Texten är baserad på produktresumé: 2015-02-03.

Icke småcellig lungcancer. Som monoterapi till patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer där behandling med antracyklin- och taxaninnehållande kemoterapi ej givit önskad effekt eller ej är lämplig.

Navelbine mjuk kapsel är ett alternativ till behandling med Navelbine koncentrat till infusionsvätska, när intravenös administration ger upphov till praktiska eller psykologiska problem (se Varningar och försiktighet).

Rekommenderad dosering vid monoterapi till vuxna patienter:

Första tre administreringstillfällena

60 mg/m² kroppsyta 1 gång per vecka.

Därefter följande administreringstillfällen

Efter den tredje dosen rekommenderas en ökning till 80 mg/m² kroppsyta 1 gång per vecka, utom för patienter vars neutrofilantal under den inledande behandlingen med 60 mg/m² fallit under 500/mm³ vid ett tillfälle, eller vid mer än ett tillfälle fallit till mellan 500 och 1 000/mm³.

Om neutrofilantalet sjunker under 500/mm³ eller mer än en gång mellan 500 och 1 000/mm³ skall all behandling på dosnivån 80 mg/m² uppskjutas tills en återhämtning skett, och dosen reduceras till 60 mg/m² per vecka vid de följande 3 administreringstillfällena.

Det är möjligt att åter öka dosen från 60 till 80 mg/m² per vecka om neutrofilantalet inte någon gång fallit under 500/mm³ eller till mellan 500 och 1 000/mm³ vid mer än ett tillfälle under de 3 administreringarna på dosnivån 60 mg/m², enligt samma regler som definierats för de första 3 administreringstillfällena.

Rekommenderad dosering vid kombinationsterapi

I kliniska studier har en oral dos på 80 mg/m² visats motsvara en intravenös dos på 30 mg/m² och en oral dos på 60 mg/m² motsvara en intravenös dos på 25 mg/m². Detta utgör grunden för rekommendationer vid kombinationsbehandling med alternerande intravenös och oral dosering av Navelbine.

För kombinationsterapi bör doseringen anpassas efter särskilt behandlingsprotokoll.

Administreringssätt: Navelbine mjuka kapslar får enbart administreras oralt. Kapslarna ska sväljas hela med vatten utan att tuggas eller sugas på. Det rekommenderas att kapslarna intas med måltid.

Äldre patienter: Klinisk erfarenhet har inte visat någon signifikant skillnad mellan äldre patienter vad gäller response rate, även om större känslighet hos vissa av dessa patienter inte kan uteslutas. Ålder påverkar inte vinorelbins farmakokinetik (se Farmakokinetik).

Barn: Säkerhet och effekt vid behandling av barn har ej fastställts. Administrering till barn rekommenderas därför inte (se Farmakodynamik).

Patienter med nedsatt leverfunktion: Navelbine i standarddos 60 mg/m²/vecka kan ges till patienter med lindrig leversjukdom (bilirubin <1,5x ULN, och ALAT och/eller ASAT mellan 1,5 och 2,5 x ULN). Till patienter med måttligt allvarlig leversjukdom (bilirubin mellan 1,5 och 3 x ULN, oavsett ALAT- och ASAT-nivå) ska Navelbine ges med en dos på 50 mg/m²/vecka. Administrering av Navelbine kapslar till patienter med allvarlig leversjukdom rekommenderas inte. Det finns inte tillräckligt med data om denna population för att farmakokinetik, effekt och säkerhet ska kunna fastställas (se Dosering och Farmakokinetik).

Administrering till patienter med nedsatt njurfunktion: Då den renala utsöndringen är låg föreligger inga farmakokinetiska skäl för dosreducering av Navelbine till patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Användaranvisning: Se Hantering, hållbarhet och förvaring.

Varningar

Navelbine skall ges under överinseende av en läkare med erfarenhet av cytostatikabehandling.

Om patienten av misstag tuggat eller sugit på kapseln skall munnen sköljas, helst med fysiologisk koksaltlösning, eller alternativt med vatten.

Om en kapsel delas eller skadas, är det flytande innehållet i kapslarna skadligt vid kontakt med hud, slemhinnor och ögon. Skadade kapslar skall ej användas utan återlämnas till apoteket, läkare eller sjukhus för att förstöras enligt gällande anvisningar. Om kontakt med innehållet ändå sker skall området sköljas noggrant med fysiologisk koksaltlösning eller i andra hand vatten.

Vid fall av kräkning inom några timmar efter intag av en dos ska upprepad administrering av den aktuella dosen ej ske. Understödjande behandling med exempelvis 5HT ₃-antagonister (t ex ondansetron, granisetron) kan minska risken för kräkningar (se Interaktioner).

Kapslarna ger en högre incidens av illamående och kräkningar än infusionsvätskan. Profylaktisk behandling med antiemetika rekommenderas.

Detta läkemedel innehåller små mängder etanol (alkohol), mindre än 100 mg per dos.

Behandlingen skall utföras under noggrann hematologisk kontroll (bestämning av hemoglobinnivå, leukocyt-, neutrofil- och trombocytantal före varje administreringstillfälle).

Doseringen skall fastställas genom hematologisk status.

• Om neutrofilantalet är under 1 500/mm³ och/eller trombocytantalet är under 100 000/mm³, skall behandlingen uppskjutas tills en återhämtning skett.

• Vid dosökning från 60 till 80 mg/m² per vecka efter den tredje administreringen, se Dosering.

• Om neutrofilantalet är under 500/mm³, eller mer än en gång mellan 500 och 1 000/mm³ vid administrering av dosen 80 mg/m² skall administreringen inte bara skjutas upp utan också reduceras till 60 mg/m²/vecka. Det är möjligt att öka dosen igen från 60 till 80 mg/m²/vecka (se Dosering).

Då man i kliniska prövningar inlett behandlingen på dosnivån 80 mg/m² utvecklade några få patienter uttalade neutropena komplikationer vilket inkluderade patienter med dåligt allmäntillstånd. Därför rekommenderas att behandlingen inleds med 60 mg/m² för att ökas till 80 mg/m² endast om dosen tolereras, såsom beskrivs i Dosering.

Om patienten uppvisar tecken eller symptom på infektion skall en omedelbar utredning genomföras.

Försiktighet

Särskild försiktighet ska iakttas vid förskrivning till patienter:

Interaktioner gemensamma för alla cytostatika:

På grund av den ökade trombosrisken i samband med tumörsjukdomar är behandling med antikoagulantia vanligt förekommande. Den höga intra-individuella variabiliteten i koagulations-benägenhet vid sjukdom och risken för interaktioner mellan orala antikoagulantia och kemoterapi kräver en ökad monitorering av INR (International Normalised Ratio) i de fall det beslutas att behandla patienten med orala antikoagulantia

Samtidig användning är kontraindicerrad:

Vaccin mot gula febern: Risk för fatal generaliserad vaccinsjukdom.

Samtidig användning rekommenderas ej:

Levande försvagade vacciner (vaccin mot gula febern, se ”Samtidig användning är kontraindicerad”): Risk för fatal generaliserad vaccinsjukdom. Risken är förhöjd hos immunosuppressiva patienter genom deras underliggande sjukdom. Användning av inaktiverade vacciner rekommenderas om möjligt (poliomyelitis), se Varningar och försiktighet.

Fenytoin: risk för förvärrande av kramper på grund av minskning av fenytoins gastrointestinala absorption.

Samtidig användning kan övervägas:

Cyklosporin, takrolimus: kraftig immunsuppression med risk för lymfproliferation.

Interaktioner specifika för vinca-alkaloider:

Samtidig användning kan övervägas:

Mitomycin C: Risken för bronkospasm och dyspné är förhöjd, och i sällsynta fall har interstitiell pneumonit observerats.

Navelbine är ett substrat för P-glykoprotein. Den kliniska relevansen är okänd, men försiktighet bör iakttas när Navelbine kombineras med hämmare eller inducerare av denna membrantransportör.

Interaktioner specifika för vinorelbin:

Vid kombination av Navelbine med andra läkemedel med känd benmärgstoxicitet är det troligt att de myelosuppressiva biverkningarna förvärras.

Då Navelbine metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4, kan en kombination med starka hämmare av detta isoenzym (t ex ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, HIV-proteashämmare, klaritromycin, telitromycin) öka koncentrationen av vinorelbin i blod, och en kombination med starka inducerare av detta isoenzym (t ex rifampicin, fenytoin, karbamazepin, barbiturater, Johannesört) minska koncentrationen av vinorelbin i blod. Kombination med starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 rekommenderas därför inte.

Inga betydande farmakokinetiska interaktioner har observerats när Navelbine kombinerats med cisplatin under flera behandlingscykler. Förekomsten av granulocytopeni var dock högre vid behandling med Navelbine i kombination med cisplatin än vid behandling med enbart Navelbine.

Inga kliniskt signifikanta interaktioner har observerats när Navelbine kombinerats med ett flertal andra cytostatika (paklitaxel, docetaxel, capecitabin, oralt cyklofosfamid).

Antiemetiska läkemedel som 5HT ₃-antagonister (t ex ondansetron, granisetron) påverkar inte farmakokinetiken för Navelbine kapslar (se Varningar och försiktighet).

Tecken på en ökad incidens av neutropeni av grad 3/4 sågs när intravenöst vinorelbin och lapatinib kombinerades i en klinisk fas I-studie. I denna studie var den rekommenderade dosen av intravenöst vinorelbin i ett 3-veckors schema 22,5 mg/m² på dag 1 och dag 8, i kombination med en daglig dos av 1 000 mg lapatinib. Denna typ av kombination ska ges med försiktighet.

Samtidigt intag av föda påverkar inte farmakokinetiken för vinorelbin.

Kategori D

Det finns inte tillräcklig mängd data från användning av vinorelbin i gravida kvinnor. Djurstudier har visat embryotoxicitet och teratogenicitet (se Prekliniska uppgifter). På grundval av resultaten från djurstudier och läkemedlets farmakologiska verkan finns det en potentiell risk för embryo- och fosterskador.

Navelbine ska därför inte användas under graviditet, såvida inte de individuellt förväntade fördelarna klart överväger de potentiella riskerna. Om en kvinna blir gravid under behandlingen ska hon informeras om riskerna för det ofödda barnet och följas noga. Möjligheten till genetisk rådgivning ska övervägas.

Fertila kvinnor: Kvinnor i fertil ålder ska använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och upp till 3 månader efter behandlingen.

Grupp IVa

Uppgift saknas om vinorelbin passerar över i modersmjölk. Utsöndring av vinorelbin i modersmjölk har inte studerats i djurstudier. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas och amning måste avslutas innan behandling med Navelbine påbörjas (se Kontraindikationer).

Inga studier av effekter på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts.

Baserat på den farmakodynamiska profilen påverkar vinorelbin inte förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Försiktighet skall dock iakttas med anledning av vissa av de biverkningar som inrapporterats.

Uppgifter om den totala förekomsten av biverkningar har erhållits från kliniska studier på 316 patienter (132 patienter med icke småcellig lungcancer samt 184 patienter med bröstcancer) vilka fått Navelbine kapslar i den rekommenderade doseringen (först tre administreringar med 60 mg/m²/vecka, därefter 80 mg/m²/vecka).

Inrapporterade biverkningar omnämns nedan per organsystem och frekvens. Ytterligare biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktionen har lagts till enligt MedDRA-klassificering under frekvensen ”Ingen känd frekvens”.

Mycket vanliga: >1/10

Vanliga: ≥1/100, <1/10

Mindre vanliga: ≥1/1000, <1/100

Sällsynta: ≥1/10 000, <1/1000

Mycket sällsynta: <1/10 000

Ingen känd frekvens: Kan inte beräknas från tillgängliga data.

För reaktionerna användes NCI toxicitetskriteria (grad 1=G1, grad 2=G2, grad 3=G3, grad 4=G4, grad 1-4= G1-4, grade 1-2=G1-2; grad 3-4=G3-4).

Biverkningar rapporterade för Navelbine kapslar:

Erfarenhet från kliniska prövningar:

De vanligaste biverkningarna var benmärgsdepression med neutropeni, anemi och trombocytopeni, gastrointestinal toxicitet med illamående, kräkning, diarré, stomatit och förstoppning. Trötthet och feber inrapporterades också som mycket vanliga biverkningar.

Erfarenhet efter marknadsföring:

Navelbine kapslar används som monoterapi eller i kombination med andra cytostatika såsom cisplatin eller capecitabin.

De vanligast inrapporterade biverkningarna efter marknadsintroduktion berör följande organklasser: Blodet och lymfsystemet, magtarmkanalen och allmänna symtom och symtom på administreringsstället. Detta överensstämmer med erfarenheterna från biverkningsrapportering i kliniska prövningar.

Infektioner och infestationer

Blodet och lymfsystemet

Metabolism och nutrition

Psykiska störningar

Centrala och perifera nervsystemet

Ögon

Hjärta

Blodkärl

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Magtarmkanalen

Lever och gallvägar

Hud och subkutan vävnad

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Njurar och urinvägar

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Undersökningar

Biverkningar med Navelbine koncentrat för infusion:

Vissa biverkningar har observerats med Navelbine koncentrat för infusion före och efter marknadsföring, vilka inte rapporterats för Navelbine mjuka kapslar:

För att tillhandahålla fullständig information och ytterligare belysa säkerheten för Navelbine mjuka kapslar presenteras dessa biverkningar nedan:

Infektioner och infestationer

Immunsystemet

Endokrina systemet

Blodkärl

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Magtarmkanalen

Överdosering med Navelbine kapslar kan resultera i benmärgshypoplasi, ibland förenad med infektion, feber, paralytisk ileus och leverbesvär.

Generell symptomatisk behandling tillsammans med blodtransfusion, tillväxtfaktorer och bredspektrumantibiotika skall sättas in efter bedömning av behandlande läkare. Noggrann kontroll av leverfunktionen rekommenderas. Det finns ingen känd antidot för Navelbine.

Vinorelbin är ett antineoplastiskt läkemedel av vinca-alkaloidfamiljen, men till skillnad från alla andra vinca-alkaloider har vinorelbins catharantindel modifierats. På molekylärnivå påverkar vinorelbin den dynamiska jämvikten av tubulin i mikrotubuli i cellen. Vinorelbin hämmar polymerisering av tubulin och binder företrädesvis till mitotiska mikrotubuli, och påverkar endast axonala mikrotubuli vid höga koncentrationer. Induktion av spiralisering av tubulin är mindre än den för vinkristin.

Vinorelbin blockerar mitosen vid G2-M, vilket orsakar celldöd i interfas eller vid påföljande mitos.

Navelbines säkerhet och effekt hos pediatriska patienter har inte fastställts. Kliniska data från två enarmade fas II-studier med intravenöst vinorelbin som gavs till 33 respektive 46 pediatriska patienter med återkommande solida tumörer, inkluderande rhabdomyosarkom, andra mjukdelssarkom, Ewings sarkom, liposarkom, synovialt sarkom, fibrosarkom, cancer i centrala nervsystemet, osteosarkom, neuroblastom vid doser på 30 till 33,75 mg/m² dag 1 och dag 8 var tredje vecka eller en gång i veckan i 6 veckor var åttonde vecka, visade ingen betydelsefull klinisk aktivitet.

Toxicitetsprofilen liknade den som rapporterades för vuxna patienter (se Dosering).

Farmakokinetiska parametrar för vinorelbin har utvärderats i blod.

Absorption

Efter oral administrering absorberas vinorelbin snabbt och T_max uppnås efter 1,5-3 timmar, med en maximal blodkoncentration (C_max) på ca 130 ng/ml, vid dosnivån 80 mg/m². Den absoluta biotillgängligheten är omkring 40% och samtidigt intag av föda påverkar ej upptaget av vinorelbin.

Oral dosering med 60 och 80 mg/m² vinorelbin motsvarar intravenös dosering med 25 respektive 30 mg/m².

Exponeringen för vinorelbin i blod ökar proportionellt med dosen upp till 100 mg/m².

Den interindividuella variabiliteten i upptag är jämförbar för oralt och intravenöst administrerat vinorelbin.

Distribution

Vinorelbin har en stor distributionsvolym (Vd) vid steady state, i genomsnitt 21,2 l/kg (intervall 7,5-39,7 l/kg), vilket tyder på omfattande vävnadsdistribution.

Plasmaproteinbindningen är svag (13,5%). Vinorelbin binder starkt till blodkroppar, framför allt till trombocyter (78%).

Pulmonella kirurgiska biopsier har visat att vinorelbin har ett betydande upptag i lungorna med koncentrationer upp till 300-faldigt högre än i serum. I en skiktröntgenstudie på råtta återfanns vinorelbin inte i centrala nervsystemet. Relevansen för människa är inte känd.

Metabolism

Alla vinorelbins metaboliter bildas av CYP3A4 isoform av cytokrom P450, förutom 4-O-deacetylvinorelbin som troligen bildas av karboxylesteraser. 4-O-deacetylvinorelbin är den enda aktiva metaboliten och den huvudsakliga metaboliten i blod. Varken sulfat- eller glukuronidkonjugat har observerats.

Eliminering

Den genomsnittliga halveringstiden i eliminationsfasen är ca 40 timmar. Clearance är högt, 0,72 l/h/kg (intervall 0,32-1,26 l/h/kg) vilket är samma storleksordning som hepatiskt flöde.

Utsöndring via gallan är den huvudsakliga eliminationsvägen både för metaboliter och för oförändrat vinorelbin, som är den huvudsakliga utsöndrade substansen. Den renala eliminationen är låg (<5% av administrerad dos) och består främst av oförändrat vinorelbin.

Speciella patientgrupper

Nedsatt njur- och leverfunktion

Effekten av njurdysfunktion på vinorelbins farmakokinetik har inte studerats. Dosreduktion vid reducerad njurfunktion är inte indikerat för vinorelbin på grund av låg renal elimination.

Farmakokinetiken för oralt administrerat vinorelbin ändrades inte efter administrering av 60 mg/m² till patienter med lindrig leversjukdom (bilirubin <1,5xULN och ALAT och/eller ASAT mellan 1,5 och 2,5 x ULN) och 50 mg/m² till patienter med måttlig leversjukdom (bilirubin från 1,5 till 3 x ULN, oavsett ALAT- och ASAT-nivå). Navelbine rekommenderas inte till patienter med allvarlig leversjukdom, då inga data finns tillgängliga (se Dosering och Varningar och försiktighet).

Äldre patienter

En studie med oralt vinorelbin till äldre patienter (≥ 70 år) med icke småcellig lungcancer visade att ålder inte har någon inverkan på vinorelbins farmakokinetik. Men för äldre och svaga patienter ska dock försiktighet iakttas när Navelbinedosen ökas (se Dosering).

• Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Ett starkt samband har visats mellan blodexponering (AUC) av vinorelbin och hematologisk toxicitet.

Mutagen och karcinogen potential: I djurstudier inducerade vinorelbin aneuploidi och polyploidi. Det kan antas att vinorelbin kan orsaka genotoxiska effekter också i människa. Resultat från studier av den carcinogena potentialen i mus och råtta var negativa, men endast låga doser har testats.

Reproduktionseffekter: I reproduktionsstudier på djur observerades effekter vid subterapeutiska doser. Toxiska effekter på embryon och foster noterades, såsom intrauterin tillväxthämning och försenad benbildning. Teratogenicitet (kotfusion, saknade revben) observerades vid doser toxiska för modern. Dessutom var spermatogenes och sekretion från prostata och sädesblåsan nedsatt, medan fertiliteten hos råtta ej var minskad.

Säkerhetsfarmakologi: Studier av säkerhetsfarmakologin på hund och apa visade inga negativa effekter på hjärtkärlsystemet.

Förvaras vid 2°C – 8°C (i kylskåp).

Förvaras i originalförpackningen.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Öppningsanvisning

1. Klipp itu blisterkartan utefter den svarta streckade linjen

2. Dra av den mjuka plastfolien

3. Tryck ut kapseln genom aluminiumfolien