Texten är baserad på produktresumé: 2019-02-08.

Behandling av blödande esofagusvaricer.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.

Vuxna: Initial dos: Rekommenderad dos är 1 till 2 mg terlipressinacetat* (motsvarande 5 till 10 ml lösning) som administreras genom intravenös injektion under en tidsperiod.

Beroende på patientens kroppsvikt kan dosen justeras enligt följande:

Variquel bör endast användas med försiktighet och under strikt övervakning hos patienter i följande fall:

• septisk chock

• bronkialastma, andningsbesvär

• okontrollerad hypertension

• cerebrala eller perifera vaskulära sjukdomar

• hjärtarytmi

• koronarinsufficiens eller tidigare myokardinfarkt

• kronisk njurinsufficiens

• äldre patienter över 70 års ålder beroende på begränsad erfarenhet från denna grupp

• graviditet (se Graviditet).

Även patienter med hypovolemi reagerar ofta med ökad vasokonstriktion och atypiska hjärtreaktioner.

Terlipressin har en svag antidiuretisk effekt (endast 3 % av den antidiuretiska effekt som naturligt vasopressin har) och därför bör patienter med anamnes på störd elektrolytmetabolism övervakas beträffande eventuell hyponatremi och hypokalemi.

I princip bör användandet av läkemedlet begränsas till specialistenheter med möjlighet till regelbunden övervakning av hjärt-kärlsystemet, hematologi och elektrolyter.

I nödsituationer som kräver omedelbar behandling innan patienten skickas till sjukhus skall symtom på hypovolemi beaktas.

Terlipressin har ingen effekt på arteriell blödning.

För att förhindra lokal nekros på injektionsstället skall injektionen ges intravenöst.

Hudnekros

Erfarenheter gjorda efter att produkten har släppts ut på marknaden har visat på flera fall av hudischemi och nekros som inte är relaterade till injektionsstället (se Biverkningar). Patienter med perifer venös hypertension eller morbid fetma tycks ha en större tendens till denna reaktion. Därför skall mycket stor försiktighet iakttas när terlipressin administreras till dessa patienter.

Torsade de pointes

Kliniska prövningar och erfarenheter gjorda efter att produkten har släppts ut på marknaden har visat på flera fall av förlängning av QT-intervall och ventrikulär arytmi inklusive ”torsade de pointes” (se Biverkningar). I de flesta fallen hade patienterna predisponerande faktorer som förlängning av QT-intervallet vid baslinjen, elektrolytrubbningar (hypokalemi, hypomagnesemi) eller medicinering med samtidig effekt på QT-förlängningen. Därför bör mycket stor försiktighet iakttas vid användningen av terlipressin för patienter som tidigare har haft förlängning av QT-intervall, elektrolytrubbningar, samtidig medicinering som kan förlänga QT-intervallet, t.ex. klass IA och III antiarytmika, erytromycin, vissa antihistaminer och tricykliska antidepressiva eller medicinering som kan orsaka hypokalemi eller hypomagnesemi (t.ex. vissa diuretika) (se Interaktioner).

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 5 ml, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Särskilda populationer

Särskild försiktighet ska iakttas vid behandling av barn, ungdomar och äldre patienter, eftersom erfarenheten är begränsad och det inte finns några tillgängliga data beträffande doseringsrekommendation i denna population.

Terlipressin förstärker den hypotensiva effekten av icke-selektiva β-blockerare i vena porta. Minskad hjärtfrekvens och hjärtminutvolym som följd av behandlingen kan hänföras till reflexogen hämning av hjärtaktiviteten via vagusnerven på grund av det förhöjda blodtrycket. Samtidig behandling med läkemedel som är kända för att kunna ge bradykardi (t.ex. propofol, sufentanil) kan orsaka allvarlig bradykardi.

Terlipressin kan leda till ventrikulär arytmi inklusive ”torsade de pointes” (se Varningar och försiktighet och Biverkningar). Därför bör mycket stor försiktighet iakttas vid användningen av terlipressin för patienter med samtidig medicinering som kan förlänga QT-intervallet, t.ex. klass IA och III antiarytmika, erytromycin, vissa antihistaminer och tricykliska antidepressiva eller medicinering som kan orsaka hypokalemi eller hypomagnesemi (t.ex. vissa diuretika).

Kategori D

Användning av terlipressin rekommenderas inte under graviditet eftersom det har visats inducera livmodersammandragningar och ökat intrauterint tryck i tidig graviditet och kan minska genomblödningen i livmodern. Terlipressin kan ha skadliga effekter på graviditet och fostret. Spontanabort och missbildning har visats hos kanin efter behandling med terlipressin (se Prekliniska uppgifter).

Variquel bör därför endast användas vid vital indikation med beslut från fall till fall, i synnerhet under den första trimestern, när blödningar inte kan kontrolleras med endoskopisk behandling.

Grupp IVa

Det är okänt om terlipressin utsöndras i bröstmjölk. Det finns inga djurstudier om huruvida terlipressin passerar över i mjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med terlipressin efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Inga studier har utförts.

Behandling av blödande esofagusvaricer med Variquel (1 mg intravenöst och mer) kan medföra biverkningar:

Tabell 1. Biverkningar rapporterade vid behandling av blödande esofagusvaricer med terlipressin

Kliniska prövningar och erfarenheter gjorda efter att produkten har släppts ut på marknaden har visat på flera fall av förlängning av QT-intervall och ventrikulär arytmi inklusive ”torsade de pointes” (se Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Erfarenheter gjorda efter att produkten har släppts ut på marknaden har visat på flera fall av hudischemi och nekros som inte är relaterade till injektionsstället (se Varningar och försiktighet).

Den rekommenderade dosen skall inte överskridas eftersom risken för allvarliga cirkulatoriska biverkningar är dosberoende.

En akut hypertensiv kris, särskilt hos patienter med känd hypertoni kan kontrolleras med alfablockerare med kärlutvidgande effekt, t.ex. med 150 mikrogram klonidin intravenöst.

Vid behandlingskrävande bradykardi bör atropin ges.

Terlipressin minskar portal hypertension med samtidig minskning av blodcirkulationen i portakärl. Terlipressin drar samman den glatta esofagusmuskeln med konsekutiv kompression av esofagusvaricer.

Det inaktiva prehormonet terlipressin frigör långsamt bioaktivt lysin-vasopressin. Den metaboliska eliminationen äger rum samtidigt och inom en period av 4–6 timmar. Därför förblir koncentrationerna kontinuerliga över den effektiva minimidosen och under toxiska koncentrationer.

Terlipressins specifika effekter har fastställts enligt följande:

Magtarmsystem

Terlipressin ökar spänningen i vaskulära och extravaskulära glatta muskelceller. Det ökade arteriella vaskulära motståndet leder till en minskning av hypervolemi i splanknikuskärlbädden. Den minskade arteriella blodförsörjningen leder till en minskning av trycket i den portala cirkulationen. De intestinala musklerna drar sig samtidigt samman, vilket ökar den intestinala motiliteten. Muskelväggen i esofagus drar sig också samman, vilket leder till att experimentellt inducerade varicer stängs.

Njurar

Terlipressin har endast 3 % av den antidiuretiska effekt som naturligt vasopressin har. Denna restaktivitet har ingen klinisk signifikans. Blodcirkulationen i njurarna påverkas inte signifikant i normovolemiskt tillstånd. Blodcirkulationen i njurarna ökar dock i hypovolemiskt tillstånd.

Blodtryck

Terlipressin inducerar en långsam hemodynamisk effekt som varar i 2–4 timmar. Det systoliska och diastoliska blodtrycket ökar något. Det har observerats en mer intensiv ökning i blodtrycket hos patienter med renal hypertension och generell åderförkalkning.

Hjärta

Inga studier har rapporterat om kardiotoxiska effekter, inte ens vid högsta dos av terlipressin. Påverkan på hjärtat såsom bradykardi, arytmi och koronarinsufficiens förekommer eventuellt på grund av terlipressins reflektoriska eller direkta kärlsammandragande effekter.

Livmoder

Terlipressin orsakar en signifikant minskning av blodflödet i myometrium och endometrium.

Hud

Terlipressins kärlsammandragande effekter orsakar en signifikant minskning av blodcirkulationen i huden. Alla studier har rapporterat om tydlig blekhet i ansiktet och på kroppen.

Terlipressins huvudsakliga farmakologiska egenskaper är sammanfattningsvis dess hemodynamiska effekter och dess effekter på glatt muskulatur. Centraliseringseffekten vid hypovolemiskt tillstånd är en positiv biverkning hos patienter med blödande esofagusvaricer.

Efter intravenös bolusinjektion följer farmakokinetiken för terlipressin en tvåkompartmentmodell. Plasmahalveringstiden beräknades till 8–12 minuter i distributionsfasen (0–40 minuter) och 50–80  minuter i eliminationsfasen (40–180  minuter). Frigörandet av lysin-vasopressin fortsätter i minst 180 minuter. På grund av klyvningen av glycylgrupperna från terlipressin frigörs lysin-vasopressin långsamt och uppnår en maximal koncentration efter 120  minuter. Urin innehåller endast 1  % av det injicerade terlipressinet, vilket indikerar att det nästan metaboliseras fullständigt av endo- och exopeptidaser i lever och njurar.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet samt gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med terlipressin.

De enda effekter observerade hos djur, vid doser som är relevanta för människa, är de som kan hänföras till terlipressins farmakologiska aktivitet.

Följande biverkningar observerades i djurstudier med eventuell relevans vid klinisk användning:

På grund av dess farmakologiska effekt på glatt muskulatur kan Variquel inducera abort i den första trimestern. 

En embryo-/fosterstudie på råttor visade inga biverkningar av terlipressin. Hos kaniner förekom aborter, förmodligen relaterade till maternell toxicitet och hos ett litet antal foster förekom benbildningsanomalier och ett enstaka fall av gomspalt.

5 ml injektionsvätska, lösning innehåller: 1 mg terlipressinacetat motsvarande 0,85 mg terlipressin (1 ml innehåller 0,2 mg terlipressinacetat motsvarande 0,17 mg terlipressin), koncentrerad ättiksyra, natriumacetattrihydrat och vatten för injektionsvätskor.

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart efter öppnandet.

Endast för engångsbruk. Kassera oanvänd lösning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Variquel
Injektionsvätska, lösning 0,2 mg/ml (klar, färglös vattenlösning)