfunktion inte påverka plasmanivåerna av eluxadolin.

Nedsatt leverfunktion

Eluxadolin får inte användas till patienter med anamnes på, eller känd eller misstänkt gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass A‑C) (se avsnitt Kontraindikationer).

Effekt på plasmanivåer till följd av nedsatt OATP1B1‑transportör-funktion

Plasmanivåerna är förhöjda hos patienter med en genetisk predisposition för OATP1B1‑transportör med nedsatt funktion och hos dessa patienter kan en hög frekvens av biverkningar, särskilt avseende magtarmkanalen, samt CNS-effekter förväntas (se avsnitt Farmakokinetik).

Malabsorption av gallsyra

En väsentlig andel patienter diagnostiserade med IBS‑D kan påverkas av malabsorption av gallsyra som en eventuell orsak til IBS‑D‑symtom. Säkerhet och effekt för eluxadolin i den här undergruppen av IBS‑D‑patienter har inte fastställts.

Läkemedel som orsakar förstoppning

Även om inga direkta läkemedelsinteraktioner har påvisats ska kronisk användning av loperamid tillsammans med eluxadolin undvikas eftersom detta kan öka risken för förstoppning. Användning av eluxadolin med andra läkemedel som kan orsaka förstoppning (t.ex. antikolinergika, opioider etc.) ska också undvikas.

OATP1B1‑hämmare

Samtidig administrering av OATP1B1‑hämmare (ciklosporin, gemfibrozil, antiretrovirala läkemedel [atazanavir, lopinavir, ritonavir, sakvinavir, tipranavir], rifampin) med eluxadolin kan öka exponeringen av eluxadolin (se avsnitt Farmakokinetik). Eluxadolin ska inte administreras samtidigt med dessa läkemedel (se avsnitt "Kontraindikationer").

OATP1B1‑substrat

Eluxadolin ökar exponeringen av det samtidigt administrerade OATP1B1‑substratet; rosuvastatin (se avsnitt Farmakokinetik) med upp till 40 % av den totala exponeringen som vanligtvis inte anses vara kliniskt relevant. Effekten på andra statiner som är mer känsliga OATP1B1‑substrat (t.ex. simvastatin och atorvastatin) kan dock vara mer uttalad. Försiktighet ska således iakttas hos patienter som får sådana läkemedel, speciellt med höga doser.

Andra substrat som eventuellt påverkas inkluderar t.ex. sartaner (valsartan, olmesartan).

CYP3A‑substrat

Eluxadolin kan öka exponeringen av samtidigt administrerade läkemedel som metaboliseras av cytokrom CYP3A4. Försiktighet ska iakttas vid administrering av sådana läkemedel (t.ex. midazolam, erytromycin, nifedipin), särskilt de med ett snävt terapeutiskt index (t.ex. alfentanil, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus). Koncentrationen av dessa samtidigt administrerade läkemedel med snävt terapeutiskt index eller andra farmakodynamiska markörer ska övervakas när samtidig användning av eluxadolin påbörjas eller sätts ut.

Kategori B:1

Det finns begränsad mängd data från användningen av eluxadolin i gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Truberzi under graviditet.

Grupp IVa

Det är okänt om eluxadolin utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakokinetiska/toxikologiska djurdata har visat att eluxadolin utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Truberzi efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Eluxadolin har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Eftersom somnolens och sedering har observerats i kliniska studier ska försiktighet iakttas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna (incidens >5 %) var förstoppning (7 % och 8 % av patienterna som fick 75 mg respektive 100 mg), illamående (8 % och 7 % av patienterna som fick 75 mg respektive 100 mg) och buksmärta (6 % och 7 % av patienterna som fick 75 mg respektive 100 mg). Allvarliga biverkningar som pankreatit (0,2 % och 0,3 % av patienterna som fick 75 mg respektive 100 mg) och spasm i Oddis sfinkter (0,2 % av patienterna som fick 75 mg och 0,8 % av patienterna som fick 100 mg) kan också uppstå.

Tabell över biverkningar

Biverkningar anges enligt MedDRA:s klassificering av organsystem och frekvensrubriker: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

¹”Somnolens omfattar: somnolens och sedering.

² ”Buksmärta” omfattar: buksmärta, smärta i nedre delen av buken och smärta i övre delen av buken.

³”Spasm i Oddis sfinkter” omfattar: manifestation som pankreatit (omfattar alkoholbetingad pankreatit, pankreatit och akut pankreatit) och förhöjda leverenzymer med buksmärta (omfattar buksmärta, smärta i övre delen av buken, dyspepsi och Oddis sfinkterdysfunktion).

⁴”Gastroesofageal refluxsjukdom” omfattar gastroesofageal refluxsjukdom, dyspepsi och gastrit.

⁵”Utslag” omfattar: dermatit, allergisk dermatit, utslag, generaliserat utslag, makulopapulära utslag, papulösa utslag, kliande utslag, urtikaria och idiopatisk urtikaria.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Förstoppning

Cirka 50 % av förstoppningarna uppstod inom de 2 första behandlingsveckorna.

Frekvensen av svår förstoppning var mindre än 1 % hos patienter som fick 75 mg och 100 mg eluxadolin och inga allvarliga komplikationer av förstoppning relaterade till användning av eluxadolin sågs i pivotala studier. 1 % av patienterna som fick 75 mg och 2 % av patienterna som fick 100 mg avbröt behandlingen eller satte tillfälligt ut dosen sekundärt till förstoppning, jämfört med < 1 % av patienterna behandlade med placebo. Patienter ska informeras att de ska sluta ta läkemedlet och söka läkare om de får svår förstoppning i mer än 4 dagar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Spasm i Oddis sfinkter

I kliniska studier manifesterade sig händelser av spasm i Oddis sfinkter som förhöjda leverenzymer förknippade med buksmärta hos 8 patienter, pankreatit hos 1 patient och buksmärta med lipasökning mindre än 3 gånger den övre normalgränsen hos 1 patient. 80 % (8/10) av händelserna av spasm i Oddis sfinkter sågs inom den första behandlingsveckan. Alla besvär försvann vid utsättning av Truberzi och symtomen förbättrades vanligtvis dagen därefter. Samtliga händelser av spasm i Oddis sfinkter uppkom hos patienter utan gallblåsa. Eluxadolin är således kontraindicerad hos den här populationen samt hos dem med tidigare gallgångsbesvär (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Uppkomsten av sådana händelser hos patienter med intakta gallgångar kan inte uteslutas.

Pankreatit

Ytterligare fall av pankreatit som inte var förknippade med spasm i Oddis sfinkter rapporterades i kliniska studier. Av de 5 rapporterade fallen var 3 förknippade med kraftigt alkoholintag, 1 var förknippat med gallslam och i ett fall avbröt patienten behandlingen med eluxadolin 2 veckor före symtomdebut.

Alla pankreasbesvär, oavsett om de var förknippade med spasm i Oddis sfinkter eller inte, utvärderades retrospektivt som lätta, vilket indikerar avsaknad av organsvikt och lokala eller systemiska komplikationer. Alla pankreasbesvär försvann när lipas normaliserades vid utsättning av eluxadolin; 80 % (4/5) försvann inom 1 vecka efter utsättning av behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre

Av 1 795 IBS‑D‑patienter som rekryterats till kliniska studier med eluxadolin och fick 75 mg eller 100 mg två gånger dagligen var 139 (7,7 %) minst 65 år, medan 15 (0,8 %) var minst 75 år.

Totalt sett sågs en ökning av biverkningsfrekvenser hos den äldre populationen jämfört med patienter < 65 år som var jämförbara för alla behandlingsgrupper inklusive placebo.

Frekvensen av allvarliga biverkningar, gastrointestinala händelser och händelser som ledde till behandlingsavbrott tenderade att vara lägre för dosen 75 mg jämfört med dosen 100 mg. Hos den här populationen kan således dosen 75 mg två gånger dagligen användas (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Symtom

Orala supraterapeutiska engångsdoser av eluxadolin upp till 1 000 mg och intranasala engångsdoser upp till 200 mg var förknippade med en högre incidens av biverkningar än en engångsdos på 100 mg, särskilt gastrointestinala händelser och händelser i centrala nervsystemet. En överdosering av eluxadolin kan leda till symtom som är en följd av en förstärkning av läkemedlets kända farmakodynamiska effekter.

Behandling

I händelse av akut överdosering ska patienten övervakas noggrant och vid behov ges standardiserad understödjande behandling. Magsköljning eller administrering av kol bör övervägas. Med hänsyn till eluxadolins verkningsmekanism på opioidreceptorer ska administrering av en narkotisk my‑opioidantagonist som naloxon övervägas. Med tanke på naloxons korta halveringstid kan upprepad administrering vara nödvändig. Vid administrering av naloxon ska patienterna övervakas noggrant för återkomst av symtom på överdosering, vilket kan tyda på behov av upprepad naloxoninjektion.

Verkningsmekanism

Eluxadolin är en lokalt verkande, blandad my‑opioidreceptor (μOR)‑agonist och delta‑opioidreceptor (δOR)‑antagonist. Eluxadolin är också en agonist vid kappa‑opioidreceptorn (κOR). Bindningsaffiniteten (Ki) för eluxadolin för human μOR och δOR är 1,8 nM respektive 430 nM. Bindningsaffiniteten (Ki) för eluxadolin för human κOR har inte fastställts, men Ki för κOR i lillhjärna hos marsvin är 55 nM. Hos djur interagerar eluxadolin med opioidreceptorer i tarmen. Eluxadolin har visat effekt för normalisering av mag‑tarmpassage och defekation i flera modeller av stressinducerad eller förändrad mag‑tarmfunktion efter mag‑tarminflammation hos djur. Eluxadolin har mycket låg oral biotillgänglighet och utövar inga detekterbara centralnervösa (CNS)‑medierade effekter vid oral administrering av effektiva doser till djur. Eluxadolin häver också svar på hyperalgesi i en djurmodell av akut kolitinducerad visceral smärta.

Farmakodynamisk effekt

Eftersom biotillgängligheten är begränsad är eluxadolins farmakodynamiska aktivitet i huvudsak baserad på en lokal effekt i mag‑tarmsystemet. Som stöd för bristen på systemiska farmakodynamiska effekter finns resultat från en studie av oral missbrukspotential hos rekreationella opioidanvändare som visade att orala doser upp till 1 000 mg inte ledde till signifikant pupillsammandragning eller signifikant ”drug liking” (att tycka om läkemedlet). En studie av missbrukspotential med intranasala doser av 100 mg och 200 mg eluxadolin resulterade i högre systemiska koncentrationer av eluxadolin som ledde till förändringar av pupilldiameter men var förknippade med ”drug disliking” (att inte tycka om läkemedlet). Hos patienter med IBS‑D sågs ingen signal på CNS‑medierade biverkningar. Tillsammans tyder dessa resultat på att patienter inte upplever några signifikanta effekter på centrala nervsystemet eller biverkningar som överensstämmer med läkemedelsmissbruk vid användning av läkemedlet enligt anvisning och vid terapeutiska doser.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten och säkerheten för eluxadolin hos IBS‑D‑patienter fastställdes i två randomiserade, multinationella, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier (studie 1 och 2). Totalt 1 282 patienter i studie 1 (IBS‑3001) och 1 146 patienter i studie 2 (IBS‑3002) rekryterades och fick behandling med Truberzi 75 mg, Truberzi 100 mg eller placebo två gånger dagligen. Totalt sett hade patienterna en medelålder på 45 år (18‑80 år och 10 % var minst 65 år eller äldre), 66 % var kvinnor, 86 % var vita, 12 % var svarta och 27 % var latinamerikaner.

Alla patienter uppfyllde Rome III‑kriterierna för IBS och måste uppfylla följande kriterier:

• genomsnittspoäng av Worst Abdominal Pain (WAP) under de senaste 24 timmarna på > 3,0 på en skala 0 till 10 under veckan före randomisering.

• genomsnittspoäng för daglig avföringskonsistens (BSS, Bristol Stool Score) på ≥ 5,5 och minst 5 dagar med BSS‑poäng ≥ 5 på en skala 1 till 7 under veckan före randomisering.

• Genomsnittspoäng på globala symtom > 2,0 på en skala 0‑4 (0 motsvarar inga symtom, 1 motsvarar lätta symtom, 2 motsvarar måttliga symtom, 3 motsvarar svåra symtom och 4 motsvarar mycket svåra symtom) under veckan före randomisering.

Studiedesignen var identisk under de första 26 veckorna. Studie 1 (IBS‑3001) fortsatte dubbelblind i ytterligare 26 veckor för långsiktig säkerhet (totalt 52 veckors behandling), följt av 2 veckors uppföljning. Studie 2 (IBS‑3002) inkluderade en 4 veckors enkelblind utsättningsperiod med placebo efter att behandlingsperioden på 26 veckor var avslutad.

Effekten av eluxadolin bedömdes med hjälp av en total svarsanalys definierad som samtidig förbättring av dagliga WAP‑poäng med ≥ 30 % jämfört med veckogenomsnitt vid baseline, OCH en minskning av BSS till < 5 under minst 50 % av dagarna inom ett tidsintervall. Förbättringar i globala symtom av IBS bedömdes baserat på en adekvat endpoint av lindring definierad som uppnådd adekvat lindring av IBS‑symtom under minst 50 % av veckorna, och på en global endpoint av symtomsvar definierat som en daglig bedömning av globala symtom av inga eller lätta under minst 50 % av dagarna. Resultat för endpoints baserades på patienternas elektroniska dagboksanteckningar.

Effektresultaten för ≥ 50 % av svarsdagarna (primärt sammansatt endpoint) under 6 månader visas i tabell 2. I båda studierna var andelen patienter som svarade på den sammansatta endpointen på Truberzi 100 mg två gånger dagligen statistiskt signifikant högre än för placebo. Andelen patienter som svarade med adekvat lindring var statistiskt signifikant högre för Truberzi 100 mg två gånger dagligen än för placebo under 6‑månadersintervallet i båda studierna. Andelen patienter som svarade på globala symtom var statistiskt signifikant högre för Truberzi 100 mg två gånger dagligen än för placebo under 6‑månadersintervallet i studie 2 och numeriskt högre än för placebo i studie 1. Inga effektskillnader för kön observerades.

Tabell 2: Effektresultat i randomiserade kliniska studier

För det dagliga sammansatta svaret började eluxadolin skilja sig från placebo kort efter insatt behandling. Maximal effekt sågs vid vecka 4‑6 och denna kvarstod under behandlingen. Dessutom var andelen patienter som svarade på den sammansatta endpointen högre för eluxadolin vid varje 4‑veckorsinterall för månad 1‑6 än för placebo för båda doserna i båda fas 3‑studierna, vilket visar att effekt kvarstår vid kontinuerlig behandling med eluxadolin.

Behandling med eluxadolin ledde också till signifikanta förbättringar hos patienter vars IBS‑D‑symtom inte var adekvat kontrollerade med loperamid före rekrytering.

När tröskelvärdet för svar på buksmärta ökade till ≥ 40 % eller ≥ 50 % förbättring från baseline på värsta daglig buksmärta var andelen svarande på buksmärta 6 % till 7 % högre för eluxadolin 100 mg två gånger dagligen jämfört med placebo, vilket var statistiskt signifikant (p ≤ 0,009) för sammanslagna data (studie 1 och studie 2). Patienter som fick eluxadolin rapporterade också signifikant färre tarmtömningar och uppblåsthet i buken jämfört med placebo. Detta sågs genom förändringar från baseline av dagliga poäng för tarmtömningar och uppblåsthet vid vecka 12 och 26. Patienter som fick Truberzi rapporterade signifikant fler trängningsfria dagar för både ≥ 50 % trängningsfria dagar samt ≥ 75 % trängningsfria dagar. Eluxadolin förbättrar också patienternas livskvalitet, vilket har påvisats i förändring av baseline‑poäng i frågeformuläret IBS‑QOL vid vecka 12 och 26. Under den enkelblinda utsättningsperioden på 4 veckor i studie 2 (IBS‑3002) sågs inga tecken på återkommande diarré eller buksmärta.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in resultat av kliniska studier för Truberzi för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för IBS‑D (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Eluxadolins systemiska exponering efter oral administrering är låg och överensstämmer med dess lokala effekt i mag‑tarmsystemet. Den aktiva substansen har linjär farmakokinetik utan ackumulering vid upprepad dosering två gånger dagligen. Genomsnittlig halveringstid i plasma är 5 timmar med stor variation mellan individer. Eluxadolin utsöndras huvudsakligen oförändrad via gallsystemet och njurarna har en minimal betydelse i elimineringen. Eluxadolin är ingen inducerare eller hämmare av de viktigaste CYP‑enzymerna, men eluxadolin har viss potential för den metabolismbaserade inaktiveringen av CYP3A4. Det är ett substrat och en hämmare av upptagstransportören OATP1B1 i levern och ett substrat för effluxtransportören MRP2 i levern. Nedsatt leverfunktion eller samtidig administrering av ciklosporin leder till signifikanta ökningar av plasmakoncentrationer av eluxadolin.

Absorption

Den absoluta biotillgängligheten för eluxadolin har inte fastställts men uppskattas vara låg på grund av begränsad absorption och första passage‑effekt. Absorptionen av eluxadolin var snabb under fasteförhållanden med ett medianvärde för T_max på 2 timmar. Administreringen av eluxadolin med en måltid med högt fettinnehåll minskade signifikant både C_max (50 %) och AUC (60 %) utan någon effekt på T_max. Vid administrering av flera orala doser två gånger dagligen sågs ingen ackumulering av den aktiva substansen.

Distribution

I en populationsfarmakokinetisk analys var den beräknade skenbara distributionsvolymen för eluxadolin 27 100 l. Hos friska individer var eluxadolin måttligt (81 %) bundet till plasmaproteiner.

Metabolism

Eluxadolin utsöndras primärt i faeces, antingen som icke-absorberad aktiv substans eller via gallsystemet. Njurarna har minimal betydelse vid eliminering.

In vitro ‑studier visade att eluxadolin var stabilt i humana hepatocyter, lever- och tarmmikrosomer, och att den enda mindre och inaktiva metaboliten av eluxadolin som detekterades var acylglukuronidmetaboliten (M11) som bildas genom glukuronidering av metoxibensoesyrakomponenten. Efter en oral dos på 1 000 mg till manliga friska frivilliga detekterades M11 i urin men inte i systemisk cirkulation.

Eluxadolin finns i huvudsak som (S,S)‑diastereomer (> 99 %) och genomgår liten eller ingen kiral omvandling in vivo .

Eluxadolin har liten potential för läkemedelsinteraktioner baserat på begränsad CYP‑hämning/induktion in vitro och med tanke på att eluxadolin inte är ett CYP‑substrat vid kliniskt meningsfulla koncentrationer.

OATP1B1‑hämmare

Eluxadolin är ett substrat till upptagstransportören OATP1B1 i levern. Samtidig administrering av eluxadolin med ciklosporin (en OATP1B1‑hämmare) ökade eluxadolinexponeringen cirka 5‑faldigt (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

MRP2‑hämmare

Eluxadolin är ett substrat till effluxtransportören MRP2 i levern. Samtidig administrering av eluxadolin med probenecid (MRP2‑hämmare) resulterade i en cirka 1,4‑faldig ökning av eluxadolinexponeringen. Ingen dosjustering är nödvändig.

OATP1B1‑substrat

Eluxadolin är en hämmare till upptagstransportören OATP1B1 i levern. Samtidig administrering av eluxadolin med rosuvastatin (ett OATP1B1‑substrat) resulterade i en upp till 1,4‑faldig ökning av rosuvastatinexponeringen och huvudmetaboliten, n‑desmetylrosuvastatin, jämfört med administrering av rosuvastatin ensamt. Ingen dosjustering är nödvändig vid samtidig administrering av OATP1B1‑substrat. Försiktighet ska dock iakttas hos patienter som får höga doser av OATP1B1‑substrat (se avsnitt Interaktioner).

In vitro‑bedömning av läkemedelsinteraktioner

In vitro‑studier indikerar att eluxadolin varken är en inducerare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 eller en hämmare av CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 och CYP2D6 vid kliniskt relevanta koncentrationer. CYP2E1 hämmades lätt (50 % hämmande koncentration [IC50] med cirka 20 µM [11 µg/ml]) även om detta inte förväntas leda till några kliniskt meningsfulla interaktioner. In vitro‑studier i levermikrosomer visade att eluxadolin inte är en hämmare av CYP3A4 vid kliniskt relevanta koncentrationer, men i tarmmikrosomer hämmade eluxadolin CYP3A4 med ett Ki på 450 µM (256 µg/ml). Eventuellt höga (upp till 700 µM) eluxadolinkoncentrationer i tarmen kan påverka farmakokinetiken av samtidigt administrerade CYP3A4‑substrat (se avsnitt Interaktioner).

In vitro‑studier indikerade att eluxadolin är ett substrat och en hämmare av upptagstransportören OATP1B1 i levern, ett substrat för effluxtransportören MRP2 i levern, och inte är ett substrat eller en hämmare av P‑gp- och BCRP‑transportörer.

Eliminering

Efter en oral engångsdos på 300 mg [¹⁴C] eluxadolin till friska män återfanns 82,2 % av totalt [¹⁴C] eluxadolin i faeces efter 336 timmar, och mindre än 1 % återfanns i urinen efter 192 timmar.

Specifika populationer

Ålder och kön

Med tanke på eluxadolins lokala effekt i mag‑tarmsystemet, lågt F _oral och avsaknad av metabolism bedömdes prospektiva kliniska studier avseende skillnader i ålder, kroppsmasseindex (BMI), etnicitet och kön vara onödiga. Farmakokinetiska sammanslagna data från friska frivilliga i fas 1‑studier (med 100 mg oral engångsdos) och analyserade för eventuella skillnader baserade på kön, ålder, etnicitet och BMI, visade inga signifikanta skillnader.

Nedsatt njurfunktion

Eluxadolin har inte studerats specifikt på patienter med nedsatt njurfunktion. Med tanke på den låga beräknade orala biotillgängligheten (F _oral 1,34 %) för eluxadolin och begränsad renal eliminering förväntas inte nedsatt njurfunktion påverka utsöndringen av eluxadolin.

Nedsatt leverfunktion

Skenbar utsöndring av eluxadolin är tydligt nedsatt och halveringstiden ökar hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Efter orala engångsdoser på 100 mg till patienter med olika grader av levernedsättning och till friska personer var plasmanivåerna för eluxadolin i genomsnitt 6-, 4- och 16-faldigt förhöjda hos patienter med lätt, måttlig respektive gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass A, B, C) medan halveringstiden var 3‑5‑faldigt högre (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

OATP1B1‑haplotyper med nedsatt funktion

Plasmanivåerna är förhöjda hos patienter med genetisk predisposition för OATP1B1‑transportör med nedsatt funktion och hos dessa patienter kan en högre frekvens av biverkningar, särskild avseende magtarmkanalen, samt CNS‑effekter förväntas uppkomma (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Hos råtta utsöndrades eluxadolin i mjölk på ett sätt som var ungefär dosproportionellt med maximala koncentrationer som var lägre än plasmakoncentrationer.

En filmdragerad tablett innehåller 75 mg resp. 100 mg eluxadolin.

Hjälpämnen:

Silicifierad mikrokristallin cellulosa (E460)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid (E551)

Krospovidon, typ B (E1202)

Mannitol (E421)

Magnesiumstearat (E572)

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Ej relevant.

Hållbarhet: 2 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Truberzi
Filmdragerad tablett 75 mg Modifierad kapselformad, ljusgul till ljusbrun filmdragerad tablett cirka 7 mm x 17 mm, präglad med ”FX75” på ena sidan.
56 tablett(er) blister, tillhandahålls för närvarande ej
Filmdragerad tablett 100 mg Modifierad kapselformad, rosa-orange till persikofärgad filmdragerad tablett cirka 8 mm x 19 mm, präglad med ”FX100” på ena sidan.
56 tablett(er) blister, tillhandahålls för närvarande ej