Texten är baserad på produktresumé: 2018-10-22.

Substitutionsterapi för vuxna samt barn och ungdomar (0 till 18 år) vid:

• Primära immunbristsyndrom (PID) med nedsatt antikroppsproduktion

• Hypogammaglobulinemi och återkommande bakteriella infektioner hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi, där profylaktisk antibiotikabehandling har misslyckats.

• Hypogammaglobulinemi och återkommande bakteriella infektioner hos patienter med multipelt myelom i platåfas, som inte svarat på pneumokockimmunisering.

• Hypogammaglobulinemi hos patienter efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT).

• Medfödd AIDS med återkommande bakteriella infektioner.

Immunmodulering hos vuxna samt barn och ungdomar (0 till 18 år) vid:

• Primär immunologisk trombocytopeni (ITP) hos patienter med stor blödningsrisk eller för korrigering av trombocytantalet före kirurgi

• Guillain‑Barrés syndrom

• Kawasakis sjukdom.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

Överkänslighet mot humana immunglobuliner, särskilt hos patienter med antikroppar mot IgA.

Substitutionsterapi ska initieras och övervakas under överinseende av läkare med erfarenhet av behandling av immunbristtillstånd.

Dosering

Dosen och doseringen beror på indikationen.

Vid substitutionsterapi kan dosen behöva anpassas individuellt till varje patient beroende på det farmakokinetiska och kliniska svaret. Följande doseringar ges som vägledning.

Substitutionsterapi vid primära immunbristsyndrom (PID)

Doseringen bör uppnå ett dalvärde av  IgG (uppmätt före nästa infusion) på minst 5‑6 g/l. Tre till sex månaders behandling krävs för att jämvikt ska uppnås. Den rekommenderade startdosen är 0,4‑0,8 g/kg som engångsdos, följt av minst 0,2 g/kg var tredje till fjärde vecka.

Den dos som krävs för att uppnå ett dalvärde på 5‑6 g/l är i storleksordningen 0,2‑0,8 g/kg/månad. Doseringsintervallet vid uppnådd jämvikt varierar mellan 3‑4 veckor.

Dalvärdet bör mätas och bedömas tillsammans med infektionsfrekvensen. För att minska infektionsfrekvensen kan det vara nödvändigt att höja dosen och försöka sikta på högre dalvärden.

Hypogammaglobulinemi och återkommande bakteriella infektioner hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi där profylaktiska antibiotika har misslyckats, hypogammaglobulinemi och återkommande bakteriella infektioner hos patienter med multipelt myelom i platåfas som inte svarat på pneumokockimmunisering, medfödd AIDS med återkommande bakteriella infektioner

Den rekommenderade dosen är 0,2‑0,4 g/kg var tredje till var fjärde vecka.

Hypogammaglobulinemi hos patienter efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation

Den rekommenderade dosen är 0,2‑0,4 g/kg var tredje till var fjärde vecka. Den lägsta nivån ska hållas över 5 g/l.

Primär immunologisk trombocytopeni (ITP)

Det finns två alternativa behandlingsregimer:

• 0,8‑1 g/kg dag 1; denna dos kan upprepas en gång inom 3 dagar.

• 0,4 g/kg dagligen i två till fem dagar.

Behandlingen kan upprepas vid återfall.

Guillain‑Barrés syndrom

0,4 g/kg/dag i 5 dagar.

Kawasakis sjukdom

1,6-2,0 g/kg ska ges i uppdelade doser under två till fem dagar eller 2,0 g/kg som engångsdos. Patienterna ska samtidigt behandlas med acetylsalicylsyra.

Pediatrisk population

Doseringen för barn och ungdomar (0 till 18 år) skiljer sig inte från den för vuxna, eftersom doseringen för varje indikation bestäms av kroppsvikt och justeras efter det kliniska svaret vid ovan nämnda tillstånd.

Administreringssätt

För intravenös användning.

Humant normalt immunglobulin ska ges som intravenös infusion med en initial hastighet på 0,6 ml/kg/timme i 30 minuter. Om detta tolereras väl kan administreringshastigheten gradvis ökas till maximalt 4,8 ml/kg/timme.

Hos PID‑patienter, som tolererat en infusionshastighet på 4,8 ml/kg/timme väl, kan hastigheten gradvis ökas ytterligare till högst 8,4 ml/kg/timme.

Vissa allvarliga biverkningar kan bero på infusionshastigheten. Den rekommenderade infusionshastigheten måste följas noggrant. Patienterna måste övervakas noggrant och observeras avseende eventuella symtom under hela infusionsperioden.

Vissa biverkningar kan förekomma oftare:

• vid hög infusionshastighet

• hos patienter som får humant normalt immunglobulin för första gången eller, i sällsynta fall, vid produktbyte av humant normalt immunglobulin eller när det har gått lång tid sedan den senaste infusionen.

Potentiella komplikationer kan ofta undvikas genom att säkerställa att patienterna:

• inte är känsliga för humant normalt immunglobulin genom att initialt infundera produkten långsamt (0,6‑1,2 ml/kg/timme).

• övervakas noggrant med avseende på eventuella symtom under hela infusionsperioden. Särskilt patienter som första gången får humant normalt immunglobulin, patienter som byter från en annan IVIg-produkt, eller när det har gått lång tid sedan föregående infusion, ska övervakas under den första infusionen och i en timme därefter, för att man ska upptäcka eventuella tecken på biverkningar. Alla andra patienter ska observeras i minst 20 minuter efter administrering.

Om biverkningar uppträder, måste antingen infusionshastigheten minskas eller infusionen avbrytas. Vilken behandling som krävs beror på biverkningens typ och svårighetsgrad.

Vid chock ska standardbehandling för chock tillämpas.

För alla patienter krävs följa vid IVIg‑administrering:

• adekvat vätsketillförsel innan IVIg‑infusionen påbörjas

• övervakning av urinproduktion

• övervakning av serumkreatininnivåer

• undvikande av samtidig behandling med loopdiuretika.

Överkänslighet

Äkta överkänslighetsreaktioner är sällsynta. De kan förekomma hos patienter med anti‑IgA‑antikroppar.

IVIg är inte indicerat för patienter med selektiv IgA‑brist, där IgA‑bristen utgör den enda relevanta abnormiteten.

I sällsynta fall kan humant normalt immunoglobulin inducera blodtrycksfall med anafylaktisk reaktion även hos patienter som tolererat tidigare behandling med humant normalt immunoglobulin.

Tromboembolism

Det finns kliniska belägg för ett samband mellan IVIg‑administrering och tromboemboliska händelser såsom hjärtinfarkt, cerebrovaskulära händelser (inklusive stroke), lungemboli och djupa ventromboser, vilka antas ha samband med en relativ ökning av blodets viskositet genom det höga inflödet av immunglobulin hos riskpatienter. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning och infusion av IVIg till överviktiga patienter och till patienter med preexisterande riskfaktorer för trombotiska händelser (såsom hög ålder, hypertoni, diabetes mellitus, och vaskulär sjukdom eller trombotiska episoder i anamnesen, patienter med förvärvad eller ärftlig trombofili, patienter med långa perioder av immobilitet, patienter med svår hypovolemi och patienter med sjukdomar som ökar blodets viskositet).

Hos patienter med risk för tromboemboliska biverkningar ska IVIg‑produkter administreras med lägsta praktiskt möjliga infusionshastighet och dos.

Akut njursvikt

Fall av akut njursvikt har rapporterats hos patienter som fått IVIg‑behandling. I de flesta fall har riskfaktorer identifierats, såsom preexisterande njurinsufficiens, diabetes mellitus, hypovolemi, övervikt, samtidig behandling med nefrotoxiska läkemedel eller ålder över 65 år.

Vid nedsatt njurfunktion ska utsättande av IVIg övervägas. Medan rapporterna om nedsatt njurfunktion och akut njursvikt har haft samband med användning av många av de registrerade IVIg‑produkter som innehåller olika hjälpämnen såsom sackaros, glukos och maltos, har de som innehåller sackaros som stabiliseringsmedel stått för en oproportionerligt stor andel av det totala antalet. Hos riskpatienter kan användning av IVIg‑produkter som inte innehåller dessa hjälpämnen övervägas. Panzyga innehåller inte sackaros, maltos eller glukos.

Hos patienter med risk för akut njursvikt ska IVIg‑produkter administreras med lägsta praktiskt möjliga infusionshastighet och dos.

Aseptiskt meningitsyndrom (AMS)

Aseptiskt meningitsyndrom har rapporterats förekomma i samband med IVIg‑behandling. Utsättning av IVIg‑behandling har medfört remission av AMS inom loppet av några dagar utan följdverkningar. Syndromet debuterar vanligen några timmar upp till 2 dagar efter IVIg‑behandlingen. Analys av cerebrospinalvätska visar ofta pleocytos med upp till flera tusen celler per mm³, framför allt celler i granulocytserien, samt förhöjda proteinnivåer med upp till flera hundra mg/dl.

AMS kan förekomma med högre frekvens i samband med högdosbehandling med IVIg (2 g/kg).

Hemolytisk anemi

IVIg‑produkter kan innehålla blodgruppsantikroppar som kan verka som hemolysiner och inducera immunglobulinbeläggning på röda blodkroppar in vivo , vilket orsakar en positiv direkt antiglobulinreaktion (Coombs test) och i sällsynta fall hemolys. Hemolytisk anemi kan utvecklas efter IVIg‑behandling på grund av ökad sekvestrering av röda blodkroppar. IVIg‑mottagare ska övervakas för kliniska tecken och symtom på hemolys.

Inverkan på serologiska tester

Efter injektion av immunglobulin kan den tillfälliga ökningen av olika passivt överförda antikroppar i patientens blod ge falskt positiva resultat vid serologiska tester.

Passiv överföring av antikroppar mot erytrocytantigen, t.ex. A, B och D kan interferera med vissa serologiska tester för antikroppar mot röda blodkroppar, t.ex. direkt antiglobulintest (DAT, direkt Coombs test).

Överförbara agens

Standardåtgärder för att förhindra att infektioner överförs från läkemedel som är tillverkade av humant blod eller plasma inkluderar urval av givare, test av individuella donationer och plasmapooler för specifika infektionsmarkörer samt att effektiva tillverkningssteg för inaktivering/eliminering av virus är en del av tillverkningsprocessen. Trots detta kan risken för överföring av infektiösa agens inte helt uteslutas när läkemedel som tillverkas av humant blod eller human plasma ges. Detta gäller även nya, hittills okända virus och andra patogener.

De åtgärder som vidtagits anses vara effektiva mot höljeförsedda virus såsom HIV, HBV och HCV samt mot de icke‑höljeförsedda virusen HAV och parvovirus B19.

Det finns övertygande klinisk erfarenhet om att hepatit A och parvovirus B19 inte överförs med immunglobuliner, och det antas också att antikroppsinnehållet ger ett viktigt bidrag till virussäkerheten.

Det rekommenderas bestämt att varje gång Panzyga ges till en patient ska produktnamn och satsnummer noteras för att upprätthålla en koppling mellan patienten och produktens satsnummer.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller inte mer än 0,03 mmol (eller 0,69 mg) natrium per ml. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

Pediatrisk population

Angivna varningar och försiktighetsåtgärder gäller för både vuxna och barn.

Levande försvagade virusvacciner

Behandling med immunglobulin kan minska effekten av levande försvagade virusvaccinationer såsom mässling, röda hund, påssjuka och vattkoppor under en period på minst 6 veckor och upp till 3 månader. Efter administrering av denna produkt bör det gå 3 månader innan vaccination med levande försvagade virusvacciner görs.  När det gäller mässling kan denna försämring kvarstå i upp till 1 år. Därför bör patienter som vaccineras mot mässling få sin antikroppsstatus kontrollerad.

Pediatrisk population

Angivna interaktioner gäller för både vuxna och barn.

Kategori B:2

Läkemedlets säkerhet vid användning under graviditet har inte fastställts i kontrollerade kliniska prövningar. Det ska därför endast ges med försiktighet till gravida kvinnor. IVIg‑läkemedel har visats passera placenta och detta i ökad omfattning under den tredje trimestern. Klinisk erfarenhet av immunglobuliner tyder inte på att skadliga effekter kan förväntas på graviditetsförloppet eller på fostret.

Grupp II

Läkemedlets säkerhet vid användning under amning har inte fastställts i kontrollerade kliniska prövningar. Det ska därför endast ges med försiktighet till ammande mödrar. Immunglobuliner utsöndras i bröstmjölken och kan bidra till att skydda det nyfödda barnet mot patogener som invaderar via slemhinnan. Klinisk erfarenhet av immunglobuliner tyder inte på att skadliga effekter kan förväntas på det nyfödda barnet.

Förmågan att framföra fordon och använda maskiner kan försämras av vissa biverkningar som har samband med Panzyga. Patienter som upplever biverkningar under behandlingen bör inte framföra fordon eller använda maskiner förrän dessa gått över.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Biverkningar såsom frossa, huvudvärk, yrsel, feber, kräkningar, allergiska reaktioner, illamående, ledvärk, lågt blodtryck och måttlig smärta i ländryggen kan ibland förekomma.

I sällsynta fall kan humana immunglobuliner orsaka plötsligt blodtrycksfall och i enstaka fall anafylaktisk chock, även om patienten inte har visat överkänslighet vid tidigare behandling.

Fall av reversibel aseptisk meningit och sällsynta fall av övergående hudreaktioner (inklusive kutan lupus erythematosus –ingen känd frekvens) har observerats i samband med humana immunglobuliner. Reversibla hemolytiska reaktioner har observerats hos patienter, särskilt hos personer med blodgrupp A, B och AB. I sällsynta fall kan hemolytisk anemi utvecklas som kräver transfusion efter högdosbehandling med IVIg.

Förhöjning av serumkreatininnivån och/eller akut njursvikt har observerats.

Mycket sällsynt: tromboemboliska reaktioner såsom hjärtinfarkt, stroke, lungemboli och djup ventrombos.

Lista över biverkningar i tabellform

Tabellen som presenteras nedan är upprättad enligt MedDRA-systemets klassificering av organ.

Frekvenserna har utvärderats med hjälp av följande kriterier: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningar presenteras efter fallande allvarlighetsgrad inom varje organsystem.

Frekvens av biverkningar i kliniska studier med Panzyga:

*) Subkliniskt fall

Följande reaktioner har rapporterats med IVIG-behandling och kan även förekomma efter behandling med Panzyga:

Pediatrisk population

Frekvens, typ och allvarlighetsgrad för biverkningar var samma för barn som för vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta‑riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

Överdosering kan leda till vätskeöverbelastning och hyperviskositet, särskilt hos riskpatienter, inlusive äldre patienter eller patienter med nedsatt hjärt- eller njurfunktion.

Humant normalt immunglobulin innehåller huvudsakligen immunglobulin G (IgG) med ett brett spektrum av antikroppar mot smittämnen.

Humant normalt immunglobulin innehåller de IgG‑antikroppar som finns hos normalpopulationen. Det framställs vanligen ur plasmapooler från minst 1 000 givare. Fördelningen av immunglobulin G‑subklasser motsvarar fördelningen i normal human plasma. Lämpliga doser av detta läkemedel kan återställa onormalt låga nivåer av immunglobulin G till normalnivån.

Verkningsmekanismen vid andra indikationer än substitutionsterapi är inte helt klarlagd, men inkluderar immunmodulerande effekter.

Kliniska studier

En prospektiv, öppen, icke‑kontrollerad studie genomfördes med 51 patienter med primär immunbristsjukdom. Patienterna rekryterades till tre åldersgrupper (≥2 till < 12 år, ≥12 till < 16 år och ≥16 till ≤75 år). Det primära effektmåttet i studien var incidensen av allvarliga bakteriella infektioner (SBI) per behandlat personår. Patienter fick totalt 17 eller 13 infusioner av Panzyga under studien, beroende på om den regelbundna behandlingen gavs med 3 respektive 4 veckors mellanrum. Dosen var 0,2‑0,8 g/kg vilken gavs med ökande infusionshastighet upp till högst 0,08 ml/kg/min. Två patienter upplevde 4 SBI. Det primära effektmåttet var 0,08 SBI/patientexponeringsår av totalt 49,2 patientexponeringsår med en övre gräns för 99 % konfidensintervall på 0,5. Andra effektparametrar beräknade med hjälp av patientexponeringsår, t.ex. andra infektioner och dagar med antibiotikaanvändning, frånvaro från arbete och skola samt sjukhusinläggning p.g.a. infektion, var också i linje med vad som har publicerats för andra tidigare utvecklade intravenösa immunglobuliner.

Denna studie följdes av en förlängningsstudie som genomfördes för att utvärdera tolerabiliteten av Panzyga givet med högre infusionshastigheter (från 0,08 ml/kg/min upp till 0,14 ml/kg/min). Totalt inkluderades 21 patienter. Läkemedlet tolererades väl och alla patienter avslutade studien som planerat. Studieläkemedelsrelaterade biverkningar rapporterades hos 2 barn och 2 vuxna. De vanligaste biverkningarna var illamående och huvudvärk.

Ytterligare en prospektiv, öppen, icke‑kontrollerad studie genomfördes med 40 patienter med idiopatisk trombocytopen purpura som varade i minst 12 månader. Patienter fick en dygnsdos på 1 g/kg i 2 dagar i följd. Alternativ respons (AR) enligt EMAs riktlinjer definierades som ett ökat antal trombocyter till ≥ 30 x 10⁹/l och till minst det dubbla antalet från baseline, bekräftat vid minst två separata mättillfällen med minst 7 dagars mellanrum, och frånvaro av blödning. En AR observerades hos 24 patienter (66,7 %).

Komplett response (CR), enligt EMAs riktlinjer definierades som ≥ 100 x 10⁹/l trombocyter, vilket ska uppnås vid minst två separata besök med minst 7 dagars mellanrum utan nya blödningar. CR observerades hos 18 patienter (50,0 %).

Utebliven AR/CR användes om kriterierna för AR/CR uppfylldes men därefter försämrades, mätt som ett minskat antal trombocyter till < 30 x 10⁹/l (AR) eller < 100 x 10⁹/l (CR) eller ett minskat antal trombocyter till mindre än det dubbla från baseline eller inträffad blödning. Vad gäller utebliven AR hade 11 av 24 patienter (45,8 %) som uppfyllde AR‑kriterierna en utebliven respons. Utebliven CR sågs hos 14 av 18 patienter (77,8 %) som uppfyllde CR‑kriterierna.

Pediatrisk population

Inga större skillnader sågs för andelen barn och ungdomar med biverkningar jämfört med vuxna. Biverkningar relaterade till organklassen ”infektioner och infestationer” var de vanligaste biverkningarna i alla åldersgrupper. De rapporterades dock med en högre frekvens hos barn och ungdomar. Samma skillnad noterades för gastrointestinala biverkningar. Det kunde också konstateras att en högre andel patienter i barnåldersgruppen hade biverkningar i organklassen ”hud och subkutan vävnad”.

Humant normalt immunglobulin är omedelbart och fullt biotillgängligt i mottagarens cirkulation efter intravenös administrering. Det fördelas relativt snabbt mellan plasma och extravaskulär vätska. Efter ungefär tre till fem dagar uppnås jämvikt mellan intra- och extravaskulära kompartment.

Panzyga har en genomsnittlig halveringstid på cirka 26‑39 dagar. Denna halveringstid kan variera från patient till patient, särskilt vid primär immunbrist.

IgG- och IgG‑komplex bryts ned i celler som tillhör det retikuloendoteliala systemet.

Pediatrisk population

Resultaten från de farmakokinetiska studierna i de olika pediatriska åldersgrupperna sammanfattas i nedanstående tabell, jämfört med vuxna.

Översikt över farmakokinetiska parametrar för totalt IgG för Panzyga fördelat mellan olika åldersgrupper (medianvärden)

Immunglobuliner är normala beståndsdelar i människokroppen.

Säkerhet för Panzyga har visats i flera prekliniska studier avseende säkerhetsfarmakologi (kardiovaskulära, respiratoriska och bronkospastiska effekter, trombogen potential) och i toxicitetsstudier (akut toxicitet, lokal tolerans). Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi och toxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Djurstudier avseende toxicitet efter upprepad dosering, gentoxicitet och reproduktionstoxikologiska effekter går inte att genomföra på grund av induktion av och interferens med antikroppar som utvecklas mot heterologa proteiner. Eftersom klinisk erfarenhet inte ger några belägg för karcinogen potential hos immunglobuliner, har inga experimentella studier avseende gentoxicitet/karcinogenicitet utförts i heterogena arter.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Humant normalt immunglobulin (IVIg)

En ml innehåller:

Humant normalt immunglobulin 100 mg

(Renhet minst 95 % IgG)

Varje injektionsflaska med 10 ml innehåller: 1 g humant normalt immunglobulin.

Varje injektionsflaska med 25 ml innehåller: 2,5 g humant normalt immunglobulin.

Varje flaska med 50 ml innehåller: 5 g humant normalt immunglobulin.

Varje flaska med 60 ml innehåller: 6 g humant normalt immunglobulin.

Varje flaska med 100 ml innehåller: 10 g humant normalt immunglobulin.

Varje flaska med 200 ml innehåller: 20 g humant normalt immunglobulin.

Varje flaska med 300 ml innehåller: 30 g humant normalt immunglobulin.

Fördelning av IgG‑subklasser (ungefärliga värden):

IgG₁ 65 %
IgG₂ 28 %
IgG₃ 3 %
IgG₄ 4 %

Maximalt IgA‑innehåll är 300 mikrogram/ml.

Framställt av plasma från humana donatorer.

Förteckning över hjälpämnen

Glycin, vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Immunglobulin, humant normalt, för intravenösadministrering

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas. Förvara flaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Läkemedlet kan förvaras vid temperaturer mellan 8 °C och 25 °C i upp till 12 månader. Vid sådan förvaring får läkemedlet inte sättas tillbaka i kylskåp och måste kasseras om det inte används därefter.

Särskilda anvisningar för destruktion

Läkemedlet ska anta rums- eller kroppstemperatur före användning.

Lösningen ska vara klar eller lätt opaliserande och färglös eller svagt gul.

Använd inte lösningar som är grumliga eller har utfällningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

På grund av risken för mikrobiell kontamination ska eventuellt kvarvarande innehåll kasseras.

Panzyga
Infusionsvätska, lösning 100 mg/ml Klar eller lätt opaliserande och färglös till svagt gul
25 milliliter injektionsflaska (endast för sjukhusbruk) (fri prissättning), EF
50 milliliter flaska (endast för sjukhusbruk) (fri prissättning), EF
100 milliliter flaska (endast för sjukhusbruk) (fri prissättning), EF
200 milliliter flaska (endast för sjukhusbruk) (fri prissättning), EF
300 milliliter flaska (endast för sjukhusbruk) (fri prissättning), EF
10 milliliter injektionsflaska (endast för sjukhusbruk) (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej