Texten är baserad på produktresumé: 2017-07-13

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu..

Picato är avsett för kutan behandling av icke-hyperkeratotisk, icke-hypertrofisk aktinisk keratos hos vuxna.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Aktinisk keratos i ansiktet eller hårbottnen hos vuxna

En tub Picato 150 mikrog/g gel (innehållande 70 mikrog ingenolmebutat) ska en gång dagligen appliceras på det angripna området under tre på varandra följande dagar.

Optimal terapeutisk effekt kan bedömas cirka 8 veckor efter behandling.

En upprepad behandling med Picato kan ges om ofullständig läkning uppvisas vid en uppföljande undersökning efter 8 veckor eller om skadorna som läkt vid denna undersökning återkommer vid efterföljande undersökningar.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Picato för en pediatrisk population.

Äldre population

Ingen dosjustering behövs (se Farmakodynamiska egenskaper).

Immunosupprimerade patienter

Kliniska data från behandling av immunosupprimerade patienter finns inte tillgängliga, men systemisk påverkan förväntas inte då ingenolmebutat inte tas upp systemiskt.

Administreringssätt

Innehållet i en tub täcker ett 25 cm² (dvs 5 cm x 5 cm) stort behandlingsområde. Tuben är endast avsedd för engångsbruk och ska kasseras efter användning (se sektion Särskilda anvisningar för destruktion).

Gelen från tuben ska klämmas ut på en fingertopp, fördelas jämt över hela det angripna området och tillåtas torka i 15 minuter. Innehållet i en tub bör användas för behandling av ett 25 cm² stort behandlingsområde.

Endast för engångsbruk.

För behandling av nacke/hals:

Om mer än halva behandlingsområdet är lokaliserat till den övre delen av nacken/halsen bör Picato 150 mikrog/g gel med doseringsanvisningen för ansikte och hårbotten användas. Om mer än halva behandlingsområdet är lokaliserat till den nedre delen av nacken/halsen bör Picato 500 mikrog/g gel med doseringsanvisningen för bålen och extremiteter användas.

Om ett område i ansiktet eller hårbotten och ett annat område på bålen eller extremiteterna behandlas samtidigt, ska patienterna uppmanas att kontrollera att korrekt styrka används. Försiktighet ska iakttas så att Picato 500 mikrog/g gel inte används i ansiktet eller hårbotten, eftersom detta kan leda till en högre förekomst av lokala hudreaktioner.

Patienter ska instrueras att tvätta händerna med tvål och vatten omedelbart efter applicering av Picato, och mellan topikala appliceringar om två olika hudytor behandlas med olika styrkor. Om händerna behandlas ska endast fingertoppen som användes vid appliceringen tvättas. Tvättning eller beröring av det behandlade området bör undvikas under 6 timmar efter applicering av Picato.

Efter denna period kan behandlingsområdet tvättas med mild tvål och vatten.

Picato bör inte appliceras omedelbart efter dusch eller mindre än två timmar före läggdags.

Det behandlade området ska inte täckas med ocklusiva förband efter att Picato har applicerats.

Exponering i ögon

Kontakt med ögonen kan orsaka kemisk konjunktivit och brännskador på hornhinnan. Patienter bör tvätta händerna noggrant efter applicering av gelen och efter kontakt med det behandlade området för att undvika oavsiktlig överföring av gel till ögonen. Om oavsiktlig exponering sker ska ögonen genast spolas med riklig mängd vatten och patienten ska söka sjukvård snarast möjligt. Ögonbesvär som smärta, ögonlocksödem och periorbitalt ödem bör förväntas efter oavsiktlig exponering av Picato i ögonen (se sektion Biverkningar).

Intag

Picato får inte intas. Om oavsiktligt intag sker ska patienten dricka rikliga mängder vatten och söka sjukvård snarast möjligt.

Generellt

Applicering av Picato rekommenderas inte förrän huden är läkt efter tidigare behandling med läkemedel eller kirurgi och ska inte appliceras på öppna sår eller skadad hud där hudbarriären är försvagad.

Picato ska inte användas nära ögonen, inne i näsan, inne i öronen eller på läpparna.

Lokala hudreaktioner

Lokala hudreaktioner som erytem, flagning och skorpbildning bör förväntas efter kutan applicering av Picato (se sektion Biverkningar). Lokala hudreaktioner är övergående och sker normalt inom en dag efter påbörjad behandling och är mest intensiva upp till en vecka efter avslutad behandling. Lokala hudreaktioner försvinner vanligtvis inom 2 veckor efter påbörjad behandling vid behandling av områden i ansiktet och hårbottnen och inom 4 veckor efter behandlingsstart vid behandling av områden på bålen och extremiteterna. Effekten av behandlingen kan inte bli adekvat utvärderad innan lokala hudreaktioner har läkt.

Solexponering

Studier har utförts för att bedöma UV-strålningens effekt på huden efter en eller flera appliceringar av ingenolmebutat gel, 100 mikrog/gram. Ingenolmebutat gel inducerade inte någon ökad känslighet för fotoirritation eller fotoallergiska effekter. Men på grund av sjukdomens art, bör överdriven exponering för solljus (inklusive sollampor och solarier) undvikas eller minimeras.

Keratoakantom

Rapporter om keratoakantom inom behandlingsområdet, med en tid till debut som sträcker sig från veckor till månader efter användning av ingenolmebutatgel, har rapporterats i en klinisk studie efter läkemedlets godkännande (se avsnitt Farmakodynamik). Hälso- och sjukvårdspersonal bör informera patienterna om att vara uppmärksamma på om lesioner uppkommer inom behandlingsområdet och att omedelbart kontakta läkare om detta sker.

Behandling av aktinisk keratos

Biopsier ska tas för att bestämma lämplig behandling av lesioner som är kliniskt atypiska för aktinisk keratos eller misstänkt maligna.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Interaktion med systemiskt upptagna läkemedel anses osannolikt då Picato inte tas upp systemiskt.

Kategori A

Graviditet

Det finns inga data från användning av ingenolmebutat hos gravida kvinnor. Djurstudier visade viss foster/neonatal toxicitet (se sektion Prekliniska säkerhetsuppgifter). Risker hos människa anses osannolika då Picato inte tas upp systemiskt vid kutan behandling med ingenolmebutat. Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Picato under graviditet.

Grupp I

Inga effekter förväntas på ammade nyfödda/spädbarn då Picato inte tas upp systemiskt. Den ammande modern bör instrueras att fysisk kontakt mellan hennes nyfödda/spädbarn och de behandlade områdena ska undvikas under 6 timmar efter applicering av Picato.

Picato har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofil

De mest frekvent rapporterade biverkningarna är lokala hudreaktioner som erytem, fjällning, skorpbildning, svullnad, blåsor/varbildning och erosion/ulceration vid administreringsstället för ingenolmebutat gel, för MedDRA termer se tabell 1. Efter applicering av ingenolmebutat, upplever de flesta patienter (>95%) en eller flera lokala hudreaktioner. Infektion vid administreringsstället har rapporterats vid behandling av ansikte och hårbotten.

Biverkningar i tabellform

Tabell 1 visar exponering av Picato 150 mikrogram/g eller 500 mikrogram/g hos 499 patienter med aktinisk keratos behandlade i fyra vehikel-kontrollerade fas 3-studier med totalt 1002 patienter och rapporter efter läkemedlets godkännande. Patienter behandlades med Picato i koncentrationerna 150 mikrogram/g eller 500 mikrogram/g eller vehikel på ett område (ca 25 cm²) en gång dagligen under 3 respektive 2 dagar i följd.

Nedanstående tabell visar biverkningar enligt MedDRAs klassificering av organsystem och anatomiskt lokalisering.

Frekvenserna definieras enligt följande konvention:

Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1,000, <1/100); sällsynta (≥1/10,000, <1/1,000); mycket sällsynta (<1/10,000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvensgruppering, är biverkningarna ordnade efter sjunkande svårighetsgrad.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Lokala hudreaktioner med en förekomst av >1% i både ansikte/hårbotten respektive bål och extremiteter är: erytem vid administreringsstället (94% och 92%), exfoliation vid administreringsstället (85% och 90%), skorpa vid administreringsstället (80% och 74%), svullnad vid administreringsstället (79% och 64%), blåsor vid administreringsstället (13% och 20%), pustel vid administreringsstället (43% och 23%), erosion vid administreringsstället (31% och 25%).

Allvarliga lokala hudreaktioner förekom med en frekvens av 29% i ansikte och hårbotten och med en frekvens av 17% på bål och extremiteter. Förekomsten av allvarliga hudreaktionerna med en frekvens av >1% i både ansikte/hårbotten respektive bål/extremiteter är: erytem vid administreringsstället (24% och 15%), exfoliation vid administreringsstället (9% och 8%), skorpa vid administreringsstället (6% och 4%), svullnad vid administreringsstället (5% och 3%) och pustel vid administreringsstället (5% och 1%).

Långtidsuppföljning

Totalt 198 patienter med fullständig läkning dag 57 (184 behandlade med Picato och 14 behandlade med vehikel) följdes i ytterligare 12 månader. I en annan studie var 329 patienter som initialt behandlats med kryoterapi i ansiktet/hårbotten randomiserade efter tre veckor till antingen Picato 150 mikrog/g (n=158) eller vehikel (n=150) i 3 dagar på samma område. 149 patienter i Picato gruppen och 140 i vehikelgruppen följdes under 12 månader. I en senare studie var 450 patienter initialt behandlade med Picato 150 mikrog/g, av dessa var 134 patienter randomiserade till en andra behandling med Picato 150 mikrog/g med uppföljning av patienterna upp till 12 månader efter den första behandlingen.

- Dessa resultat ändrade inte säkerhetsprofilen för Picato (se sektion Farmakodynamiska egenskaper).

Överdosering av Picato skulle kunna öka mängden lokala hudreaktioner. Behandlingen vid överdosering bör vara symtomatisk.

Verkningsmekanism

Verkningsmekanismen för ingenolmebutat vid använding för aktinisk keratos återstår att bli fullständigt karakteriserad. In vivo och in vitro modeller har visat en dubbel verkningsmekanism för ingenolmebutat: 1) induktion av celldöd i kutana lokala lesioner 2) induktion av ett inflammatoriskt svar som karaktäriseras av lokal produktion av proinflammatoriska cytokiner och kemokiner och infiltration av immunokompetenta celler.

Farmakodynamisk effekt

Resultat från två kliniska studier på de biologiska effekterna av ingenolmebutat har visat att kutan administrering inducerar epidermal nekros och en stark inflammatorisk reaktion, dominerad av infiltrerande T-celler, neutrofiler och makrofager, i både epidermis och övre dermis i den behandlade huden. Nekros i dermis observerades sällan.

Genuttrycks profiler från hudbiopsier från behandlade områden tyder på inflammatoriska reaktioner och på sårbildning, vilket överensstämmer med histologiska bedömningar.

Icke-invasiv undersökning av den behandlade huden med reflektans konfokalmikroskopi visade att hudförändringar orsakade av ingenolmebutat är reversibla, med nästan fullständig normalisering av alla uppmätta parametrar dag 57 efter behandling, vilket även stöds av kliniska fynd och djurstudier.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten och säkerheten av Picato 150 mikrog/g, administrerat i ansikte eller hårbotten under 3 dagar i följd studerades i två dubbelblinda, vehikel-kontrollerade kliniska studier med 547 vuxna patienter. Likaså studerades effekten och säkerheten av Picato 500 mikrog/g, administrerat på bål och extremiteter under 2 på varandra följande dagar i två dubbelblinda, vehikel-kontrollerade, kliniska studier med 458 vuxna patienter. Patienterna fortsatte i studierna för en 8 veckors uppföljningsperiod med kliniska observationer och säkerhetsövervakning. Effekten, mätt som fullständig och partiell läkningsfrekvens, och medianreduktion bedömdes dag 57 (se tabell 2).

Patienter hade 4 till 8 kliniskt typiska, synliga, skilda, icke hyperkeratotiska, icke hypertrofiska aktinisk keratos-lesioner inom ett sammanhängande 25 cm² behandlingsområde i ansikte eller hårbotten eller på bål eller extremiteter. På varje planerad doseringsdag, applicerades studie-gelen på hela behandlingsområdet. Följsamheten var hög, 98 % av patienterna fullföljde studierna. Patienterna i studien var från 34 till 89 år (respektive medelålder för de två styrkorna var 64 och 66 år) och 94% hade Fitzpatrick hudtyp I, II eller III.

Dag 57 hade patienter behandlade med Picato högre andel fullständig och partiell läkning än vehikelgel- behandlade patienter (p <0,001). Medianreduktionen av aktinisk keratos-lesioner var högre i gruppen som behandlats med ingenolmebutat jämfört med vehikel-gruppen (se tabell 2).

Graden av effekt varierar mellan de olika anatomiska lokalisationerna. Inom varje lokalisation var frekvensen av fullständig och delvis utläkning högre i gruppen behandlad med ingenolmebutat jämfört med vehikelgruppen (se tabell 3 och 4).

Säkerheten vid behandling med Picato 150 mikrog/g under 3 dagar och Picato 500 mikrog/g under 2 dagar bedömdes upp till dag 57 majoriteten av rapporterade biverkningar och lokala hudreaktioner var milda till måttliga i intensitet och läkte ut fullständigt.

De statistiskt signifikanta skillnaderna i de patient-rapporterade resultaten var till förmån för patienter som behandlades med Picato jämfört med dem som fick vehikel-gel. Högre medelvärde av patientens allmänna tillfredsställelse i poäng, vilket tyder på en högre nivå av övergripande tillfredsställelse, sågs i ingenolmebutat grupperna jämfört med vehikel grupperna (p <0,001), mätt genom Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM), frågekompendium angående tillfredsställelse med behandlingen.

Långtidseffekt

Tre prospektiva, observationsstudier, med 1-års uppföljningstid, genomfördes för att utvärdera varaktig effekt genom bedömning av återkommande aktinisk keratos lesioner i det behandlade området och säkerhet hos patienter som fått behandling med Picato. En studie inkluderade patienter behandlade med Picato 150 mikrog/g i ansikte eller hårbotten i 3 dagar och två studier inkluderade patienter som behandlades med Picato 500 mikrog/g på bål eller extremiteter under 2 dagar. Endast patienter som uppnått total läkning i det behandlade området i slutet av fas 3-studierna (dag 57) var berättigade till långtidsuppföljning. Patienterna följdes upp var tredje månad under 12 månader (se tabell 5).

Risk för progression till skivepitelcancer

Vid slutet av studien (dag 57), var frekvensen rapporterade fall av skivepitelkarcinom (SCC) i behandlingsområdet jämförbart hos patienter behandlade med ingenolmebutat gel (0,3 %, 3 av 1.165 patienter) och vehikel-behandlade patienter (0,3 %, 2 av 632 patienter) i de kliniska studierna av aktinisk keratos utförda med ingenolmebutat gel.

SCC har inte rapporterats i det behandlade området hos någon patient (0 av 184 patienter som tidigare behandlats med ingenolmebutat gel) i de tre prospektiva långsiktiga observationsstudierna med 1 års uppföljning.

Erfarenhet vid mer än en behandlingsomgång
I en dubbelblind, vehikel-kontrollerad studie, med upp till två behandlingar med Picato 150 mikrog/g som administrerades till 450 patienter med 4-8 AKs på ett 25 cm² behandlingsområde i ansiktet eller i hårbotten. Patienter, hos vilka en första behandlingsomgång inte ledde till fullständig clearance av all AKs i behandlingsområdet efter 8 veckor, blev randomiserade till en andra behandlingsomgång med Picato eller vehikel. Patienter hos vilka den första behandlings omgången ledde till fullständig clearance sågs vid 26 och 44 veckor och randomiserades till en andra behandlingsomgång om de hade ett recidiv i området. Hos alla patienter, var bedömningen av effekten 8 veckor efter randomisering. Den första behandlingsomgången, som var öppen, resulterade i en fullständig clearance av 62 % (277/450). Resultaten av den randomiserade och blindade andra behandlingsomgången presenteras i tabell 6.

Aktinisk keratos i ansiktet och hårbotten, sekventiell användning efter kryoterapi
I en två-armad studie, var 329 vuxna patienter med AK i ansiktet eller hårbotten randomiserade till behandling med Picato gel, 150 mikrog/g eller vehikel 3 veckor efter kryoterapi av alla synliga skador i behandlingsområdet. I studien deltog patienter med 4 till 8 kliniskt typiska, synliga, diskreta icke-hypertrofiska och icke-hyperkeratotiska AK-lesioner inom ett 25 cm² sammanhängande behandlingsområde.

Elva veckor efter baseline som är 8 veckor efter Picato gel eller vehikel, var fullständig clearance 61 % bland patienter som randomiserats till Picato gel, och 49 % bland patienter som randomiserats till vehikel. Vid 12 månader, var fullständig clearance i dessa grupper 31 % respektive 19 %. Räknat i procent var minskningen av AK i Picatogruppen 83 % vid 11 veckor och 57 % vid 12 månader, medan det i vehikelgruppen var det 78 % vid 11 veckor och 42 % vid 12 månader. Det genomsnittliga antalet AKs i Picatogruppen var 5.7 vid baseline, 0.8 vid vecka 11, och 0.9 vid månad 12 och motsvarande 5.8, 1.0 och 1.2 i vehikelgruppen vid samma tidpunkter.
Säkerhets resultat från studien var jämförbara med säkerhetsprofilen för Picato gel, 150 mikrog/g vid monoterapi.

Erfarenhet med behandling av en större yta

I en dubbelblind, vehikel-kontrollerad studie för att utvärdera den systemiska exponeringen, applicerades dagligen Picato 500 mikrog/g, från 4 tuber 2 dagar i följd på ett område om 100 cm². Resultaten visade ingen systemisk absorption.

Picato 500 mikrog/g tolererades väl när det applicerades på ett sammanhängande behandlingsområde om 100 cm² på bål och extremiteter.

I en dubbelblind, vehikel-kontrollerad studie på patienter med AK på bål och extremiteter applicerades en försöksprodukt innehållande ingenolmebutatgel 600 mikrogram/g en gång dagligen under 2, 3 eller 4 dagar på ett 250 cm² stort hudområde. Studien inkluderade en stor grupp svårt solskadade patienter. 12/163 försökspersoner behandlade med försöksprodukten innehållande ingenolmebutat rapporterade 16 hudtumörhändelser inom behandlingsområdet (1 SCC, 1 Bowens sjukdom och 14 keratoakantom efter central histopatologisk genomgång) jämfört med 0/61 i vehikelgruppen.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Picato för alla grupper av den pediatriska populationen för aktinisk keratos (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

Äldre population

Av de 1165 patienter som behandlats med Picato i kliniska studier gällande aktinisk keratos utförda med ingenolmebutat gel, var 656 patienter (56 %) 65 år och äldre, medan 241 patienter (21 %) var 75 år och äldre. Inga generella skillnader i säkerhet eller effekt har observerats mellan yngre och äldre patienter.

Den systemiska farmakokinetiska profilen för ingenolmebutat och dess metaboliter har inte karaktäriserats i människa på grund av frånvaron av mätbara blodkoncentrationer efter kutan administrering.

Absorption

Ingen systemisk absorption upptäcktes vid eller över den nedre detektionsgränsen (0,1 nanog/ml) då Picato 500 mikrog/g från 4 tuber applicerades på en yta av 100 cm² dorsalt på underarmen hos patienter med aktinisk keratos en gång dagligen 2 dagar i följd.

Resultat från in vitro studier visar att ingenolmebutat inte hämmar eller inducerar isoformer av cytokrom P450.

Icke kliniska data visade inte några särskilda risker för människa baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, genotoxicitet eller upprepad dos toxicitet.

De icke-kliniska säkerhetsstudierna visar att kutan administration av ingenolmebutat gel tolereras väl men uppvisar viss reversibel hudirritation och en försumbar risk för systemisk toxicitet under de rekommenderade villkoren för användning.

Hos råtta var ingenolmebutat inte förknippad med effekter på fosterutvecklingen vid intravenösa doser upp till 5 mikrog/kg/dag (30 mikrog/m²/dag). Hos kanin fanns inga större avvikelser. Mindre fosterskador eller varianter sågs hos foster till behandlade honor, vid doser på 1 mikrog/kg/dag (12 mikrog/m²/dag).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Ett gram gel innehåller 150 mikrog ingenolmebutat (ingenoli mebutas). Varje tub innehåller 70 mikrog ingenolmebutat i 0,47 g gel.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Förteckning över hjälpämnen

Isopropylalkohol

Hydroxietylcellulosa

Citronsyramonohydrat

Natriumcitrat

Bensylalkohol

Renat vatten

Ej relevant

Hållbarhet

2 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2^°C - 8^°C).

Bruten förpackning ska kasseras.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Picato
Gel 150 mikrogram/g Klar färglös gel
3 x 0.47 gram tub, 1324:31, F, Övriga förskrivare: tandläkare

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Gel 150 mikrogram/g