Regeringen har gett Läkemedelsverket i uppdrag att uppdatera, förvalta och tillgängliggöra Läkemedelsboken. Arbetet beräknas vara klart i början av 2024. Texterna i Läkemedelsboken kommer att uppdateras och tillgängliggöras successivt när den nya webbplatsen har byggts. Innehållet på denna webbplats uppdateras därför inte.

Ketoconazole HRA

Laboratoire HRA Pharma

Tablett 200 mg (Benvit till ljust gulvit, rund, 10 mm i diameter, bikonvex.)

Imidazolderivat

Aktiv substans: Ketokonazol
ATC-kod: J02AB02
Förmån: Alla förpackningar har förmån
Recept: Receptbelagt
Försäkring: Läkemedlet omfattas ej av Läkemedelsförsäkringen

Genvägar till rubriker:

Information

Texten är baserad på produktresumé: 2017-08-22.

Indikationer

Ketoconazole HRA är avsett för behandling av endogent Cushings syndrom hos vuxna och ungdomar över 12 år.

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot ketokonazol och/eller antimykotika som innehåller imidazol eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll

  • Akut eller kronisk leversjukdom och/eller om leverenzymnivåerna före behandlingen är mer än 2 gånger den övre normalgränsen (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet)

  • Gravida kvinnor (se avsnitt Graviditet)

  • Ammande kvinnor (se avsnitt Amnina)

  • Kongenital eller dokumenterad förvärvad QTc-förlängning

  • Samtidig behandling med något av följande läkemedel vilka kan interagera och leda till potentiellt livshotande biverkningar (avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner):

  • CYP3A4-metaboliserade HMG-CoA-reduktashämmare (t.ex. simvastatin, atorvastatin och lovastatin) på grund av en ökad risk för skelettmuskeltoxicitet inklusive rabdomyolys

  • eplerenon på grund av en ökad risk för hyperkalemi och hypotoni

  • substanser som kan få en ökad plasmakoncentration och ha potential för QT-förlängning: metadon, disopyramid, kinidin, dronedaron, pimozid, sertindol, sakvinavir (sakvinavir/ritonavir 1 000/100 mg två ggr dagligen), ranolazin, mizolastin, halofantrin

  • dabigatran på grund av en ökad blödningsrisk

  • triazolam, oralt midazolam och alprazolam på grund av potential för förlängd eller ökad sedering och andningsdepression

  • mjöldrygealkaloider (t.ex. dihydroergotamin, ergometrin [ergonovin], ergotamin och metylergometrin [metylergonovin]) på grund av en ökad risk för ergotism och andra allvarliga vasospastiska biverkningar

  • lurasidon

  • quetiapin på grund av en ökad risk för toxicitet

  • telitromycin och klaritromycin för patienter med gravt nedsatt njurfunktion på grund av en ökad risk för levertoxicitet och förlängning av QT-intervallet

  • felodipin, nisoldipin på grund av en ökad risk för ödem och kongestiv hjärtsvikt

  • kolkicin för patienter med nedsatt njurfunktion på grund av en ökad risk för svåra biverkningar

  • irinotekan på grund av en förändring av detta läkemedels metabolism

  • everolimus, sirolimus (även kallat rapamycin) på grund av en ökning av dessa läkemedels plasmakoncentrationer

  • vardenafil för män över 75 år på grund av en ökad risk för biverkningar

  • paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) på grund av en ökad risk för biverkningar

  • fesoterodin och solifenacin till patienter med nedsatt njurfunktion

Ovanstående lista är inte någon uttömmande lista över föreningar som kan interagera med ketokonazol och leda till potentiellt livshotande reaktioner.

Dosering

Behandling bör inledas och övervakas av läkare som har erfarenhet av endokrinologi eller internmedicin och har lämpliga faciliteter för övervakning av biokemiska svar eftersom dosen måste justeras för att motsvara patientens terapeutiska behov, baserat på normaliseringen av kortisolnivåer.

Dosering

In itiering
Rekommenderad dos vid initiering för vuxna och ungdomar är 400–600 mg/dag som tas oralt uppdelat på två eller tre doser och denna dos kan ökas snabbt till 800–1 200 mg/dag uppdelat på två eller tre doser.

Vid initiering av behandling bör 24-timmars fritt kortisol i urinen kontrolleras med några dagars/veckors mellanrum.

Justering av doseringen
Den dagliga dosen av Ketoconazole HRA bör justeras regelbundet på individuell basis med målet att normalisera nivåerna av fritt kortisol i urinen och/eller kortisol i plasma.

  • En dosökning på 200 mg/dag med 7 till 28 dagars mellanrum kan beaktas om nivåerna av fritt kortisol i urinen och/eller kortisol i plasma ligger över det normala området, så länge patienten tål dosen.

  • Det kan krävas en underhållsdos från 400 mg/dag till en maximal dos på 1 200 mg/dag som tas oralt uppdelat på 2 till 3 doser för att återställa normala kortisolnivåer. I de flesta publikationer varierar underhållsdosen mellan 600 mg/dag och 800 mg/dag.

  • När den effektiva dosen av Ketoconazole HRA har fastställts, kan kontroller av nivåerna av fritt kortisol i urinen och/eller kortisol i plasma utföras med 3 till 6 månaders mellanrum (se avsnitt Varningar och försiktighet).

  • I händelse av binjureinsufficiens och beroende på hur allvarlig händelsen är, ska man sänka dosen av Ketoconazole HRA med minst 200 mg/dag eller tillfälligt upphöra med behandlingen och/eller lägga till en behandling med kortikosteroider tills insufficiensen har normaliserats. Ketoconazole HRA kan
    sedan sättas in igen med en lägre dos (se avsnitt Varningar och försiktighet).

  • Behandling med Ketoconazole HRA kan stoppas abrupt utan något behov av en progressiv dossänkning om en förändring av behandlingsstrategin (t.ex. operation) är önskvärd.

Övervakning av leverfunktion

Innan behandlingen inleds är det obligatoriskt:

  • att mäta leverenzymer (ASAT, ALAT, gamma GT och alkaliskt fosfatas) och bilirubin

  • att informera patienterna om risken för levertoxicitet, inklusive att man genast bör upphöra med behandlingen och kontakta sin läkare om man känner sig sjuk eller får symtom som anorexi, illamående, kräkning, trötthet, gulsot, buksmärta eller mörk urin. Om dessa symtom uppkommer bör behandlingen
    stoppas omedelbart och leverfunktionstester utföras.

På grund av den kända levertoxicitetsrisken för ketokonazol, bör man inte inleda behandling av patienter med leverenzymnivåer som är mer än 2 gånger den övre normalgränsen (se avsnitt Kontraindikationer).

Under behandlingen:

  • noggrann klinisk uppföljning krävs

  • leverenzymer (ASAT, ALAT, gamma GT och alkaliskt fosfatas) och bilirubin bör mätas med täta intervall:

  • varje vecka i en månad efter det att behandlingen inletts

  • därefter varje månad i 6 månader

  • en gång i veckan under en månad när dosen ökas.

Om leverenzymnivåerna stiger med mindre än 3 gånger den övre normalgränsen, bör leverfunktionen testas mer frekvent och den dagliga dosen sänkas med minst 200 mg.

Om leverenzymnivåerna stiger med 3 gånger den övre normalgränsen eller mer, bör Ketoconazole HRA sättas ut omedelbart och inte sättas in igen eftersom det finns en risk för allvarlig levertoxicitet. Ketoconazole HRA bör sättas ut omedelbart om kliniska symtom på hepatit uppstår.

Vid långvarig behandling (mer än 6 månader):
Även om levertoxicitet vanligtvis observeras vid insättning av behandling och inom de första sex behandlingsmånaderna, bör kontroller av leverenzymnivåerna göras enligt medicinska kriterier. Om det görs en dosökning efter de första sex månadernas behandling, bör man som en försiktighetsåtgärd kontrollera leverenzymerna igen varje vecka i en månad.

Doseringsregimer för underhållsterapi
Påföljande underhållsterapi kan administreras på ett av två sätt:

  • Endast blockering: underhållsdosen av Ketoconazole HRA kan fortsätta så som beskrivs ovan.

  • ”Block and replacement”: underhållsdosen av Ketoconazole HRA ökas ytterligare med 200 mg och samtidig kortikosteroidersättningsterapi läggs till (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Särskilda populationer

Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Ketoconazole HRA för barn under 12 år har inte fastställts. Ingen doseringsrekommendation kan fastställas för barn under 12 år. Dosen för ungdomar över 12 år är densamma som för vuxna (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Äldre patienter
Det finns endast begränsade data om användningen av Ketoconazole HRA för patienter som är äldre än 65 år, men det finns ingen evidens som tyder på att det krävs någon specifik dosjustering för dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Patienter med nedsatt njurfunktion
Även om data är begränsade är farmakokinetiken för Ketoconazole HRA inte signifikant annorlunda hos patienter med njursvikt jämfört med friska försökspersoner, och ingen specifik dosjustering rekommenderas för denna population.

Patienter med nedsatt leverfunktion
Ketokonazol är kontraindicerat till patienter med akut eller kroniskt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter).

Kön, vikt och etnisk tillhörighet
Det har inte gjorts någon formell utvärdering för att undersöka potentiella skillnader i farmakokinetiken för ketokonazol mellan män och kvinnor och utvärderingsdata angående effekten av vikt på farmakokinetiken för ketokonazol är mycket begränsade.

Administreringssätt

Oral användning.

Varningar och försiktighet

Övervakning av leverfunktion
Leverenzymer bör övervakas för alla patienter som får Ketoconazole HRA. På grund av risken för allvarlig levertoxicitet krävs en noggrann uppföljning av patienterna (se avsnitt Dosering).

Övervakning av binjurefunktion
Binjurefunktionen bör kontrolleras med regelbundna intervall eftersom binjureinsufficiens kan uppstå under behandlingen om det föreligger en relativ kortisolbrist på grund av ett ökat glukokortikoidbehov (t.ex. vid stress, operation eller infektion); och/eller vid överbehandling med Ketoconazole HRA (för patienter som
behandlas med endast blockering); eller om glukokortikoidersättningsterapin är otillräcklig (för patienter som behandlas med ”block and replacement”). Nivåer av kortisol i serum eller plasma och/eller saliv och/eller nivåer av fritt kortisol i urinen bör kontrolleras, åtminstone inom en vecka efter insättning av Ketoconazole
HRA och därefter regelbundet. När nivåerna av fritt kortisol i urinen och/eller kortisol i serum/plasma är normaliserade eller nära målvärdet och den effektiva dosen av Ketoconazole HRA är fastställd, kan man göra kontroller med 3 till 6 månaders mellanrum (se avsnitt Dosering angående dosjustering vid binjureinsufficiens).

Alla patienter bör övervakas och informeras om tecknen och symtomen i samband med hypokortisolism (t.ex. svaghet, trötthet, anorexi, illamående, kräkning, viktminskning, hypotoni, hyponatremi, hyperkalemi och/eller hypoglykemi).

Om kliniska symtom tyder på binjureinsufficiens, bör kortisolnivåerna mätas och Ketoconazole HRA sättas ut temporärt eller dosen sänkas och om det behövs bör kortikosteroidersättning sättas in. Ketoconazole HRA kan sedan sättas in igen med en lägre dos (se avsnitt Dosering).

”Block and replace”-regim
Patienter som behandlas med en ”block and replace”-regim bör få lära sig att justera sin dos av glukokortikoidersättningsterapi under förhållanden med stress (se avsnitt Dosering). Dessutom bör de få ett akutkort och en glukokortikoidsats att använda vid akut behov.

Övervakning av QTc-intervallet
Det rekommenderas att man övervakar eventuell effekt på QTc-intervallet. Ett EKG ska tas vid behov:

  • Innan starten av Ketoconazole HRA

  • Inom en vecka efter påbörjad behandling

  • Därefter när det är kliniskt indicerat.

Vid samtidig administrering av ett medel som är känt för att öka QTc-intervallet (se avsnitt Interaktioner) rekommenderas EKG-övervakning.

Kontraception
Kvinnor måste få heltäckande information om förhindrande av graviditet. Fertila kvinnor måste som minimikrav använda en effektiv preventivmetod (se avsnitt Fertilitet).

Nedsatt gastrisk surhet
Absorption försämras när den gastriska surheten är nedsatt. Syraneutraliserande medel (t.ex. aluminiumhydroxid) bör inte administreras på minst 2 timmar efter intaget av Ketoconazole HRA. När det gäller patienter med aklorhydri, t.ex. vissa AIDS-patienter och patienter som står på syrasekretionshämmare (t.ex. H2-antagonister, protonpumpshämmare), rekommenderas att Ketoconazole HRA administreras tillsammans med en syrlig dryck, t.ex. cola eller apelsinjuice.

Om syrasekretionshämmare tillsätts till eller tas bort från den samtidiga medicineringen bör ketokonazoldosen justeras i enlighet med kortisolnivåerna.

Potentiell läkemedelsinteraktion
Ketoconazole HRA har en hög potential för kliniskt viktiga läkemedelsinteraktioner.
Ketoconazole HRA metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4. Samtidig administrering av starka enzyminducerare av CYP3A4 kan minska biotillgängligheten för Ketoconazole HRA. Samtidiga läkemedel bör granskas vid insättningen av behandling med ketokonazol eftersom ketokonazol är en känd stark hämmare av CYP3A4. Produktresuméerna för samtidiga produkter måste konsulteras avseende rekommendationerna när det gäller samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare.


Ketoconazole HRA är en stark CYP3A4-hämmare: om CYP3A4 hämmas av Ketoconazole HRA kan det öka patienters exponering för ett flertal läkemedel som metaboliseras via detta enzymsystem (se avsnitt Interaktioner).


Ketoconazole HRA är även en stark P-gp-hämmare: om P-gp hämmas av Ketoconazole HRA kan det öka patienters exponering för läkemedel som är P-gp-substrat (se avsnitt Interaktioner).


CYP3A4-metaboliserade läkemedel och/eller P-gp-substrat som är kända för att förlänga QT-intervallet kan vara kontraindicerade med Ketoconazole HRA, eftersom kombinationen kan leda till en ökad risk för ventrikulära takyarytmier, inklusive förekomster av torsade de pointes, en potentiellt dödlig arytmi (se avsnitt Kontraindikationer).

Användning med levertoxiska läkemedel
Samtidig administrering av Ketoconazole HRA och andra läkemedel som är kända för att ha potentiellt levertoxisk effekt (t.ex. paracetamol) rekommenderas inte eftersom kombinationen kan leda till ökad risk för leverskada.

Användning med pasireotid
Samtidig administrering av Ketoconazole HRA och pasireotid rekommenderas inte eftersom kombinationen kan leda till QT-förlängning hos patienter med kända störningar i hjärtrytmen (se avsnitt Interaktioner).

Befintliga inflammatoriska/autoimmuna sjukdomar
Exacerbation eller utveckling av inflammatoriska/autoimmuna sjukdomar har beskrivits efter remission av Cushings syndrom, inklusive efter behandling med ketokonazol. Patienter som har både Cushings syndrom och inflammatoriska/autoimmuna sjukdomar bör övervakas efter normalisering av kortisolnivåer på ketokonazol.

Alkohol
Patienter bör avrådas från alkoholkonsumtion under behandling (se avsnitt Interaktioner).

Varning avseende hjälpämnen
Läkemedlet innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Interaktioner

Se avsnitt Kontraindikationer där det finns en lista med läkemedel som är kontraindicerade under behandling med Ketoconazole HRA.

Läkemedel som påverkar absorptionen av Ketoconazole HRA
Läkemedel som påverkar gastrisk surhet försämrar absorptionen av Ketoconazole HRA (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Effekter av andra läkemedel på metabolismen för Ketoconazole HRA
Ketoconazole HRA metaboliseras huvudsakligen via cytokrom CYP3A4.
Enzyminducerande läkemedel, t.ex. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, isoniazid, nevirapin, mitotan och fenytoin kan signifikant minska biotillgängligheten för Ketoconazole HRA. Användning av Ketoconazole HRA med starka enzyminducerare rekommenderas ej.
Potenta hämmare av CYP3A4 (t.ex. antivirala läkemedel som ritonavir, ritonavir-boostat darunavir och ritonavir-boostat fosamprenavir) kan öka biotillgängligheten för Ketoconazole HRA. Dessa läkemedel bör användas med försiktighet när de ges samtidigt med Ketoconazole HRA och patienter bör övervakas noga avseende tecken och symtom på binjureinsufficiens. Dosen av Ketoconazole HRA bör justeras så som är lämpligt.

Effekter av Ketoconazole HRA på metabolismen för andra läkemedel

  • Ketoconazole HRA är en potent hämmare av CYP3A4 och kan hämma metabolismen för läkemedel som metaboliseras av detta enzym. Detta kan leda till en förstärkning och/eller förlängning av deras effekter, inklusive biverkningar.

  • In vitro -data tyder på att ketokonazol hämmar CYP1A2 men inte signifikant hämmar CYP2A6 och 2E1. Vid kliniskt relevanta koncentrationer kan det inte uteslutas att ketokonazol hämmar CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 och 2D6.

  • Ketoconazole HRA kan hämma transporten av läkemedel via P-gp, vilket kan leda till en ökad plasmakoncentration av dessa läkemedel.

  • Ketokonazol hämmar BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) i in vitro -studier. Data om hämning indicerar att risk för interaktion med BCRP-substrat inte kan uteslutas på systemisk nivå vid mycket höga doser ketokonazol. Ketokonazol kan emellertid hämma BCRP på tarmnivån vid kliniskt relevanta koncentrationer. Med tanke på den snabba absorptionen av ketokonazol bör intag av BCRP-substrat skjutas upp tills det har gått 2 timmar efter intaget av ketokonazol.

Tabell 1 Interaktioner och rekommendationer för samtidig administrering.
Interaktioner mellan ketokonazol och andra läkemedel listas i tabellen nedan (ökning anges med ”↑”, minskning med ”↓” och ingen förändring med ”↔”). Graderna av interaktion som nämns nedan är inte absoluta värden utan kan vara beroende av vilken ketokonazoldos som ges, dvs. många resultat är rapporterade efter en ketokonazoldos på 200 mg och en starkare interaktion kan förväntas vid en högre dos och/eller kortare doseringsintervall. Nedanstående lista är inte någon uttömmande lista över interaktioner mellan ketokonazol och andra läkemedel.

Läkemedel per
terapeutiskt område

Förväntad effekt på läkemedelsnivåer

Rekommendation för samtidig administrering

Analgetisk opioid

Metadon

Potentiell ↑ av plasmakoncentrationer av metadon

Kontraindicerat på grund av den ökade risken för allvarliga kardiovaskulära händelser inklusive QT-förlängning och torsade de pointes, eller respiratorisk eller CNS-depression (se avsnitt Kontraindikationer).

Buprenorfin, iv och
sublingualt

Buprenorfin:
AUC: ↑ 1,5-faldig
Cmax: ↑ 1,7-faldig

Noggrann övervakning.
Buprenorfindosen ska justeras.

Alfentanil, fentanyl

Potentiell ↑ av plasmakoncentrationer av alfentanil och fentanyl

Noggrann övervakning av
biverkningar (andningsdepression, sedering) rekommenderas. Det kan vara nödvändigt att sänka dosen av alfentanil och fentanyl.

Oxykodon

↑ av plasmakoncentrationer av oxykodon har observerats

Noggrann övervakning.
Oxykodondosen kan justeras.

Antiarytmika

Disopyramid
Kinidin

Dronedaron

Potentiell ↑ av plasmakoncentrationer av disopyramid och kinidin

Upprepade doser av 200 mg ketokonazol
dagligen resulterade i en 17-faldig ökning av dronedaronexponering

Kontraindicerat på grund av risken för allvarliga kardiovaskulära händelser inklusive QT-förlängning (se avsnitt Kontraindikationer).

Digoxin

Potentiell ↑ av plasmakoncentrationer av digoxin

Noggrann övervakning av
digoxinnivåer rekommenderas.

Antikoagulanter och
trombocytaggregations
hämmare

Rivaroxaban

Rivaroxaban:
AUC: ↑ 2,6-faldig
Cmax: ↑ 1,7-faldig

Rekommenderas ej på grund av en ökad blödningsrisk.

Cilostazol

Cilostazol:
AUC: ↑ 2,2-faldig

Den totala farmakologiska verkan av cilostazol ökar med 35 % när det administreras samtidigt med ketokonazol.

Noggrann övervakning
En cilostazoldos på 50 mg två gånger dagligen rekommenderas i
kombination med Ketoconazole HRA.

Warfarin och andra
kumarinliknande läkemedel

Potentiell ↑ av plasmakoncentrationer av warfarin

Noggrann övervakning
INR (international normalised ratio)-
övervakning rekommenderas.

Dabigatran

Dabigatran:
AUC: ↑ 2,6-faldig
Cmax: ↑ 2,5-faldig

Kontraindicerat på grund av en ökad blödningsrisk (se avsnitt Kontraindikationer).

Apixaban

Apixaban
AUC: ↑ 2-faldig
Cmax: ↑1,6-faldig

Rekommenderas ej på grund av en ökad blödningsrisk.

Edoxaban

AUC: ↑ 1,8-faldig
Cmax: ↑1,8-faldig

Dosen av edoxaban behöver minskas
vid samtidig användning. Se produktresumé för edoxaban.

Antiepileptika

Karbamazepin
Fenytoin

Potentiell ↑ av plasmakoncentrationer av karbamazepin och fenytoin

Potentiell ↓ av plasmakoncentrationer av ketokonazol väntas.
(CYP3A-enzyminduktion)

Rekommenderas ej.
(Se även ”Effekter av andra läkemedel på metabolismen för
Ketoconazole HRA”).

Antidiabetika

Repaglinid

Repaglinid:
AUC: ↑ 1,2-faldig
Cmax: ↑ 1,2-faldig

Noggrann övervakning.
Dosjustering av repaglinid kan krävas.

Saxagliptin

Saxagliptin:
AUC: ↑ 2,5-faldig
Cmax: ↑ 1,6-faldig

Associeras med en minskning av
motsvarande värden för den aktiva metaboliten

Noggrann övervakning.
Dosjustering av saxagliptin kan krävas.

Tolbutamid

Tolbutamid:
AUC: ↑ 1,7-faldig

Noggrann övervakning.
Dosjustering av tolbutamid kan krävas.

Infektionshämmande
medel

Rifabutin
Rifampicin

Isoniazid

Potentiell ↑ av plasmakoncentrationer av rifabutin.
Potentiell ↓ av plasmakoncentrationer av ketokonazol väntas.
(CYP3A4-enzyminduktion)

Rekommenderas ej. (Se även ”Effekter av andra läkemedel på
metabolismen för Ketoconazole HRA”)

Telitromycin
Klaritromycin

Telitromycin:
AUC: ↑ 2-faldig
Cmax: ↑ 1,5-faldig
Potentiell ↑ av plasmakoncentrationer av klaritromycin

Rekommenderas ej.
Kontraindicerat för patienter med gravt nedsatt njurfunktion på grund av risken för förlängning av QT-
intervallet och allvarliga
leverbiverkningar (se avsnitt Kontraindikationer).

Prazikvantel

↑ av plasmakoncentrationer av prazikvantel har observerats

Noggrann övervakning.
Dosjustering av prazikvantel kan krävas.

Isavukonazol

AUC: ↑ 5-faldig
Cmax: ↑ 1,1-faldig

Rekommenderas ej p.g.a. ökad risk för biverkningar av isavukonazol. Läs produktresumé för isavukonazol.

Läkemedel mot migrän

Mjöldrygealkaloider
som dihydroergotamin,
ergometrin (ergonovin),
ergotamin,
metylergometrin
(metylergonovin)

Potentiell ↑ av plasmakoncentrationer av mjöldrygealkaloider

Kontraindicerat på grund av en ökad risk för ergotism och andra allvarliga vasospastiska biverkningar (se avsnitt
Kontraindikationer).

Eletriptan

Eletriptan:
AUC: ↑ 5,9-faldig
Cmax: ↑ 2,7-faldig

Rekommenderas ej.

Antineoplastiska medel

Sunitinib
Dasatinib
Lapatinib
Nilotinib:
Erlotinib
Dabrafenib
Kabozantinib

Sunitinib
AUC: ↑ 1,5-faldig
Cmax: ↑ 1,5-faldig
Lapatinib:
AUC: ↑ 3,6-faldig
Nilotinib:
AUC: ↑ 3,0-faldig
Erlotinib:
AUC: ↑ 1,9-faldig
Cmax: ↑ 1,7-faldig
Dasatinib
↑ av plasmakoncentrationer av dasatanib har observerats
Dabrafenib
AUC: ↑ 1,7-faldig
Cmax: ↑ 1,3-faldig
Kabozantinib
AUC: ↑ 1,4-faldig
Cmax: ↔

Rekommenderas ej på grund av risken för ökad exponering för dessa läkemedel och QT-förlängning.

Ibrutinib

Ibrutinib:
AUC: ↑ 24-faldig
Cmax: ↑ 29-faldig

Rekommenderas ej, då det kan öka ibrutinibrelaterad toxicitet.

Krizotinib

Krizotinib:
AUC: ↑ 3,2-faldig
Cmax: ↑ 1,4-faldig

Rekommenderas ej på grund av risken för förlängt QT-intervall och allvarliga leverbiverkningar.

Övervakning av QT-förlängning vid
samtidig administrering.

Irinotekan

Irinotekan:
AUC: ↑ 2,1-faldig

Kontraindicerat på grund av en förändring av detta läkemedels metabolism (se avsnitt Kontraindikationer).

Bortezomib
Busulfan
Docetaxel
Imatinib
Kabazitaxel

Bortezomib:
AUC: ↑ 1,4-faldig
Imatinib:
AUC: ↑ 1,4-faldig
Cmax: ↑ 1,3-faldig
↑ av plasmakoncentrationer av docetaxel har observerats
Potentiell ↑ av plasmakoncentrationer av busulfan
Kabazitaxel
AUC: ↑ 1,3-faldig

Noggrann övervakning.
Dosjustering av respektive läkemedel kan krävas.

Paklitaxel

Paklitaxel:
Ingen förändring av plasmakoncentration
visades med paklitaxelkoncentrat. Inga studier har utförts med albuminbundna
nanopartiklar.

Noggrann övervakning.
Dosjustering av paklitaxel kan krävas.

Vinkristin, vinblastin
(vincaalkaloider)

Potentiell ↑ av plasmakoncentrationer av vincaalkaloider.

Noggrann övervakning eftersom det kan göra att biverkningar uppkommer tidigare och/eller blir allvarligare.

Antipsykotika,
anxiolytika och hypnotika

Triazolam
Alprazolam
Midazolam, oralt

AUC: ↑ har observerats
Cmax: ↑ har observerats

Kontraindicerat på grund av risken för potentiellt förlängd eller ökad sedering och andningsdepression (se
avsnitt Kontraindikationer).

Midazolam, iv

Midazolam:
AUC: ↑ 1,6-faldig

Noggrann övervakning.
Dosjustering av midazolam iv kan krävas.

Lurasidon

Lurasidon:
AUC: ↑ 9-faldig
Cmax: ↑ 6-faldig

Kontraindicerat på grund av en ökad risk för biverkningar (se avsnitt Kontraindikationer).

Pimozid

Potentiell ↑ av plasmakoncentrationer av pimozid.

Kontraindicerat på grund av risken för allvarliga kardiovaskulära
händelser inklusive QT-förlängning (se avsnitt Kontraindikationer).

Buspiron

Potentiell ↑ av plasmakoncentrationer av buspiron.

Noggrann övervakning.
Dosjustering av buspiron
kan krävas.

Aripiprazol

Aripiprazol:
AUC: ↑ 1,6-faldig
Cmax: ↑ 1,4-faldig

Noggrann övervakning.
Aripiprazoldosen bör sänkas till cirka hälften av den ordinerade dosen.

Haloperidol

Potentiell ↑ av plasmakoncentrationer av haloperidol.

Rekommenderas ej på grund av den ökade risken för förlängning av QT-intervallet och extrapyramidala
symtom. Det kan bli nödvändigt att minska dosen av haloperidol.

Sertindol

Potentiell ↑ av plasmakoncentrationer av sertindol.

Kontraindicerat på grund av risken för QT-förlängning (se avsnitt Kontraindikationer).

Reboxetin

Reboxetin:
AUC: ↑ 1,5-faldig av båda enantiomerer

Rekommenderas ej på grund av reboxetins smala terapeutiska marginal.

Quetiapin

Quetiapin:
AUC: ↑ 6,2-faldig
Cmax: ↑ 3,4-faldig

Kontraindicerat eftersom det kan öka
quetiapinrelaterad toxicitet (se avsnitt Kontraindikationer).

Risperidon

Potentiell ↑ av AUC för risperidon

Noggrann övervakning. Dosjustering av risperdon kan krävas.

Antivirala-läkemedel

Maravirok

Maravirok:
AUC: ↑ 5-faldig
Cmax: ↑ 3,4-faldig

Noggrann övervakning.
Maravirokdosen bör sänkas till 150 mg två gånger dagligen.

Sakvinavir
(sakvinavir/ritonavir
1 000/100 mg 2 gånger
dagligen)

Sakvinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Ketokonazol
AUC: ↑ 2,7-faldig
Cmax: ↑ 1,5-faldig
(CYP3A4-enzymhämning av ritonavir)

Kontraindicerat på grund av risken för QT-förlängning (se avsnitt Kontraindikationer).

Indinavir

Indinavir (600 mg 3 ggr dagligen):
AUC= 0,8-faldig
Cmin: ↑ 1,3-faldig
(I relation till indinavir 800 mg 3 ggr dagligen som monoterapi)

Noggrann övervakning.
Dosreduktion av indinavir till 600 mg var 8:e timme bör övervägas.

Nevirapin

Ketokonazol:
AUC: ↓ 0,28-faldig
Cmax: ↓ 0,56-faldig
Nevirapin: plasmanivåer: ↑1,15–1,28- faldiga jämfört med historiska kontroller

(CYP3A-enzyminduktion)

Rekommenderas ej.

Ritonavir

Ketokonazol:
AUC: ↑ 3,4-faldig
Cmax: ↑ 1,6-faldig

(CYP3A-enzymhämning)

En dosreduktion av ketokonazol bör
övervägas vid samtidig
administrering med ritonavir doserat som ett antiretroviralt medel eller som en farmakokinetisk förstärkare. (Se även ”Effekter av andra
läkemedel på metabolismen för
Ketoconazole HRA”).

Paritaprevir/Ombitasvir
(ritonavir)

Paritaprevir:
AUC: ↑ 2,2-faldig
Cmax: ↑ 1,7-faldig


Ombitasvir:
AUC: ↑ 1,3-faldig
Cmax: ↔

Ketokonazol:
AUC: ↑ 2,1-faldig
Cmax: ↑ 1,1-faldig
t1/2: ↑ 4-faldig

Kontraindicerat på grund av den ökade risken för biverkningar (se avsnitt Kontraindikationer).

Betablockerare

Nadolol

↑ av plasmakoncentrationer av nadolol har observerats

Noggrann övervakning. Dosjustering av nadolol kan krävas.

Kalciumkanalblockerare

Felodipin
Nisoldipin

AUC: ↑ har observerats
Cmax: ↑ har observerats

Kontraindicerat på grund av en ökad risk för ödem och kongestiv hjärtsvikt (se avsnitt Kontraindikationer).

Övriga
dihydropyridiner
Verapamil

Potentiell ↑ av plasmakoncentrationer av dessa läkemedel

Noggrann övervakning. Dosjustering av dihydropyridiner och verapamil kan krävas.

Kardiovaskulära
läkemedel, diverse

Ranolazin

Ranolazin:
AUC: ↑ 3,0- till 3,9-faldig

Kontraindicerat på grund av potentialen för allvarliga
kardiovaskulära händelser inklusive QT-förlängning (se avsnitt Kontraindikationer).

Aliskiren

Aliskiren:
AUC: ↑ 1,8-faldig

Noggrann övervakning.
Dosjustering av aliskiren kan krävas.

Bosentan

Bosentan:
AUC: ↑ 2-faldig
Cmax: ↑ 2-faldig

Rekommenderas ej på grund av potentialen för levertoxicitet (se avsnitt Kontraindikationer).

Diuretika

Eplerenon

Eplerenon:
AUC: ↑ 5,5-faldig

Kontraindicerat på grund av en ökad risk för hyperkalemi och hypotoni (se avsnitt Kontraindikationer).

Mag-tarmläkemedel

Aprepitant

Aprepitant:
AUC: ↑ 5-faldig

Noggrann övervakning.

Dosjustering av aprepitant kan krävas.

Domperidon

Domperidon:
AUC: ↑ 3,0-faldig
Cmax: ↑ 3,0-faldig

Rekommenderas ej på grund av en ökad risk för QT-förlängning.

Naloxegol

Naloxegol
AUC: ↑ 12,9-faldig
Cmax: ↑ 9,6-faldig

Rekommenderas ej

Immunsuppressiva
medel

Everolimus
Sirolimus (rapamycin)

Everolimus:
AUC: ↑ 15,3-faldig
Cmax: ↑ 4,1-faldig
Sirolimus (rapamycin):
AUC: ↑ 10,9-faldig
Cmax: ↑ 4,4-faldig

Kontraindicerat på grund av den stora ökningen av dessa läkemedelskoncentrationer (se avsnitt Kontraindikationer).

Temsirolimus


Takrolimus
Cyklosporin

Budesonid:
Ciklesonid

Temsirolimus:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Ciklesonid, aktiv metabolit:
AUC: ↑ 3,5-faldig

Resten av läkemedlen
↑ av plasmakoncentrationer av dessa läkemedel har observerats

Rekommenderas ej om det inte är nödvändigt. Noggrann övervakning
och dosjustering av dessa läkemedel kan krävas.

Dexametason,
flutikason,
metylprednisolon

Potentiell ↑ av plasmakoncentrationer av dessa läkemedel

Noggrann övervakning.
Dosjustering av dessa läkemedel kan krävas.

Lipidsänkande medel

Lovastatin, simvastatin,
atorvastatin*

Potentiell ↑ av plasmakoncentrationer av dessa läkemedel

Kontraindicerat på grund av en ökad risk för skelettmuskeltoxicitet
inklusive rabdomyolys (se avsnitt Kontraindikationer).

Läkemedel för respiratoriska sjukdomar

Salmeterol

Salmeterol:
AUC: ↑ 15-faldig
Cmax: ↑ 1,4-faldig

Rekommenderas ej på grund av en ökad risk för QT-förlängning.

Urologiska medel

Fesoterodin

Tolterodin:
Solifenacin

Fesoterodin, aktiv metabolit:
AUC: ↑ 2,3-faldig
Cmax: ↑ 2,0-faldig

Solifenacin:
AUC: ↑ 3,0-faldig

↑av plasmakoncentrationer av tolterodin har observerats

Rekommenderas ej på grund av en ökad risk för QT-förlängning. Fesoterodin och solifenacin är kontraindicerade till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).

Fosfodiesteras(PDE5)-
hämmare

Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil

Tadalafil:
AUC: ↑ 4-faldig

Cmax: ↑ 1,2-faldig

Vardenafil:
AUC: ↑ 10-faldig
Cmax: ↑ 4-faldig

Potentiell ↑ av plasmakoncentrationer av sildenafil

Rekommenderas ej på grund av en ökad risk för biverkningar.

Vardenafil är kontraindicerat för män
över 75 år (se avsnitt Kontraindikationer).

Övrigt

Kolkicin

↑ av plasmakoncentrationer av kolkicin har observerats

Rekommenderas ej på grund av en potentiell ökning av kolkicinrelaterad
toxicitet.
Kontraindicerat till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).

Tolvaptan

↑ av plasmakoncentrationer av tolvaptan har observerats

Kontraindicerat på grund av en ökning av plasmakoncentrationerna
(se avsnitt Kontraindikationer).

Cinakalcet

Cinakalcet:
AUC: ↑ 2-faldig
Cmax: ↑ 2-faldig

Noggrann övervakning.
Dosjustering av cinakalcet
kan krävas.

Ebastin

↑ av plasmakoncentrationer av ebastin har observerats

Rekommenderas ej på grund av en ökad risk för QT-förlängning.

Mizolastin
Halofantrin

Potentiell ↑ av plasmakoncentrationer av dessa läkemedel

Kontraindicerat på grund av potentialen för allvarliga
kardiovaskulära händelser inklusive QT-förlängning (se avsnitt Kontraindikationer).

* Rosuvastatin är inte ett CYP3A4-substrat. Ketoconazole HRA producerade ingen förändring av farmakokinetiken för rosuvastatin. Därför är det osannolikt att samtidig administrering av Ketoconazole HRA och rosuvastatin ökar risken för toxicitet av rosuvastatin. Övriga statiner som inte är CYP3A4-substrat (pravastatin och fluvastatin) kan administreras samtidigt med Ketoconazole HRA.


Övriga interaktioner
Undantagsfall av en disulfiramliknande reaktion har rapporterats när ketokonazol administrerades samtidigt med alkohol, kännetecknad av rodnad, utslag, perifera ödem, illamående och huvudvärk. Alla symtom försvann helt inom några timmar.

Samtidig administrering av ketokonazol och pasireotid rekommenderas inte eftersom kombinationen kan leda till QT-förlängning hos patienter med kända störningar i hjärtrytmen.

Det saknas evidens för interaktion mellan Ketoconazole HRA och andra hämmare av steroidogenes (dvs. metyrapon).

Graviditet

Kategori D

Det finns inte tillräckligt med kliniska data om användningen av Ketoconazole HRA för gravida kvinnor. Prekliniska data visar att Ketoconazole HRA passerar placenta och är teratogent. Ketoconazole HRA är kontraindicerat under graviditet och bör inte användas av fertila kvinnor som inte använder effektiva preventivmedel (se avsnitt Kontraindikationer).

Amning

Grupp III

Eftersom ketokonazol utsöndras i bröstmjölk ska mödrar som behandlas avstå från att amma medan de behandlas med Ketoconazole HRA (se avsnitt Kontraindikationer).

Trafik

Inga specifika studier har utförts för att bedöma effekten av ketokonazol på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör förvarnas om risken för yrsel och dåsighet (se avsnitt Biverkningar) och uppmanas att avstå från att framföra fordon och använda maskiner om något av dessa symtom uppkommer.

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen
De mest frekventa biverkningarna är binjureinsufficiens, illamående, kräkning, buksmärta, diarré, klåda, utslag och förhöjda leverenzymer.
Den allvarligaste biverkningen är levertoxicitet, primärt som akut hepatocellulär toxicitet men kan även leda till kolestatisk skada eller ett blandat toxicitetsmönster. ASAT, ALAT, gamma GT, bilirubin och alkaliskt fosfatas bör kontrolleras med täta intervall under behandling (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Tabellista med biverkningar
Säkerheten för Ketoconazole HRA har utvärderats baserat på publicerad litteratur och användning av ketokonazol som behandling mot svamp.

Biverkningarna som listas nedan i tabell 2 är klassificerade enligt organsystem. Frekvensgrupperingarna är definierade enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningar i sjunkande allvarlighetsgrad.

Tabell 2: Incidens av biverkningar och markanta avvikelser i laboratorievärden som rapporterats i litteraturen hos vuxna och adolescenta patienter

Organsystem

Frekvens

Biverkning

Blodet och
lymfsystemet

Mindre vanliga

Trombocytopeni

Immunsystemet

Mindre vanliga

Allergiska tillstånd inklusive anafylaktisk chock, anafylaktoid reaktion och
anafylaktisk reaktion och angioödem

Endokrina systemet

Vanliga

Binjureinsufficiens

Psykiska störninga r

Ingen känd frekvens

Sömnlöshet, nervositet

Metabolism och
nutrition

Ingen känd frekvens

Alkoholintolerans, anorexi, ökad aptit

Centrala och perifera
nervsystemet

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Huvudvärk, yrsel, somnolens

Förhöjt intrakranielllt tryck (papillödem,
utbuktande fontanell), parestesi

Ögon

Ingen känd frevens

Fotofobi

Andningsvägar,
bröstkorg och
mediastinum

Ingen känd frekvens

Näsblödning

Magtarmkanalen

Vanliga


Ingen känd frekvens

Illamående, buksmärta, kräkning, diarré

Dyspepsi, flatulens, missfärgad tunga,
muntorrhet, dysgeusi

Lever och gallvägar

Mycket vanliga

Sällsynta

Onormal leverfunktion

Allvarligt levertoxicitet, inklusive gulsot,
hepatit, levernekros, levercirros,
leversvikt inklusive fall som kräver
transplantation eller leder till döden (se
avsnitt Varningar och försiktighet).

Hud och subkutan
vävnad

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Klåda, utslag

Nässelfeber, alopeci

Ljuskänslighet, erythema multiforme,
dermatit, erytem, xeroderma

Muskuloskeletala
systemet och bindväv

Ingen känd frekvens

Myalgi, artralgi

Reproduktionsorgan
och bröstkörtel

Ingen känd frekvens

Menstruationsrubbning, azoospermi, erektil dysfunktion, gynekomasti

Allmänna symtom
och/eller symtom vid
administreringsstället

Mindre vanliga

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Asteni

Pyrexi

Perifera ödem, allmän sjukdomskänsla,
värmevallningar

Undersökningar

Mycket vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Förhöjda leverenzymer

Minskat trombocytantal

Övergående sänkning av testosteronkoncentrationer

Beskrivning av selekterade biverkningar

Levertoxicitet
Allvarlig levertoxicitet orsakad av ketokonazolbehandling är sällsynt (1/15 000). Akut hepatocellulär skada har främst observerats liksom kolestatisk skada eller ett blandat toxicitetsmönster. Dödsfall har rapporterats, särskilt när behandlingen har fortsatt trots förhöjda leverenzymer. Höjningar av leverenzymer (≤ 5 ggr normalvärdet och > 5 ggr normalvärdet) observerades hos ~13,5 % respektive ~2,5 % av patienterna och
uppkom mestadels inom de första 6 månaderna av behandlingen. Leverenzymnivåerna återgick till det normala inom 2–12 veckor efter en dossänkning eller utsättning av ketokonazol. Levertoxicitet förefaller inte vara dosberoende. Alla potentiella associerade faktorer för levertoxicitet, och onormala nivåer av leverenzymer som detekterats före insättningen av Ketoconazole HRA bör tas med i beräkningen innan man överväger att behandla med Ketoconazole HRA. Ketoconazole HRA bör inte administreras när leverenzymnivåerna är högre än 2 gånger den övre normalgränsen eller i samband med andra levertoxiska läkemedel. Leverenzymnivåerna bör kontrolleras en gång i veckan under den första månaden med behandling och därefter varje månad i 6 månader. Om man upptäcker en höjning av leverenzymnivåerna med mindre än 3 gånger den övre normalgränsen, bör leverfunktionen testas mer frekvent och den dagliga dosen sänkas med minst 200 mg. Om leverenzymnivåerna stiger med mer än 3 gånger den övre normalgränsen, bör Ketoconazole HRA sättas ut omedelbart och inte sättas in igen eftersom det finns en risk för allvarig levertoxicitet.

Binjureinsufficiens
Binjureinsufficiens kan uppkomma hos patienter på ketokonazol utan kortikosteroidersättning (endast blockeringsregim) eller om behandlingen med glukokortikoidersättning är otillräcklig (för patienter som behandlas med ”block and replace”). Övervaka och instruera patienter avseende tecken och symtom i samband
med hypokortisolism (t.ex. svaghet, trötthet, anorexi, illamående, kräkning, hypotoni, hyponatremi, hyperkalemi eller hypoglykemi). Binjureinsufficiens kan detekteras genom regelbunden klinisk bedömning och regelbundna kontroller av kortisolnivåerna i plasma/serum eller saliv. Om binjureinsufficiens uppkommer
bör behandlingen med Ketoconazole HRA sättas ut temporärt eller dosen sänkas, och om det behövs ska kortikosteroidersättning sättas in.

Pediatrisk population
Frekvensen av levertoxicitet kan vara högre hos ungdomar än hos vuxna. I litteraturen beskrivs utvecklingen av grav levertoxicitet hos två av 24 pediatriska patienter som behandlades med ketokonazol. En 14-årig flicka som behandlades för Cushings syndrom med ketokonazol 200 mg två gånger dagligen fick en månad senare gulsot, feber, anorexi, illamående och kräkning. Ketokonazol stoppades men hon försämrades snabbt och avled. En 17-årig flicka behandlades med ketokonazol 1 200 mg/dag för cancer i binjuren med levermetastas och hade förändrade leverfunktionstester vid 22 dagar. Efter utsättning av ketokonazol återgick
leverenzymerna till normala nivåer inom 3 veckor (avsnitt Farmakodynamik).

Överdosering

Det finns ingen känd antidot mot Ketoconazole HRA. Den högsta dosen som har använts för behandling av Cushings syndrom är 1 600 mg/dag.
I händelse av en oavsiktlig överdos utgörs behandlingen av stödjande åtgärder. Inom den första timmen efter intag kan magsköljning utföras. Aktivt kol kan ges om det anses lämpligt.
Om det finns tecken som tyder på binjureinsufficiens kan man, utöver de generella åtgärderna för att eliminera läkemedlet och minska dess absorption, ge 100 mg hydrokortison med en gång, tillsammans med infusioner av saltlösning och glukos. Det är nödvändigt med noggrann övervakning: blodtryck och vätske- och
elektrolytbalans ska kontrolleras i några dagar.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism
Ketokonazol hämmar steroidogenes. Ketokonazol är ett imidazolderivat som är en potent hämmare av kortisolsyntes på grund av dess förmåga att hämma flera cytokrom P450-enzymer i binjurarna. Ketokonazol hämmar främst aktiviteten hos 17α-hydroxylas, men det hämmar även 11-hydroxyleringssteg, och i högre doser enzymet som klyver kolesterols sidokedja. Därför hämmar ketokonazol syntesen av kortisol och aldosteron. Ketokonazol är också en potent hämmare av androgensyntes, genom att hämma aktiviteten av C17-20-lyas i binjurarna och även i Leydig-celler.
Bortsett från en binjureblockerande effekt kan ketokonazol även ha direkta effekter på kortikotropa tumörceller hos patienter med Cushings syndrom.

Klinisk effekt
Effekten och säkerheten för ketokonazol i behandlingen av Cushings syndrom oavsett orsak har beskrivits i flera publicerade retrospektiva studier, journalgranskningar och fallrapporter. Kontroll av kortisolnivåer, antingen i serum/plasma eller urin, har använts för att bedöma behandlingens effekt, tillsammans med utvärderingen av kliniska symtom på Cushings syndrom. Fler än 800 patienter har behandlats med ketokonazol med varierande behandlingslängder och -modaliteter. Cirka 200 patienter behandlades längre än 6 månader och några av dem behandlades i flera år.

Nivåerna av fritt kortisol i urinen (UFC) normaliserades hos cirka 50 % av patienterna på ketokonazol. Svarsfrekvenser varierade mellan 43 och 80 % beroende på studierna och definitionskriterierna för ett svar. Cirka 75 % av patienterna uppnådde en sänkning på mer än 50 % av UFC-nivåerna på ketokonazol jämfört med nivåerna före behandlingen.

Kombinationsbehandling
Ketokonazol har använts både som monoterapi och i kombination med andra läkemedel, främst med metyrapon, till patienter med allvarligare sjukdom eller till patienter som inte svarar fullständigt på ett enda medel eller till patienter som behöver en dosreduktion av minst ett av läkemedlen för att öka toleransen.
Ketokonazol har även använts tillsammans med andra behandlingsformer inklusive operation och strålbehandling av hypofysen. Totalt sett har ketokonazol visat sig vara ett effektivt läkemedel för normalisering av kortisolnivåer i samtliga fall av Cushings syndrom och om den tolereras kan en ketokonazolbehandling fortgå under lång tid.

”Escape phenomenon”
Hos cirka 10 till 15 % av alla patienter som behandlas med ketokonazol observeras ett ”escape phenomenon” vilket förstärker behovet av en långvarig klinisk och biokemisk uppföljning av dessa patienter. Om ett sådant fenomen uppkommer kan det krävas en ytterligare doshöjning för att hålla kvar kortisolnivåerna inom det
normala intervallet.


Användning vid Cushings syndrom
Data från 535 patienter med Cushings sjukdom som behandlades med ketokonazol, tillsammans med 13 individuella fallrapporter, är tillgängliga i litteraturen. I en retrospektiv studie som utfördes på flera franska kliniker, följdes 200 patienter med Cushings syndrom mellan 1995 och 2012. Vid det sista besöket kontrollerades 78 patienter (49,3 %), varav 37 patienter (23,4 %) hade uppnått partiell kontroll med minst 50 % sänkning av UFC (fritt kortisol i urinen) (utan normalisering), och 43 patienter (27,2 %) hade oförändrade UFC-nivåer. Vid den sista uppföljningen hade de kliniska tecknen förbättrats hos 74/134 patienter (55,2 %), hypertoni hos 36/90 patienter (40 %), hypokalemi hos 10/26 patienter (38,4 %) och diabetes mellitus hos
23/39 patienter (59 %).

Användning vid ektopiskt ACTH-syndrom
Data från 91 patienter med ektopiskt ACTH-syndrom som behandlades med ketokonazol granskades, tillsammans med 18 individuella fallrapporter. I en kanadensisk studie uppvisade 10 av de 12 bedömningsbara patienterna (av 15), en sänkning av nivåerna av fritt kortisol i urinen, men endast fem hade uppnått fullständig normalisering på ketokonazoldoser på 400 till 1 200 mg/dag. Klinisk förbättring av hypokalemi, metabolisk alkalos, diabetes mellitus och hypertoni uppkom även utan fullständigt hormonellt svar.

Användning vid ACTH-oberoende Cushings syndrom
Data från 17 patienter med binjuretumörer och från 2 patienter med primär nodulär adrenokortikal hyperplasi (NAH) som behandlades med ketokonazol är tillgängliga i litteraturen tillsammans med 17 individuella fallrapporter om patienter med benigna eller maligna tumörer eller NAH och 2 pediatriska fall av McCune-Albrights syndrom. Förbättring av kliniska symtom observerades hos de flesta av patienterna efter insatt
behandling. Hos patienter med cancer i binjurebarken var dock förbättringen av hyperkortisolism på ketokonazol begränsad i vissa fall.

Pediatrisk population
Data om 24 pediatriska patienter med endogent Cushings syndrom som behandlats med ketokonazol är tillgängliga i litteraturen, av vilka 16 var äldre än 12 år och 8 var yngre än 12 år.
Behandling med ketokonazol för pediatriska patienter medförde normalisering av nivåerna av fritt kortisol i urinen och klinisk förbättring, inklusive återhämtning av tillväxthastighet och gonadfunktion, normalisering av blodtryck, förbättring av symtom på Cushings syndrom och viktminskning i de flesta fall. Doserna som
användes till ungdomar över 12 år var likartade med doserna som användes till vuxna patienter med endogent Cushings syndrom.

Farmakokinetik

Absorption
Ketokonazol är ett svagt dibasiskt medel och kräver alltså surhet för upplösning och absorption. Genomsnittliga toppkoncentrationer i plasma på cirka 3,5 μg/ml uppnås inom 1 till 2 timmar, efter oral administrering av en engångsdos på 200 mg som tas vid måltid.
Cmax och AUC ökar mer än proportionellt med dosen. Vid steady state rapporterades genomsnittliga toppkoncentrationer på 1,7 µg/ml till 15,6 µg/ml för totala dagliga doser på 200 mg till 1 200 mg.

Distribution
In vitro är plasmaproteinbindningen cirka 99 %, främst till albuminfraktionen. Ketokonazol har en omfattande distribution i vävnader, men det är bara en försumbar andel av ketokonazol som når cerebrospinalvätskan.

Metabolism
Ketokonazol metaboliseras omfattande till ett stort antal inaktiva metaboliter. In vitro-studier har visat att CYP3A4 är det viktigaste enzymet som är involverat i metabolismen av ketokonazol.
De viktigaste identifierade metaboliska vägarna är oxidation och nedbrytning av imidazol- och piperazinringarna, oxidativ O-dealkylering och aromatisk hydroxylering.
Ketokonazol är en potent hämmare av CYP3A4 och P-gp. Det har inte visats att ketokonazol inducerar sin egen metabolism.

Eliminering
Plasmaeliminering är bifasisk med en halveringstid på 2 timmar under de första 10 timmarna och 8 timmar därefter. Halveringstiden för ketokonazol ökar med dosen och behandlingens längd. Vid doser på > 400 mg/dag har halveringstider på 3 till 10 timmar rapporterats. Cirka 13 % av dosen utsöndras i urinen, av vilken 2 till 4 % är oförändrat läkemedel. Den huvudsakliga elimineringsvägen är via gallan till tarmkanalen.

Särskild population

Barn
Baserat på begränsade data, är de farmakokinetiska parametrarna (AUC, Cmax och halveringstid) för ketokonazol för doser på 5 till 10 mg/kg/dag, vilket ungefär motsvarar dagliga doser på 200–800 mg, likartade för barn och vuxna.

Nedsatt njurfunktion
Farmakokinetiken för ketokonazol var inte signifikant annorlunda hos patienter med njursvikt jämfört med friska försökspersoner.

Äldre patienter
Det har inte gjorts någon formell utvärdering av effekten av ålder på farmakokinetiken för Ketoconazole HRA. Det finns inga data som tyder på något behov av en specifik dosjustering i denna population.

In vitro -data tyder på att ketokonazol är en potent hämmare av OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1 och OCT2 och i mindre grad av OAT1 och BSEP. Hämning av dessa olika transportörer vid kliniskt relevanta koncentrationer av ketokonazol kan inte uteslutas.

Prekliniska uppgifter

Den toxikologiska profilen för ketokonazol har fastställts från långvariga studier på råttor och hundar.
Skelettskörhet och brutna ben rapporterades hos råttor men observerades inte hos andra djurslag.
Förenligt med den farmakologiska verkan av ketakonazol sågs effekter på binjurar och gonader hos råttor och hundar.
Förhöjda nivåer av leverenzymer och histologiska förändringar i levern bestående av dosrelaterad ansamling av lipofuscin i hepatocyterna rapporterades hos råttor och hundar efter upprepad administrering av ketokonazol.
Elektrofysiologiska studier har visat att ketokonazol hämmar den snabbverkande komponenten i ”delayed rectifier”-kaliumströmmen i hjärtat, förlänger aktionspotentialens längd, och kan förlänga QT-intervallet. Inga modifieringar av EKG registrerades dock hos hundar vid dagliga doser på upp till 40 mg/kg som administrerades i 12 månader.
Ketokonazol var inte genotoxiskt in vitro eller in vivo. Den genotoxiska potentialen blev dock inte tillräckligt fastställd för den föreslagna doseringsregimen i behandlingen av endogent Cushings syndrom. Ketokonazol är inte karcinogent.
I reproduktionsstudier försämrade ketokonazol fertiliteten hos hanar och honor. Doser på 25 mg/kg och högre till hanråttor och hanhundar producerade avvikelser i sperma och nedsatt fertilitet hos råttor. Ketokonazol vid doser på upp till 40 mg/kg hade inga effekter på honråttors fertilitet, medan doser på 75 mg/kg och högre
minskade dräktighetsfrekvensen och antalet implantationsställen. Doser på 80 och 160 mg/kg hämmade ägglossning hos ej fullvuxna råttor. Ketokonazol vid doser på 40 mg/kg/dag och högre producerar evidens för embryotoxicitet och teratogenicitet hos råttor och kaniner. Observerade teratogena effekter var främst skelettanomalier, inklusive gomspalt, brakydaktyli, ektrodaktyli och syndaktyli. Behandling av juvenila råttor i 30 dagar med början vid 21 dagars ålder försenade könsmognaden. Effekter på reproduktion hos människa kan inte uteslutas.
Studier av dräktiga råttor och marsvin med 3H-ketokonazol indicerar att ketokonazol passerar placenta.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En tablett innehåller 200 mg ketokonazol.

Förteckning över hjälpämnen

Majsstärkelse
Laktosmonohydrat
Povidon
Mikrokristallin cellulosa
Kolloidal silica
Magnesiumstearat

Blandbarhet

Ej relevant.

Hantering, hållbarhet och förvaring

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Ketoconazole HRA
Tablett 200 mg Benvit till ljust gulvit, rund, 10 mm i diameter, bikonvex.
60 tablett(er) blister, 5037:11, F, Övriga förskrivare: tandläkare