Texten är baserad på produktresumé: 2018-05-18.

Bretaris Genuair är indicerad som en bronkvidgande underhållsbehandling för att lindra symtom hos vuxna patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL).

Överkänslighet mot aklidiniumbromid eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.

Den rekommenderade dosen är en inhalation av 322 mikrogram aklidinium två gånger dagligen.

Om en dos missas ska nästa dos tas så fort som möjligt. Men om det nästan är dags för nästa dos ska den missade dosen hoppas över.

Äldre: Inga dosjusteringar behöver göras för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion: Inga dosjusteringar behöver göras för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion: Inga dosjusteringar behöver göras för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population: Det finns ingen relevant användning av Bretaris Genuair för barn och ungdomar (under 18 år) för indikationen KOL.

Administreringssätt
Användning för inhalation.

Patienterna ska instrueras hur man administrerar produkten på rätt sätt eftersom Genuair-inhalatorn kan fungera på ett annat sätt än inhalatorer som patienten använt tidigare. Det är viktigt att instruera patienter om att noga läsa igenom Bruksanvisningen i bipacksedeln, som medföljer i förpackningen till varje inhalator.

För Bruksanvisning se Produktresumé eller Bipacksedel.

Paradoxal bronkospasm:

Administrering av Bretaris Genuair kan orsaka paradoxal bronkospasm. Om detta inträffar ska behandling med Bretaris Genuair sättas ut och andra behandlingar övervägas.

Försämring av sjukdomen:

Aklidiniumbromid är en bronkvidgande underhållsbehandling och ska inte användas för lindring av akuta bronkospasmer, dvs. som behandling vid behov. Om KOL‑intensitet försämras medan patienten behandlas med aklidiniumbromid så att patienten överväger ytterligare behandling vid behov, bör en ny utvärdering av patienten och patientens behandlingsregim utföras.

Kardiovaskulära effekter:

Den kardiovaskulära säkerhetsprofilen kännetecknas av antikolinerga effekter. Bretaris Genuair bör användas med försiktighet av patienter som haft myokardinfarkt under de senaste 6 månaderna, instabil angina, nyligen diagnostiserad arytmi inom de senaste 3 månaderna eller intagning på sjukhus inom de senaste 12 månaderna för hjärtsvikt av funktionsklass III och IV enligt ”New York Heart Association”. Sådana patienter uteslöts från de kliniska prövningarna eftersom dessa tillstånd kan påverkas av den antikolinerga verkningsmekanismen.

Antikolinerg aktivitet:

Muntorrhet som har observerats med antikolinerg behandling, kan på lång sikt associeras med tandkaries.

Aklidiniumbromid bör, på grund av dess antikolinerga aktivitet, användas med försiktighet för patienter med symtomatisk prostatahyperplasi eller blåshalsobstruktion eller med glaukom med trång kammarvinkel (även om direktkontakt av produkten med ögonen är mycket osannolik).

Hjälpämnen:

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Samtidig administrering av aklidiniumbromid med andra antikolinerga läkemedel har inte undersökts och rekommenderas inte.

Även om inga formella läkemedelsinteraktionsstudier in vivo har utförts, har inhalerad aklidiniumbromid använts samtidigt med andra KOL läkemedel, inklusive sympatomimetiska bronkdilatatorer, metylxantiner, och orala och inhalerade steroider utan kliniska bevis på läkemedelsinteraktioner.

Studier in vitro har visat att aklidiniumbromid eller metaboliter av aklidiniumbromid vid den terapeutiska dosen inte förväntas orsaka interaktioner med aktiva substanser som är substrat för P‑glykoprotein (P‑gp) eller aktiva substanser som metaboliseras av cytokrom P450 (CYP450)‑enzymer och esteraser (se Farmakokinetik).

Kategori B:3

Det finns inga tillgängliga data från användningen av aklidiniumbromid i gravida kvinnor.

Djurstudier har endast visat fostertoxicitet vid dosnivåer som är mycket högre än den maximala humana exponeringen för aklidiniumbromid (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Aklidiniumbromid bör endast användas under graviditet om de förväntade fördelarna uppväger de potentiella riskerna.

Grupp IVa

Det är okänt om aklidiniumbromid och/eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat utsöndring av små mängder av aklidiniumbromid och/eller metaboliter i mjölk. En risk för nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Bretaris Genuair efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Aklidiniumbromid kan ha viss effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Förekomsten av huvudvärk, yrsel eller dimsyn efter administrering av aklidiniumbromid (se Biverkningar) kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna med Bretaris Genuair var huvudvärk (6,6 %) och nasofaryngit (5,5 %).

Tabellerad sammanfattning av biverkningar

De biverkningsfrekvenser som anges nedan baseras på incidens av biverkningar (dvs. händelser som ansetts orsakade av Bretaris Genuair) som observerades med Bretaris Genuair 322 µg (636 patienter) i den sammanslagna analysen av en 6‑månaders och två 3‑månaders randomiserade och placebo­kontrollerade kliniska prövningar.

Biverkningsfrekvenser definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

* Incidensen av illamående i kliniska prövningar var lägre för aklidiniumbromid än för placebo (43,9 respektive 48,3 per 1 000 patientår)

Höga doser av aklidiniumbromid kan leda till antikolinerga symtom.
Enstaka inhalerade doser upp till 6 000 µg aklidiniumbromid har administrerats till friska försökspersoner utan systemiska antikolinerga biverkningar. Dessutom observerades inga kliniskt relevanta biverkningar efter 7 dagars dosering två gånger dagligen av upp till 800 µg aklidiniumbromid hos friska försökspersoner.

Akut förgiftning genom oavsiktligt läkemedelsintag av aklidiniumbromid är osannolikt på grund av dess låga orala biotillgänglighet och den andningsdrivna doseringsmekanismen för Genuair-inhalatorn.

Verkningsmekanism

Aklidiniumbromid är en kompetitiv och selektiv muskarin­receptor­antagonist (kallas även antikolinergika) som uppehåller sig längre vid M₃-receptorerna än M₂-receptorerna. M₃-receptorer medierar sammandragning av glatt muskulatur i luftvägarna. Inhalerad aklidiniumbromid verkar lokalt i lungorna för att motverka M₃-receptorer i glatt muskulatur i luftvägarna och inducera bronkdilatation. Icke-kliniska studier in vitro och in vivo har visat snabb, dosberoende och långtidsverkande aklidiniuminhibering av acetylkolininducerad bronkokonstriktion. Aklidiniumbromid bryts snabbt ned i plasma och nivån av systemiska antikolinerga biverkningar är därför låg.

Farmakodynamisk effekt

Kliniska effektstudier visade att Bretaris Genuair gav klinisk förbättring av lungfunktion (mätt som forcerad exspiratorisk volym på 1 sekund [FEV₁]) över 12 timmar efter morgon- och kvällsadministrering, som var tydlig inom 30 minuter efter den första dosen (ökningar från baslinjen på 124–133 ml). Maximal bronkdilatation uppnåddes inom 1–3 timmar efter dosering med genomsnittliga toppförbättringar av FEV ₁ i förhållande till baslinjen på 227–268 ml vid ”steady-state”.

Hjärtelektrofysiologi: Inga effekter på QT-intervall (korrigerat med användning av antingen Fridericia- eller Bazett-metoden eller individuellt korrigerat) observerades när aklidiniumbromid (200 µg eller 800 µg) administrerades en gång om dagen i 3 dagar till friska försökspersoner i en noggrann QT-studie.

Dessutom observerades inga kliniskt signifikanta effekter av Bretaris Genuair på hjärtrytm vid 24-timmars Holter-övervakning efter 3 månaders behandling av 336 patienter (av vilka 164 fick Bretaris Genuair 322 µg två gånger dagligen).

Klinisk effekt och säkerhet

Det kliniska utvecklingsprogrammet för Bretaris Genuair i fas III omfattade 269 patienter som behandlades med Bretaris Genuair 322 µg två gånger dagligen under en 6-månaders randomiserad och placebokontrollerad studie och 190 patienter som behandlades med Bretaris Genuair 322 µg två gånger dagligen under en 3-månaders randomiserad och placebokontrollerad studie. Effekten bedömdes genom mätningar av lungfunktion och symtomatiska resultat såsom andfåddhet, sjukdomsspecifik hälsostatus, användning av behandling vid behov och förekomst av exacerbationer. I de långsiktiga säkerhetsstudierna associerades Bretaris Genuair med bronkdilaterande effekt när det administrerades under en behandlingsperiod på 1 år.

Bronkdilatation : I 6-månadersstudien upplevde patienter som fick Bretaris Genuair 322 µg två gånger dagligen en klinisk förbättring av lungfunktion (mätt med FEV ₁). Maximal bronkdilaterande effekt var uppenbar från dag ett och bibehölls under behandlingsperioden på 6 månader. Efter 6 månaders behandling var den genomsnittliga förbättringen av FEV ₁ på morgonen före dosering (lägsta nivå) jämfört med placebo 128 ml (95 % KI = 85–170, p < 0,0001).
Liknande observationer gjordes med Bretaris Genuair i 3‑månadersstudien.

Sjukdomsspecifik hälsostatus och symtomatiska fördelar: Bretaris Genuair gav klinisk förbättring av andfåddhet (bedömd med TDI – Transition Dyspnoea Index) och sjukdomsspecifik hälsostatus (bedömd med SGRQ (St. Georges Respiratory Questionnaire). Tabellen nedan visar symtomlindring som uppnåtts efter 6 månaders behandling med Bretaris Genuair.

Patienter som behandlades med Bretaris Genuair krävde mindre behandling vid behov än patienter som behandlades med placebo (en minskning med 0,95 inhalationer per dag vid 6 månader [p = 0,005]). Bretaris Genuair förbättrade även dagliga symtom på KOL (dyspné, hosta och slembildning) och symtom på natten och tidigt på morgonen.

Sammanslagen effektanalys av de placebokontrollerade 6‑ och 3‑månaders­studierna påvisade en statistisk signifikant minskning av måttlig till svår exacerbationsfrekvens (som kräver behandling med antibiotika eller kortikosteroider eller kan leda till sjukhusvård) med aklidinium 322 µg jämfört med placebo (frekvenskvot per patient per år: 0,31 kontra 0,44 p = 0,0149).

Tolerans vid fysisk ansträngning: I en 3-veckors randomiserad och placebokontrollerad klinisk crossover-studie associerades Bretaris Genuair med en statistiskt signifikant förbättring av uthållighetstiden vid motion jämfört med placebo med 58 sekunder (95 % KI = 9–108, p = 0,021, förbehandlingsvärde: 486 sekunder). Bretaris Genuair sänkte statistiskt signifikant lunghyperinflationen vid vila (funktionell vilokapacitet [FRC] = 0,197 L [95 % KI = 0,321, 0,072, p = 0,002], restvolym [RV] = 0,238 L [95 % KI = 0,396, 0,079, p = 0,004]) och visade även förbättring av inspirationskapacitet (med 0,078 L, 95 % KI = 0,01, 0,145, p = 0,025) och minskade dyspné vid motion (Borgskalan) (med 0,63 Borg-enheter, 95 % KI = 1,11, 0,14, p = 0,012).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Bretaris Genuair för alla grupper av den pediatriska populationen för KOL (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Aklidiniumbromid absorberas snabbt från lungorna och uppnår maximala plasmakoncentrationer inom 5 minuter från inhalation hos friska försökspersoner och vanligtvis inom de första 15 minuterna hos KOL‑patienter. Den del av den inhalerade dosen som når den systemiska cirkulationen som oförändrat aklidinium är mycket låg, mindre än 5 %.

Högsta plasmakoncentrationer vid "steady-state" som uppnåddes efter torrpulverinhalation av 400 µg aklidiniumbromid för KOL‑patienter var cirka 224 pg/ml. Plasmanivåer vid ”steady‑state” uppnåddes inom sju dagar vid dosering två gånger dagligen.

Distribution

Deposition av inhalerad aklidiniumbromid via Genuair‑inhalatorn i lungan var i genomsnitt cirka 30 % av den uppmätta dosen.

Plasmaproteinbindningen av aklidiniumbromid bestämd in vitro motsvarar troligen proteinbindningen av metaboliterna på grund av den snabba hydrolysen av aklidiniumbromid i plasma. Plasmaproteinbindningen var 87 % för karboxyl­syra­metaboliten och 15 % för alkoholmetaboliten. Det huvudsakliga plasmaproteinet som binder aklidiniumbromid är albumin.

Metabolism

Aklidiniumbromid hydrolyseras snabbt och i stor omfattning till farmakologiskt inaktiva alkohol‑ och karboxylsyraderivat. Hydrolysen sker både kemiskt (icke‑enzymatiskt) och enzymatiskt av esteraser där butyrylkolinesteras är den huvudsakliga humana esterasen som är involverad i hydrolysen. Syrametabolitens plasmanivåer är cirka 100 gånger högre än plasmanivåerna för alkoholmetaboliten och den oförändrade aktiva substansen efter inhalation.

Den låga absoluta biotillgängligheten av inhalerad aklidiniumbromid (< 5 %) beror på att aklidiniumbromid genomgår omfattande systemisk och pre‑systemisk hydrolys, som antingen deponerats i lungorna eller svalts.

Metabolism via CYP450‑enzymer spelar en mindre roll vid total metabolisk clearance av aklidiniumbromid.

Studier in vitro har visat att aklidiniumbromid vid den terapeutiska dosen eller dess metaboliter inte hämmar eller inducerar några av cytokrom P450 (CYP450)‑enzymerna och inte hämmar esteraser (karboxylesteras, acetylkolinesteras och butyrylkolinesteras). Studier in vitro har visat att aklidinium­bromid eller metaboliter av aklidiniumbromid inte är substrat eller hämmare av P‑glykoprotein.

Eliminering

Den slutliga elimineringshalveringstiden och den effektiva halveringstiden för aklidiniumbromid är cirka 14 respektive 10 timmar efter inhalering två gånger dagligen av doser på 400 µg hos KOL-patienter.

Efter intravenös administrering av 400 µg radiomärkt aklidiniumbromid till friska försökspersoner utsöndrades cirka 1 % av dosen som oförändrad aklidinium­bromid i urinen. Upp till 65 % av dosen utsöndrades som metaboliter i urinen och upp till 33 % som metaboliter i feces.

Efter inhalation av 200 µg och 400 µg aklidiniumbromid av friska försökspersoner eller KOL‑patienter var utsöndring av oförändrad aklidinium i urinen mycket låg, cirka 0,1 % av den administrerade dosen. Detta talar för att njurclearance spelar en mindre roll vid total clearance av aklidinium från plasma.

Linjäritet/icke‑linjäritet

Aklidiniumbromid påvisade kinetisk linjäritet och ett tidsoberoende farmakokinetiskt beteende i det terapeutiska intervallet.

Särskilda populationer

Äldre patienter: Aklidiniumbromids farmakokinetiska egenskaper hos patienter med måttlig till svår KOL verkar vara liknande hos patienter som är 40–59 år och hos patienter som är ≥ 70 år. Ingen dosjustering behöver därför göras för äldre KOL‑patienter.

Patienter med nedsatt leverfunktion: Inga studier har utförts av patienter med nedsatt leverfunktion. Eftersom aklidiniumbromid huvudsakligen metaboliseras genom kemisk och enzymatisk klyvning i plasma är det mycket osannolikt att leverdysfunktion ändrar dess systemiska exponering. Ingen dosjustering behöver göras för KOL‑patienter med nedsatt leverfunktion.

Patienter med nedsatt njurfunktion: Inga signifikanta farmakokinetiska skillnader observerades mellan patienter med normal njurfunktion och patienter med nedsatt njurfunktion. Ingen dosjustering och ingen ytterligare övervakning behövs därför för KOL‑patienter med nedsatt njurfunktion.

Etnicitet: Efter upprepade inhaleringar har den systemiska exponeringen för aklidiniumbromid observerats vara liknande hos japanska och kaukasiska patienter.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Eftersom aklidiniumbromid verkar lokalt i lungorna och snabbt bryts ned i plasma finns inget direkt förhållande mellan farmakokinetik och farmakodynamik.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmän­toxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktions­effekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Effekter vid icke‑kliniska studier avseende kardiovaskulära parametrar (ökad hjärtfrekvens hos hundar), reproduktiv toxicitet (fostertoxiska effekter) och fertilitet (liten minskning av konceptionsfrekvens, antal gulkroppar samt förluster före och efter implantation) sågs endast vid exponeringar som bedömdes så mycket högre än klinisk human exponering att de saknade klinisk relevans.

Den låga toxicitet som observerades i icke-kliniska toxicitets­studier beror delvis på snabb metabolism av aklidinium­bromid i plasma och bristen på signifikant farmakologisk aktivitet av de huvudsakliga metaboliterna. Säkerhets­marginalerna för human systemisk exponering med 400 µg två gånger dagligen över nivåerna utan biverkningar i dessa studier var från 7‑ till 73‑faldiga.

Varje levererad dos (den dos som lämnar munstycket) innehåller: 375 µg aklidiniumbromid motsvarande 322 µg aklidinium, samt ungefär 12 mg laktos (som monohydrat).

Aklidinium

Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av aklidinium kan inte uteslutas då ekotoxikologiska data saknas.

Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att aklidinium är persistent, då data saknas.

Bioackumulering: Aklidinium har låg potential att bioackumuleras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Se Produktresumé eller Bipacksedel för bruksanvisning.

Använd inom 90 dagar efter att förpackningen öppnats.

Förvara inhalatorn inuti påsen tills administreringsperioden börjar.

Bretaris Genuair
Inhalationspulver 322 mikrogram (vitt eller nästan vitt pulver i en vit inhalator med en integrerad dosindikator och en grön doseringsknapp)
inhalator (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Inhalationspulver 322 mikrogram