Texten är baserad på produktresumé: 2018-07-26.

Substitutionsterapi till vuxna, barn och ungdomar (0-18 år) vid:

• Primära immunbristsyndrom med nedsatt antikroppsproduktion (se avsnitt Varningar och försiktighet). Hypogammaglobulinemi och återkommande bakteriella infektioner hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) hos vilka profylaktisk antibiotikabehandling har misslyckats eller är kontraindicerade

• Hypogammaglobulinemi och återkommande bakteriella infektioner hos patienter med multipelt myelom (MM)

• Hypogammaglobulinemi och återkommande bakteriella infektioner hos patienter före och efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT).

HyQvia får inte ges intravenöst eller intramuskulärt.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna (IgG) eller mot något hjälpämne (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Överkänslighet mot humana immunglobuliner, speciellt vid sällsynta fall av IgA brist när patienten har antikroppar mot IgA.

Känd systemisk överkänslighet mot hyaluronidas eller rekombinant humant hyaluronidas.

Substitutionsterapi ska initieras och övervakas under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av immunbrist.

Dosering

Dosen och doseringen är beroende av indikationen.

Substitutionsterapi : Läkemedelsprodukten ska administreras subkutant.

Vid substitutionsterapi kan dosen behöva anpassas individuellt till varje patient beroende på farmakokinetik och kliniskt svar. Följande doseringar anges som en riktlinje.

Patienter som är naiva för immunglobulinterapi : Den dos som krävs för att uppnå ett dalvärde på 6 g/l är i storleksordningen 0,4–0,8 g/kg kroppsvikt per månad. Doseringsintervallet för att upprätthålla steady state‑nivåerna varierar från 2–4 veckor.

Dalvärden bör mätas och utvärderas tillsammans med förekomsten av infektioner. För att minska infektionsfrekvensen kan det vara nödvändigt att öka dosen och sikta mot högre dalvärden (> 6 g/l).

När behandlingen initieras rekommenderas att behandlingsintervallen för de första infusionerna förlängs gradvis från en 1-veckasdos upp till 3- till 4- veckorsdos. Den kumulativa dosen av IG 10 % ska delas upp i 1 veckas , 2 veckorsdoser osv. enligt de schemalagda behandlingsintervallen för HyQvia.

Patienter som tidigare har behandlats med immunglobulin som administrerats intravenöst : Patienter som byter direkt från intravenös administrering av immunglobulin, eller som tidigare har fått en intravenös immunglobulindos som kan användas som referens, bör få läkemedlet i samma dos och med samma frekvens som den intravenösa immunglobulinbehandling de fått tidigare. Om patienten tidigare har fått en 3 veckorsdosregim kan intervallet ökas till 4 veckor genom att administrera samma veckovisa dosekvivalent.

Patienter som tidigare har behandlats med immunglobulin som administrerats subkutant : För patienter som för närvarande får immunglobulin subkutant är den initiala dosen  av HyQvia densamma som för subkutan behandling, men kan justeras till 3- eller 4-veckorsintervall.

Den första infusionen av HyQvia ska ges en vecka efter den sista behandlingen med tidigare immunglobulin.

Pediatrisk population : Doseringen till barn och ungdomar (0–18 år) skiljer sig inte från den för vuxna, eftersom doseringen för varje indikation anges efter kroppsvikt och justeras efter det kliniska utfallet för ovannämnda tillstånd. Tillgänglig information finns beskriven i avsnitten Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik.

Administreringssätt

• Läkemedlet är endast avsett för subkutan användning, administrera det inte intravenöst.

• Inspektera båda komponenterna i HyQvia visuellt för missfärgning och förekomst av partiklar före administrering.

• Låt kylskåpskall produkt nå rumstempreatur innan användning. Använd inte uppvärmningsanordningar, inklusive mikrovågsugnar.

• Får ej skakas.

• Denna läkemedelsprodukt består av två injektionsflaskor. Blanda inte komponenterna i denna läkemedelsprodukt.

Varje injektionsflaska IG 10 % levereras med lämplig motsvarande mängd rekombinant humant hyaluronidas enligt tabellen nedan. Hela innehållet i injektionsflaskan med rekombinant humant hyaluronidas ska administreras, oavsett om hela innehållet i injektionsflaskan med IG 10 % administreras. De två komponenterna i läkemedlet måste administreras efter varandra genom samma nål. Börja med rekombinant humant hyaluronidas följt av IG 10 % enligt beskrivningen nedan.

Läckage vid infusionsstället kan förekomma under eller efter subkutan administrering av immunoglobulin, inklusive HyQvia. Överväg användning av längre nålar och/eller fler än ett infusionsställe. Alla ändringar avseende nålstorlek måste övervakas av behandlande läkare.

Om subkutan infusion av HyQvia används vid behandling i hemmet ska behandlingen inledas och övervakas av en läkare med erfarenhet av att instruera patienter i hembehandling. Patienten instrueras i infusionstekniker, hur man använder en infusionspump eller sprutpump, hur man för dagbok över behandlingarna, hur man känner igen möjliga allvarliga biverkningar och vilka åtgärder som måste vidtas i händelse sådana inträffar.

HyQvia kan användas för att administrera en hel terapeutisk dos på ett eller två ställen upp till var fjärde vecka. Justera frekvensen och antalet infusionsställen med hänsyn till volym, total infusionstid och tolerabilitet så att patienten får samma veckovisa dosekvivalent. Om en patient missar en dos ska den missade dosen administreras snarast möjligt och därefter ska de schemalagda behandlingarna återupptas efter vad som är tillämpligt.

IG 10 %-komponenten ska infunderas med hjälp av pump. rHuPH20 kan ges som bolusinjektion eller infunderas med hjälp av pump. En nål med storleken 24 gauge kan behövas för att tillåta patienter att infundera med flödeshastigheter på 300 ml/timme/infusionsställe. Emellertid kan nålar med mindre diameter användas, om långsammare flödeshastigheter är acceptabla. För injektionsflaskan med 1,25 ml rekombinant humant hyaluronidas ska en nål med storleken 18–22 gauge användas för att dra upp innehållet i injektionsflaskan för att undvika att proppen trycks in eller skärs sönder. För alla andra storlekar på injektionsflaskor kan en nål eller nålfri anordning användas för att dra upp injektionsflaskans innehåll.

Föreslagna infusionsställen för infusion av läkemedelsprodukten är mellersta eller övre delen av buken samt låren. Om två ställen används ska de båda infusionsställena vara på motsatta sidor av kroppen. Undvik benutskott och områden med ärr. Produkten ska inte infunderas vid eller runt ett infekterat eller akut inflammerat område eftersom det finns risk för spridning av en lokal infektion.

Komponenten rekombinant humant hyaluronidas bör administreras med en konstant hastighet och administreringshastigheten för IG 10 % bör inte ökas över de rekommenderade hastigheterna, i synnerhet inte när patienten precis har börjat behandlingen med HyQvia.

Först infunderas hela dosen rekombinant humant hyaluronidaslösning med en hastighet på 1 till 2 ml/minut per infusionsställe eller efter vad som tolereras. Infundera hela dosen av IG 10 % per ställe genom samma subkutana nålset inom 10 minuter efter rekombinant humant hyaluronidas.

Följande infusionshastigheter för IG 10 % rekommenderas per infusionsställe:

Om patienten tolererar de första infusionerna med full dos per ställe och maximal hastighet kan en ökad hastighet av påföljande infusioner övervägas enligt läkarens och patientens bedömning.

Om HyQvia av misstag administreras i ett blodkärl kan patienten drabbas av chock.

Den rekommenderade infusionshastigheten som anges i avsnitt Dosering ska följas. Patienter måste övervakas under hela infusionsperioden, i synnerhet patienter som börjar med behandlingen.

Vissa biverkningar kan förekomma oftare hos patienter som får humant normalt immunglobulin för första gången eller, i sällsynta fall, när den humana normala immunglobulinprodukten har bytts ut eller när det har varit ett långt intervall sedan föregående infusion.

Eventuella komplikationer kan ofta undvikas genom följande:

• infundera produkten långsamt i början (se avsnitt Dosering).

• se till att patienterna övervakas noggrant för eventuella symtom under infusionsperioden. Särskilt patienter som inte tidigare behandlats med normalt humant globulin, patienter som bytt från en annan produkt eller om det har gått lång tid sedan den senaste infusionen ska övervakas under den första infusionen och den första timmen därefter, så att eventuella tecken på biverkningar kan upptäckas.

Alla andra patienter ska observeras i minst 20 minuter efter administreringen.

• När behandlingen ges i hemmet ska det finnas stöd från en annan ansvarig person som kan behandla biverkningar eller som kan tillkalla hjälp om en allvarlig biverkning skulle uppstå. Patienter som självbehandlas i hemmet och/eller deras tillsynspersoner ska också ha utbildats i att upptäcka tidiga tecken på överkänslighetsreaktioner.

Vid biverkningar måste antingen infusionshastigheten sänkas eller infusionen avbrytas. Vilken behandling som krävs beror på biverkningarnas typ och svårighetsgrad. Chock ska behandlas enligt gällande medicinska riktlinjer.

Inga kroniska förändringar i huden har observerats i kliniska studier. Patienter ska påminnas om att rapportera alla kroniska inflammationer, knutor eller inflammationer som förekommer på infusionsstället och varar i mer än några dagar.

Överkänslighet mot IG 10 %

Äkta överkänslighetsreaktioner är sällsynta. De kan i synnerhet inträffa i mycket sällsynta fall hos patienter med anti-IgA-antikroppar, som ska behandlas med särskild försiktighet. Patienter med anti‑IgA‑antikroppar, för vilka behandling med subkutana IgG‑produkter är det enda alternativet, ska behandlas med HyQvia endast under noggrann medicinsk övervakning.

I sällsynta fall kan humant normalt immunglobulin inducera ett blodtrycksfall med anafylaktisk reaktion, även hos patienter som tidigare har tolererat behandling med humant normalt immunglobulin.

• Om patienten löper hög risk för allergiska reaktioner ska produkten endast administreras där det finns tillgång till livsuppehållande vård vid livshotande reaktioner.

• Patienterna ska informeras om tidiga tecken på anafylaxi/överkänslighet (utslag, pruritus, allmän urtikaria, tryck över bröstet, väsande andning och hypotoni).

• Beroende på hur allvarlig den associerade reaktionen är och på den medicinska praxisen, kan förebyggande medicinering förhindra den här typen av reaktioner.

• Om det förekommer kända anafylaktiska reaktioner eller allvarlig överkänslighet mot humana immunglobuliner ska detta noteras i patientjournalen.

Överkänslighet mot rekombinant humant hyaluronidas

Vid minsta misstanke om allergiska eller anafylaxiliknande reaktioner efter administrering av rekombinant humant hyaluronidas måste infusionen avbrytas omedelbart och vid behov ska medicinsk standardbehandling administreras.

Immunogenicitet för rekombinant humant hyaluronidas

Utveckling av icke‑neutraliserande antikroppar mot den rekombinanta humana hyaluronidas­komponenten har rapporterats hos patienter som fått HyQvia i kliniska studier. Det finns risk för att sådana antikroppar kan korsreagera med endogent PH20, som är känt för att utryckas i testiklarna, epididymis och sperma hos vuxna män. Det är okänt om dessa antikroppar kan ha någon klinisk signifikans hos människor.

Tromboemboli

Arteriella och venösa tromboemboliska händelser, inklusive myokardiell infarkt, stroke, djup ventrombos och lungemboli har förknippats med användningen av immunglobuliner. Patienter ska vara tillräckligt hydrerade före användning av immunglobuliner. Försiktighet ska iakttas för patienten med redan föreliggande riskfaktorer för tromboemboliska händelser (till exempel hög ålder, hypertoni, diabetes mellitus och kärlsjukdom eller trombotiska episoder i anamnesen, patienter med förvärvad eller ärftlig trombofili, patienter med långvarig immobilisering, patienter med uttalad hypovolemi och patienter med sjukdomar som ökar blodets viskositet). Övervaka för tecken och symtom på trombos och kontrollera blodets viskositet hos patienter som löper risk för hyperviskositet. Trombos kan också inträffa i frånvaro av kända riskfaktorer.

Patienter ska informeras om första symtom på tromboemboliska händelser, inklusive andfåddhet, smärta och svullnad i extremitet, fokala neurologiska bortfall samt bröstsmärta och ska rådas att kontakta läkare omedelbart vid symtomdebut.

Hemolytisk anemi

Immunglobulinprodukter innehåller antikroppar mot blodgrupper (t.ex. A, B, D) som kan agera som hemolysiner. Dessa antikroppar binds till erytrocytepitoper (RBC) ett positivt direkt antiglobulintest [DAT, (Coombs test) ] och kan i sällsynta fall orsaka hemolys. Mottagare av immunglobulinprodukter ska övervakas med avseende på kliniska tecken och symtom på hemolys.

Akut njursvikt

Allvarliga renala biverkningar har rapporterats hos patienter som får intravenös behandling med immunglobulin, i synnerhet produkter som innehåller sukros (HyQvia innehåller inte sukros).

Aseptiskt meningitsyndrom (AMS)

Aseptiskt meningitsyndrom har rapporterats förekomma i samband med intravenös och subkutan immunglobulinbehandling. Symtomen debuterar i regel några timmar upp till 2 dagar efter immunglobulinbehandlingen. Patienterna ska informeras om de första symtomen som omfattar svår huvudvärk, stel nacke, dåsighet, feber, ljuskänslighet, illamående och kräkningar. Utsättande av immunglobulinbehandling kan medföra remission av AMS inom några dagar utan följdtillstånd. Studier av cerebrospinalvätska är ofta positiva för pleocytos med upp till flera tusen celler per mm³, framför allt celler i granulocytserien, samt förhöjda proteinnivåer upp till flera hundra mg/dl.

AMS kan förekomma med högre frekvens i samband med intravenös immunglobulinbehandling i höga doser (2 g/kg). Enligt rapporter efter godkännandet för försäljning observerades inget tydligt förhållande mellan AMS och högdosbehandling. En högre incidens av AMS sågs hos kvinnor.

Viktig information om några av innehållsämnena i HyQvia

Denna läkemedelsprodukt innehåller inte socker. Komponenten IG 10 % innehåller spårmängder av natrium. Rekombinant humant hyaluronidas innehåller 4,03 mg natrium per ml, med en högsta daglig dos på cirka 120 mg. Detta bör tas med i beräkningen hos patienter på en kontrollerad natriumdiet.

Interferens med serologisk testning

Efter infusion av immunglobuliner kan den tillfälliga ökningen av de olika passivt överförda antikropparna i patientens blod leda till vilseledande positiva resultat vid serologiska tester.

Passiv överföring av antikroppar mot erytrocytantigener (t.ex. A, B, D) kan påverka vissa serologiska tester för antikroppar mot röda blodkroppar, t.ex. det direkta antiglobulintestet (DAT, direkt Coombs test).

Infusion av immunglobulinprodukter kan leda till falskt positiva resultat i analyser som förlitar sig på detektion av β‑D‑glukaner för att diagnostisera svampinfektion. Effekten kan kvarstå i flera veckor efter infusion av produkten.

Ö verförbara agens

Humant normalt immunglobulin och humant serumalbumin (stabilisator för rekombinant humant hyaluronidas) framställs av human plasma. Standardåtgärder för att förhindra att infektioner överförs från läkemedel tillverkade av humant blod eller human plasma inkluderar urval av givare, test av individuella donationer och plasmapooler för specifika infektionsmarkörer samt att effektiva metoder för inaktivering/eliminering av virus har använts under tillverkningsprocessen. Trots det kan risken för överföring av infektiösa agens inte helt uteslutas när läkemedel framställda av humant blod eller human plasma administreras. Detta gäller även nya, hittills okända virus och andra patogener.

De åtgärder som vidtagits anses vara effektiva mot höljeförsedda virus som humant immunbristvirus (HIV), hepatit B virus (HBV) och hepatit C virus (HCV) och för icke höljeförsedda virus som hepatit A virus (HAV) och parvovirus B19.

Det finns övertygande klinisk bevisning för att hepatit A eller parvovirus B19 inte överförs med immunglobuliner och man tror också att innehållet av antikroppar utgör ett viktigt bidrag till virussäkerheten.

Det rekommenderas bestämt att varje gång HyQvia administreras till en patient ska produktens namn och tillverkningssatsnummer noteras så att en koppling mellan patienten och produktens tillverkningssatsnummer ska kunna upprätthållas.

Pediatrisk population

Angivna interaktioner och försiktighetsbeaktanden gäller för både vuxna och barn.

Levande försvagade virusvacciner

Administrering av immunglobulin kan under en period på minst 6 veckor och upp till 3 månader minska effekten av levande försvagade virusvacciner, t.ex. mässling, röda hund, påssjuka och vattkoppor. Vänta minst 3 månader efter administrering av läkemedelsprodukten innan patienten vaccineras med levande försvagade virusvacciner. Om det rör sig om mässling kan försämrat anslag kvarstå i upp till 1 år. Patienter som får mässlingvaccin bör därför kontrolleras med avseende på antikroppar.

Pediatrisk population

Angivna interaktioner gäller för både vuxna och barn.

Kategori B:2

Graviditet

Säkerheten för att använda denna läkemedelsprodukt vid mänsklig graviditet har inte fastställts i kontrollerade kliniska prövningar och läkemedlet bör därför endast ges med försiktighet till gravida kvinnor och ammande mödrar.

Immunglobulin produkter har visat sig passera genom placenta, i ökande utsträckning under den tredje trimestern. Klinisk erfarenhet av immunglobuliner tyder inte på att några skadliga effekter under graviditeten, på fostret eller det nyfödda barnet kan förväntas.

Studier av utvecklings och reproduktionstoxikologi har genomförts med rekombinant humant hyaluronidas på möss och kaniner. Inga negativa effekter på graviditet och fosterutveckling förknippades med anti rHuPH20 antikroppar. I dessa studier överfördes moderns antikroppar mot rekombinant human hyaluronidas till avkomman in utero. Effekterna av antikropparna mot den rekombinanta humana hyaluronidas komponenten i HyQvia på ett mänskligt embryo eller på mänsklig fosterutveckling är för närvarande inte kända (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Om en kvinna blir gravid bör behandlande läkare uppmana henne att delta i graviditetsregistret.

Grupp IVa

Immunoglobuliner utsöndras i bröstmjölk och kan delta till att skydda det nyfödda barnet mot patogener som har slemhinna som ingångssätt.

Förmågan att framföra fordon och använda maskiner kan försämras på grund av vissa biverkningar som är förknippade med HyQvia. Patienter som upplever biverkningar under behandlingen ska vänta tills dessa går över innan de framför fordon eller använder maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofil

De mest frekvent rapporterade biverkningarna av HyQvia var lokala reaktioner. De mest frekvent rapporterade systemiska biverkningarna var huvudvärk, trötthet och pyrexi. Majoriteten av dessa biverkningar var lindriga till måttliga.

Humant normalt immunglobulin : Biverkningar som frossa, huvudvärk, yrsel, feber, kräkningar, allergiska reaktioner, illamående, artralgi, lågt blodtryck och måttlig smärta i länd och/eller korsryggen kan inträffa emellanåt.

I sällsynta fall kan humana normala immunglobuliner orsaka ett plötsligt blodtrycksfall och i enstaka fall anafylaktisk chock, även om patienten inte visat sig vara överkänslig vid tidigare administrering.

Lokala reaktioner vid infusionsställena: svullnad, ömhet, rodnad, induration, lokal värmekänsla, klåda, blåmärken och utslag kan förekomma ofta.

Fall av övergående aseptisk meningit, övergående hemolytiska reaktioner, ökade kreatininnivåer i serum och/eller akut njursvikt har observerats med humant normalt immunglobulin, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Tromboemboliska reaktioner som myokardinfarkt, stroke, lungembolism och djup ventrombos har observerats i sällsynta fall med intravenös och s.c. administrering av immunglobulinprodukter.

Rekombinant humant hyaluronidas: De mest frekventa biverkningarna som rapporterades under användning efter marknadsintroduktion av rekombinant humant hyaluronidas i liknande formuleringar som administrerades subkutant för dispersion och absorption av subkutant administrerade vätskor eller läkemedel har varit lindriga lokala reaktioner på infusionsstället som erytem och smärta. Ödem har oftast rapporterats i samband med subkutan administrering av stora volymer vätska.

Antikroppar mot rekombinant humant hyaluronidas: Totalt 13 av 83 studiedeltagare som deltog i en central studie utvecklade en antikropp med förmåga att binda till rekombinant humant hyaluronidas (rHuPH20) åtminstone en gång under den kliniska studien. Dessa antikroppar kunde inte neutralisera rekombinant humant hyaluronidas. Inget tidsbestämt samband mellan biverkningar och förekomsten av anti rHuPH20 antikroppar kunde påvisas. Det förekom inte någon ökning av biverkningarnas incidens eller allvarlighetsgrad hos patienter som utvecklade antikroppar mot rekombinant humant hyaluronidas.

Tabell med biverkningar

Säkerheten för HyQvia utvärderades i fyra kliniska studier (160602, 160603, 160902 samt 161101) på 124 unika patienter med PID som fick 3202 infusioner.

Tabellen som presenteras nedan är efter frekvens och klassificering av organsystem enligt MedDRA (SOC och rekommenderad termnivå).

Frekvens per infusion har utvärderats enligt följande begrepp: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100,<1/10), mindre vanliga (≥1/1 000,<1/100), sällsynta (≥1/10 000,<1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

^a Följande biverkningar anges inte i listan men räknas också med i frekvensen för lokala reaktioner: värmekänsla, parestesi på infusionsstället.

^b Gravitationsödem/genital svullnad observerades efter administreringen till de lägre abdominella kvadranterna.

Utöver de biverkningar som noterats vid kliniska prövningar har följande biverkningar rapporterats efter godkännandet för försäljning (frekvensen av dessa reaktioner är inte känd (kan inte beräknas från tillgängliga data)):

Infektioner och infestationer: Aseptisk meningit

Immunsystemet: Överkänslighet

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: Influensaliknande sjukdom, läckage vid infusionsstället

Utöver ovan angivna biverkningar har följande biverkningar rapporterats för subkutant administrerade immunglobulinprodukter:

Anafylaktisk chock, anafylaktisk/anafylaktoid reaktion, skakningar, tachykardi, hypotoni, rodnad, blekhet, perifer kallhet, dyspné, oral parestesi, svullnad i ansiktet, allergisk dermatit, muskuloskeletal stelhet, urtikaria på injektionsstället, utslag på injektionsstället, förhöjt ALAT.

Beskrivning av ett urval av biverkningar

Lokala reaktioner som observerades under den kliniska pivotstudien omfattar lindrig svullnad på injektionsstället (vid de flesta infusioner) på grund av de stora volymer som infunderas, men i allmänhet betraktades de inte som en biverkning om de inte orsakade obehag. Endast två fall av lokala biverkningar var allvarliga, smärta vid infusionsstället och svullnad på infusionsstället. Det förekom två fall av övergående genitalt ödem, ett betraktades som allvarligt och var ett resultat av att läkemedlet diffunderades från infusionsstället i buken. Inga hudförändringar observerades som inte försvann under den kliniska studien.

Pediatrisk population

Resultaten från de kliniska studierna indikerade en likartad säkerhetsprofil hos den vuxna och pediatriska populationen, inklusive biverkningarnas typ, frekvens, allvarlighetsgrad och reversibilitet.

Konsekvenserna av en överdosering är inte kända.

Verkningsmekanism

IG 10 % är den komponent i läkemedlet som ger den terapeutiska effekten. Det rekombinanta humana hyaluronidaset underlättar dispersionen och absorptionen av IG 10 %.

Humant normalt immunglobulin innehåller i huvudsak immunglobulin G (IgG) med ett brett spektrum av opsoniserande och neutraliserande antikroppar mot infektiösa agens.

Humant normalt immunglobulin innehåller de IgG antikroppar som finns i den normala populationen. Det framställs i regel av poolad human plasma från minst 1 000 donationer. Det har en fördelning av IgG subklasser som till stor del liknar den i naturlig human plasma. Adekvata doser av humant normalt immunglobulin kan återställa onormalt låga IgG nivåer till normala nivåer.

Rekombinant humant hyaluronidas är en löslig rekombinant form av humant hyaluronidas som ökar permeabiliteten i den subkutana vävnaden genom tillfällig depolymerisering av hyaluronsyra. Hyaluronsyra är en polysackarid som finns i bindvävens matris. Den depolymeriseras av det naturligt förekommande enzymet hyaluronidas. Till skillnad från de stabila strukturella komponenterna i den interstitiella matrisen har hyaluronsyra en mycket snabb omsättning med en halveringstid på cirka 0,5 dag. Det rekombinanta humana hyaluronidaset i HyQvia verkar lokalt. Effkterna av hyaluronidas är reversibla och den subkutana vävnadens permeabilitet återställs inom 24 till 48 timmar.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten och säkerheten för HyQvia utvärderades i en fas 3 studie (160603) hos 83 patienter med PID. Patienterna behandlades med HyQvia i 3 eller 4 veckors behandlingsintervall i sammanlagt 12 månader (efter en kort titreringsperiod). HyQvia dosen baserades på tidigare behandling med intravenöst IG 10 % (320 till 1 000 mg/kg kroppsvikt/4 veckor) och anpassades individuellt så att lämpliga IgG nivåer kunde upprätthållas under hela studien.

Studieresultaten visade en frekvens av bekräftade, akuta, allvarliga bakterieinfektioner per år under behandlingen med HyQvia på 0,025 (övre gräns för ensidigt 99 % konfidensintervall 0,046). Den totala frekvensen av infektioner var lägre under administrering med HyQvia än under de tre månaderna med intravenös administrering av IG 10 %: punktskattningen för den årsberäknade frekvensen för alla infektioner var 2,97 (95 % KI: 2,51 till 3,47) för HyQvia och 4,51 (95 % KI: 3,50 till 5,69) för infusioner med intravenöst IG 10 %.

Nästan alla studiedeltagare kunde uppnå samma dosintervall med HyQvia som de hade med den intravenösa administreringen. Sjuttioåtta (78) av 83 (94 %) studiedeltagare uppnådde samma 3 eller 4 veckorsdosering, medan en gick från 4 till 3 veckor, en från 4 till 2 veckor och en från 3 till 2 veckor (2 studiedeltagare avbröt sitt deltagande under titreringsperioden).

Medianantalet infusionsställen per månad för HyQvia var 1,09, vilket är något lägre än medianantalet infusionsställen som användes för intravenöst IG 10 % i denna studie (1,34), och avsevärt lägre än medianantalet infusionsställen i studien av subkutan administrering av IG 10 % (21,43).

66 patienter som genomförde den kliniska pivotstudien fas 3 deltog i en förlängningsstudie (160902) för utvärdering av långsiktig säkerhet, tolerabilitet och effekt av HyQvia vid PID. Den övergripande kombinerade exponeringen av PID‑patienter i båda studierna var 187,69 patientår; den längsta exponeringen för vuxna var 3,8 år och för pediatriska patienter 3,3 år.

Pediatrisk population

HyQvia utvärderades hos 24 pediatriska patienter, inklusive 13 patienter mellan 4 och < 12 år och 11 mellan 12 och < 18 år, som behandlades i upp till 3,3 år med en övergripande säkerhetserfarenhet motsvarande 48,66 patientår (vilket beskrivs i avsnittet Klinisk effekt och säkerhet). Inga uppskattbara skillnader i farmakodynamiska effekter eller effekt och säkerhet för HyQvia observerades mellan pediatriska patienter och vuxna. Se avsnitt Dosering och Biverkningar.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för HyQvia för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av primär immunbrist som modell för substitutionsbehandling (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Indikationer).

Efter subkutan administrering av HyQvia uppnåddes toppnivåer av IgG i serum i patientens cirkulation efter en fördröjning på cirka 3 till 5 dagar.

Data från de kliniska prövningar av HyQvia visar att lägsta värden av IgG i serum kan upprätthållas genom doseringsregimer på 320 till 1 000 mg/kg kroppsvikt/4 veckor som ges i 3 eller 4 veckorsintervall.

Farmakokinetiken för HyQvia utvärderades i en klinisk studie hos patienter i åldern 12 år med PID. De farmakokinetiska resultaten presenteras i tabellen nedan, i jämförelse med data för intravenös administrering av IG 10 % som erhölls i samma studie.

IgG och IgG‑komplex bryts ned i det retikuloendoteliala systemets celler.

Pediatrisk population

I den kliniska studien med HyQvia observerades inga skillnader i lägsta värden av IgG i plasma mellan vuxna och pediatriska patienter.

Immunglobuliner är normala beståndsdelar i människokroppen.

Säkerheten för IG 10 % har påvisats i flera icke‑kliniska studier. Gängse studier av rekombinant humant hyaluronidas eller antikroppar mot rekombinant humant hyaluronidas avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Studier av upprepad dostoxicitet, gentoxicitet och reproduktionstoxicitet hos djur går inte att genomföra på grund av induktion och interferens av de antikroppar som utvecklas mot heterologa proteiner.

Inga långsiktiga djurstudier för att utvärdera karcinogen eller mutagen potential hos humant hyaluronidas har genomförts. Inga negativa effekter på fertiliteten har observerats hos möss, kaniner och cynomolgusapor som exponerats för antikroppar som binds till rekombinant humant hyaluronidas och artspecifikt hyaluronidas.

Reversibel infertilitet har observerats hos marsvinshannar och honor som immuniserats för att producera antikroppar mot hyaluronidas. Men antikroppar mot hyaluronidas påverkade inte reproduktionen efter immunisering hos möss, kaniner, får eller cynomolgusapor. Effekterna av antikroppar som binds till rekombinant humant hyaluronidas på human fertilitet är inte kända.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

HyQvia är en enhet med två injektionsflaskor bestående av en injektionsflaska med humant normalt immunglobulin (immunglobulin 10 % eller IG 10 %) och en injektionsflaska med rekombinant humant hyaluronidas (rHuPH20). op

Humant normalt immunglobulin (SCIg)

En ml innehåller:

Humant normalt immunglobulin 100 mg

(renhet på minst 98 % IgG)

Varje injektionsflaska med 25 ml innehåller 2,5 g humant normalt immunglobulin

Varje injektionsflaska med 50 ml innehåller 5 g humant normalt immunglobulin

Varje injektionsflaska med 100 ml innehåller 10 g humant normalt immunglobulin

Varje injektionsflaska med 200 ml innehåller 20 g humant normalt immunglobulin

Varje injektionsflaska med 300 ml innehåller 30 g humant normalt immunglobulin

Fördelning av IgG subklasser (cirkavärden):

IgG₁ ≥ 56,9 %

IgG₂ ≥ 26,6 %

IgG₃ ≥ 3,4 %

IgG₄ ≥ 1,7 %

Det maximala innehållet av IgA är 140 mikrogram/ml.

Tillverkas av plasma från humana blodgivare.

Hjälpämnen med kända effekter:

Rekombinant humant hyaluronidas (rHuPH20): Rekombinant humant hyaluronidas är ett renat glykoprotein på 447 aminosyror som framställts i äggstocksceller från kinesisk hamster (Chinese Hamster Ovary, CHO) genom rekombinant DNA teknik.

Natrium (som klorid och som fosfat): Det totala natriuminnehållet i rekombinant humant hyaluronidas är 4,03 mg/ml.

Förteckning över hjälpämnen

Humant normalt immunglobulin (IG 10 %) injektionsflaska: Glycin och vatten för injektionsvätskor

Rekombinant humant hyaluronidas (rHuPH20) injektionsflaska : Natriumklorid, dibasiskt natriumfosfat, humant albumin, etylendiamintetraättiksyra (EDTA) dinatrium, kalciumklorid, natriumhydroxid (för pH justering), saltsyra (för pH justering) och vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Förvaras i kylskåp (2°C-8°C).

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskorna i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Produkten ska nå rumstemperatur före användning.

IG 10 % är en klar eller lätt opalskimrande och färglös eller svagt gul lösning. Rekombinant humant hyaluronidas är en klar, färglös lösning. Använd inte lösningar som är grumliga eller har fällningar.

Får ej skakas.

Blanda inte komponenterna i HyQvia före administrering.

Använd inte luftade uppdragningskanyler för att dra upp rekombinant humant hyaluronidas från injektionsflaskorna.

Använd aseptisk teknik vid förberedelse och administrering av HyQvia. I fall där det behövs mer än en injektionsflaska av läkemedlet IG 10 % eller rekombinant humant hyaluronidas för att erhålla den erforderliga dosen för infusionen ska IG 10 % och/eller rekombinant humant hyaluronidas beredas separat i lämpliga lösningsbehållare före administrering. Delvis använda injektionsflaskor ska kastas.

Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar.

HyQvia
Infusionsvätska, lösning 100 mg/ml IG 10 % är en klar eller lätt opalskimrande och färglös eller svagt gul lösning. Rekombinant humant hyaluronidas är en klar, färglös lösning.
25 milliliter injektionsflaska, 1080:28, F
50 milliliter injektionsflaska, 2114:30, F
100 milliliter injektionsflaska, 4182:35, F
200 milliliter injektionsflaska, 8318:45, F
300 milliliter injektionsflaska, 12454:55, F