Texten är baserad på produktresumé: 08/2014.

Ibandronic acid Sandoz är indicerat för vuxna vid förebyggande av skelettrelaterade händelser (patologiska frakturer, skelettkomplikationer som kräver strålning eller kirurgi) hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser.

Behandling med Ibandronic acid Sandoz bör endast initieras av läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

Dosering

Rekommenderad dos är en 50 mg filmdragerad tablett per dag.

Särskilda populationer

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt Farmakokinetik).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild njurfunktionsnedsättning (CLkr ≥ 50 och < 80 ml/min).

För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CLkr ≥ 30 och < 50 ml/min) rekommenderas dosjustering till en 50 mg filmdragerad tablett varannan dag (se avsnitt Farmakokinetik).

För patienter med grav njurfunktionsnedsättning (CLkr < 30 ml/min) är rekommenderad dos en 50 mg filmdragerad tablett en gång i veckan. Se doseringsinstruktioner ovan.

Äldre personer (> 65 år)

Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för ibandronatsyra för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Administreringssätt

För oral användning.

Ibandronic acid Sandoz tabletter ska tas efter en natts fasta (på minst 6 timmar) och före dagens första måltid eller dryck. Läkemedel och kosttillskott (inklusive kalcium) ska likaledes undvikas före intag av Ibandronic acid Sandoz tabletter. Fastan ska fortsätta åtminstone 30 minuter efter tablettintaget. Vatten får intas när som helst under behandlingen med Ibandronic acid Sandoz (se avsnitt Interaktioner). Vatten med hög koncentration av kalcium ska inte användas. Om det finns en oro för höga kalciumnivåer i kranvattnet (hårt vatten) är det klokt att använda vatten på flaska med lågt mineralinnehåll.

Patienter med störningar av skelett- och mineralmetabolismen

Hypokalcemi och andra störningar av skelett- och mineralmetabolismen bör behandlas effektivt innan behandling med Ibandronic acid Sandoz påbörjas. Det är viktigt att alla patienter har ett tillräckligt intag av kalcium och vitamin D. Patienter bör få tillägg av kalcium och/eller D-vitamin om kostintaget är otillräckligt.

Gastrointestinal irritation

Oralt administrerade bisfosfonater kan orsaka lokal irritation av den övre gastrointestinala slemhinnan. På grund av dessa eventuellt irriterande effekter och en risk för försämring av den underliggande sjukdomen ska försiktighet iakttas då Ibandronic acid Sandoz ges till patienter med aktiva övre gastrointestinala problem (t.ex. känd Barretts esofagus, dysfagi, andra esofagala sjukdomar, gastrit, duodenit eller ulcus).

Biverkningar som esofagit, esofagal ulcus, esofagala erosioner, i vissa fall allvarliga och som kräver sjukhusvård, i sällsynta fall med blödning eller följt av esofagusstriktur eller perforation har rapporterats hos patienter som får oral behandling med bisfosfonater. Risken för allvarliga esofagusbiverkningar verkar vara större hos patienter som inte följer dosinstruktionen och/eller som fortsätter att ta orala bisfosfonater efter att symtom som tyder på esofagal irritation utvecklats. Patienterna ska visa särskild uppmärksamhet på och kunna följa doseringsinstruktionerna (se avsnitt Dosering).

Läkare bör vara uppmärksamma på tecken eller symtom på eventuell esofagusreaktion under behandling. Patienterna bör instrueras att sluta ta Ibandronic acid Sandoz och söka läkarvård om de utvecklar dysfagi, odynofagi, retrosternal smärta eller ny eller förvärrad halsbränna.

Medan ingen ökad risk observerades i kontrollerade kliniska studier har det efter marknadsintroduktion en förekommit rapporterom sår i ventrikeln och duodenum vid användning av orala bisfosfonater, varav vissa var allvarliga och förenade med komplikationer.

Acetylsalicylsyra och NSAID-preparat

Eftersom acetylsalicylsyra, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och bisfosfonater har förknippats med gastrointestinal irritation ska försiktighet iakttas vid samtidig oral behandling.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken, som allmänt är förknippad med tandextraktion och/eller lokal infektion (inklusive osteomyelit), har rapporterats hos cancerpatienter som huvudsakligen behandlats med intravenöst administrerade bisfosfonater. Många av dessa patienter behandlades även med kemoterapi och kortikosteroider. Osteonekros i käken har även rapporterats hos patienter med osteoporos som fått oral bisfosfonatbehandling.

En tandundersökning med lämplig förebyggande tandvård bör övervägas innan behandling med bisfosfonater påbörjas hos patienter med samtidiga riskfaktorer (t.ex. cancer, kemoterapi, strålbehandling, kortikosteroider, dålig munhygien).

Under behandling med bisfosfonater bör dessa patienter om möjligt undvika invasiva tandingrepp. För patienter som utvecklar osteonekros i käken under tiden de behandlas med bisfosfonater kan tandkirurgi försämra tillståndet. Vad avser patienter som behöver genomgå tandingrepp finns det inga tillgängliga data som visar om avbruten behandling med bisfosfonater minskar risken för osteonekros i käken. Behandlingsplanen för den enskilda patienten ska styras av behandlande läkares kliniska bedömning grundad på risk-/nyttabedömningen för patienten.

Atypiska femurfrakturer

Atypiska subtrokanteriska och diafysala femurfrakturer har rapporterats vid bisfosfonatbehandling, i första hand hos patienter som står på långtidsbehandling för osteoporos. Dessa transversala eller korta, sneda frakturer kan uppstå var som helst längs femur, från strax nedanför trochanter minor till strax ovanför epikondylerna. Dessa frakturer uppstår efter minimalt eller inget trauma och vissa patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta associerad med avbildningstecken på stressfrakturer, veckor till månader innan en fullständig femurfraktur uppstått. Frakturerna är ofta bilaterala. Därför ska den kontralaterala femur undersökas hos bisfosfonatbehandlade patienter som har drabbats av en fraktur på femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats.

Utsatt bisfosfonatbehandling hos patienter som misstänks ha en atypisk femurfraktur ska övervägas under utvärderingen av patienten, baserat på en individuell risk-/nyttabedömning.

Under bisfosfonatbehandling ska patienten uppmanas att rapportera eventuell smärta i lår, höfter eller ljumskar och en patient som uppvisar sådana symptom ska utvärderas med avseende på en ofullständig femurfraktur.

Njurfunktion

Kliniska studier har inte givit någon evidens för försämrad njurfunktion vid långtidsbehandling med ibandronatsyra. Dock rekommenderas, i enlighet med klinisk utvärdering av den individuella patienten, att njurfunktion, serumkalcium, -fosfat och -magnesium övervakas hos patienter som behandlas med ibandronatsyra.

Ovanliga ärftliga sjukdomar

Ibandronic acid Sandoz tabletter innehåller laktos och ska inte ges till patienter med sällsynta ärftliga tillstånd, galaktosintolerans, total laktasbrist eller malabsorption av glukos-galaktos.

Patienter med känd överkänslighet mot andra bisfosfonater

Försiktighet ska iakttas hos patienter med känd överkänslighet mot andra bisfosfonater.

Interaktioner medicinsk produkt - födoämnen

Produkter som innehåller kalcium eller andra multivalenta katjoner (såsom aluminium, magnesium, järn), inklusive mjölk och mat, påverkar troligen absorptionen av Ibandronic acid Sandoz tabletter. Efter oral administrering måste därför intaget av sådana produkter, inklusive mat, undvikas under minst 30 minuter.

Biotillgängligheten reducerades med ungefär 75 % när ibandronatsyratabletter gavs 2 timmar efter en standardmåltid. Därför rekommenderas att tabletterna intas efter en natts fasta (på minst 6 timmar) och att fastan fortsätter under minst 30 minuter efter dosintaget (se avsnitt Dosering).

Interaktion med andra läkemedel

Metabola interaktioner anses inte troliga eftersom ibandronatsyra inte inhiberar de huvudsakliga humana P450 isoenzymerna i levern och inte har visats inducera det hepatiska cytokrom P450-systemet hos råttor (se avsnitt Farmakokinetik). Ibandronatsyra elimineras enbart genom renal utsöndring och genomgår ingen metabolism.

H₂-antagonister eller andra läkemedel som ökar magsyrans pH

Hos friska frivilliga män och postmenopausala kvinnor ökade intravenöst givet ranitidin en biotillgängligheten hos ibandronatsyra med ca 20 % (vilket ligger inom normalgränsen för ibandronatsyrans varierande biotillgänglighet), vilket förmodligen berodde på minskad mängd magsyra. Dosen behöver dock inte justeras vid samtidig administrering med H2 antagonister eller andra läkemedel som ökar magsyrans pH.

Acetylsalicylsyra och NSAID-preparat

Eftersom acetylsalicylsyra, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och bisfosfonater har förknippats med gastrointestinal irritation ska försiktighet iakttas vid samtidig oral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Aminoglykosider

Försiktighet tillråds när bisfosfonater ges tillsammans med aminoglykosider, då båda ämnena kan ge långvarig sänkning av serumkalciumnivåerna. Man bör också vara uppmärksam på eventuell samtidig förekomst av hypomagnesemi.

Kategori B:3

Det finns inte tillräckligt med data avseende behandling av gravida kvinnor med ibandronatsyra. Studier på råtta visar på reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den eventuella risken för människa är okänd. Ibandronatsyra ska därför inte användas under graviditet.

Grupp IVa

Det är inte känt om ibandronatsyra passerar över i bröstmjölk. Studier på lakterande råttor har påvisat låga nivåer av ibandronatsyra i mjölken efter intravenös administrering. Ibandronatsyra ska inte användas vid amning.

Mot bakgrund av den farmakodynamiska och farmakokinetiska profilen och rapporterade biverkningar, förväntas att Ibandronic acid Sandoz har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De allvarligaste rapporterade biverkningarna är anafylaktisk reaktion/chock, atypiska femurfraktur, käkosteonekros, magbesvär och ögoninfektion (se stycket ”Beskrivning av biverkningar” och avsnitt Varningar och försiktighet). Behandling associerades oftast med en minskning av serumkalcium till under det normala intervallet (hypokalcemi) följt av dyspepsi.

Lista över biverkningar i tabellform

Tabell 1 listar biverkningar från två pivotala fas III-studier (Förebyggande av skeletthändelser hos patienter med bröstcancer och benmetastaser: 286 patienter behandlade med Ibradonic acid Sandoz, 50 mg oralt administrerat) och från erfarenheter erhållna efter marknadsintroduktionen.

Biverkningarna visas enligt MedDRAs klassificering av organsystem och frekvenskategori. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥ 1/100 < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta

(< 1/10 000) ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekevensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1 Läkemedelsebiverkningar rapporterade för oral behandling med ibandronatsyra

**Se ytterligare information nedan

†Identifierad efter marknadsintroduktionen.

Beskrivning av valda biverkningar

Hypokalcemi

Reducerad utsöndring av kalcium via njurarna kan åtföljas av en minskning av serumfosfatnivåerna som inte föranleder terapeutiska åtgärder. Serumkalciumnivån kan sjunka till hypokalcemiska värden.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken har rapporterats hos patienter som behandlats med bisfosfonater. Majoriteten av fallen hänför sig till cancerpatienter, men sådana fall har även rapporterats hos patienter som behandlats vid osteoporos. Osteonekros i käken är i allmänhet förknippad med tandextraktion och/eller lokal infektion (inklusive osteomyelit). Cancerdiagnos, kemoterapi, strålbehandling, kortikosteroider och dålig munhygien bedöms också vara riskfaktorer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ögoninflammation

Episoder med ögoninflammation, såsom uveit, episklerit och sklerit har rapporterats för ibanodronatsyra. I vissa fall har inflammationen inte gått tillbaka förrän ibandronatsyran har satts ut.

Anafylaktisk reaktion/chock

Fall av anafylaktisk reaktion/chock, inkluderande fatala händelser, har rapporterats hos patienter som behandlats med ibandronatsyra intravenöst.

Det finns ingen specifik information om överdosering med ibandronatsyra tillgänglig. Oral överdosering kan dock leda till biverkningar från den övre delen av mag-tarmkanalen såsom magbesvär, halsbränna, esofagit, gastrit eller ulcus. Mjölk eller antacida bör ges för att binda Ibandronic acid Sandoz. På grund av risken för esofagusirritation bör kräkning inte framkallas och patienten bör bibehålla upprätt ställning.

Ibandronatsyra tillhör gruppen bisfosfonatföreningar, vilka verkar specifikt på ben. Grunden för deras selektiva verkan i benvävnad ligger i bisfosfonaternas höga affinitet till benmineral. Bisfosfonater verkar genom att inhibera osteoklasternas aktivitet, men den exakta mekanismen är fortfarande oklar.

In vivo förhindrar ibandronatsyra experimentellt inducerad nedbrytning av benvävnad som orsakats av upphörd gonadfunktion, retinoider, tumörer eller tumörextrakt. Inhibering av endogen benresorption har även dokumenterats genom kinetikstudier med ⁴⁵Ca och genom frisättning av radioaktivt märkt tetracyklin som tidigare inlagrats i skelettet.

Vid doser avsevärt högre än de farmakologiskt effektiva doserna hade ibandronatsyra ingen effekt på benmineralisering.

Benresorption vid malign sjukdom karakteriseras av överdriven benresorption som inte balanseras av tillräcklig nybildning av ben. Ibandronatsyra inhiberar selektivt osteoklastisk aktivitet, vilket minskar benresorptionen och därigenom minskar skelettkomplikationer orsakade av den maligna sjukdomen.

Kliniska studier på patienter med bröstcancer och skelettmetastaser har påvisat en dosberoende inhibitorisk effekt på osteolys av skelettet, uttryckt med benresorptionsmarkörer, och en dosberoende effekt på skelettrelaterade händelser.

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser med ibandronatsyra 50 mg undersöktes i två randomiserade, placebokontrollerade fas III-studier som pågick i 96 veckor. Kvinnliga patienter med bröstcancer och radiologiskt bekräftade skelettmetastaser randomiserades till behandling med placebo (277 patienter) eller 50 mg ibandronatsyra (287 patienter). Resultaten från studierna sammanfattas nedan.

Primära effektmått

Det primära effektmåttet (endpoint) i studierna var antalet perioder med skelettrelaterade händelser (skeletal morbidity period rate, SMPR). Detta var ett sammansatt effektmått bestående av följande skelettrelaterade händelser (SREs) som delkomponenter:

Absorption

Ibandronatsyra absorberas snabbt i den övre magtarmkanalen efter oral administrering. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom 0,5 till 2 timmar (median 1 timme) vid fasta och den absoluta biotillgängligheten är omkring 0,6 %. Absorptionsgraden minskar vid samtidigt intag av mat eller dryck (förutom vatten). Biotillgängligheten reduceras med omkring 90 % när ibandronatsyra tas tillsammans med en standardiserad frukost jämfört med biotillgängligheten vid fasta. Vid intag 30 minuter före en måltid är reduktionen av biotillgängligheten ungefär 30 %. Om ibandronatysra tas 60 minuter före en måltid är reduktionen av biotillgängligheten marginell.

Biotillgängligheten reducerades med ungefär 75 % när ibandronatsyra-tabletter gavs 2 timmar efter en standardmåltid. Därför rekommenderas att tabletterna intas efter en natts fasta (på minst 6 timmar) och att fastan fortsätter under minst 30 minuter efter dosintaget (se avsnitt Dosering).

Distribution

Efter initial systemexponering binder ibandronatsyra snabbt till benvävnad eller utsöndras via urinen. Hos människa är den skenbara terminala distributionsvolymen minst 90 l och av den cirkulerande dosen uppskattas ungefär 40-50 % nå benvävnaden. Proteinbindningen i human plasma är ungefär 87 % vid terapeutiska koncentrationer, och följaktligen är interaktioner med andra läkemedel på grund av bortträngning osannolik.

Metabolism

Det finns inga belägg för att ibandronatsyra metaboliseras hos djur eller människa.

Eliminering

Den absorberade fraktionen av ibandronatsyra avlägsnas från cirkulationen genom benabsorption (uppskattas till 40-50 %) och återstoden elimineras oförändrad via njurarna. Den fraktion av ibandronatsyra som inte absorberats elimineras oförändrad i faeces.

De observerade halveringstiderna varierar beroende på dos och analysens känslighet, men generellt verkar den skenbara terminala halveringstiden vara mellan 10 och 60 timmar. Plasmanivåerna minskar dock snabbt och når 10 % av den maximala nivån inom 3 och 8 timmar efter intravenös respektive oral administrering.

Ibandronatsyra har ett lågt totalt clearance med ett medelvärde på 84-160 ml/min. Renalt clearance (omkring 60 ml/min hos friska postmenopausala kvinnor) står för 50-60 % av totalt clearance och är relaterat till kreatininclearance. Skillnaden mellan skenbart totalt clearance och njurclearance anses återspegla benupptaget.

Utsöndringsvägarna vid renal eliminering verkar inte inkludera några kända syra- eller bastransportsystem som involverar utsöndring av andra aktiva substanser. Dessutom inhiberar ibandronatsyra inte de huvudsakliga humana P450-isoenzymerna i levern och har inte visats inducera det hepatiska cytokrom P450-systemet hos råttor.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Kön

Biotillgänglighet och farmakokinetik för ibandronatsyra är likartad hos män och kvinnor.

Ras

Det finns inget belägg för någon kliniskt relevant interetnisk skillnad mellan asiater och kaukasier vad avser dispositionen av ibandronatsyra. Det finns få tillgängliga data för patienter med afrikanskt ursprung.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Exponeringen av ibandronatsyran hos patienter med varierande grad av nedsatt njurfunktion är relaterad till kreatininclearance (CLkr). Personer med gravt nedsatt njurfunktion (CLkr ≤ 30 ml/min) som fick oralt administrerad ibandronatsyra 10 mg per dag i 21 dagar, hade 2-3 gånger högre plasmakoncentrationer än personer med normal njurfunktion (CLkr ≥ 80 ml/min). Totalt clearance av Ibandronatsyrans sjönk till 44 ml/min hos personer med gravt nedsatt njurfunktion jämfört med 129 ml/min hos personer med normal njurfunktion. För patienter med mild njurfunktionsnedsättning (CLkr ≥ 50 och < 80 ml/min) behövs ingen dosanpassning. För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CLkr ≥ 30 och < 50 ml/min) eller grav njurfunktionsnedsättning (CLkr < 30 ml/min) rekommenderas dosanpassning (se avsnitt Dosering).

Patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering)

Det finns inga farmakokinetiska uppgifter för ibandronatsyra för patienter med nedsatt leverfunktion. Levern spelar ingen signifikant roll i elimineringen av ibandronatsyra, eftersom syran inte metaboliseras utan avlägsnas genom utsöndring via njurarna och genom benupptag. Därför är dosjustering inte nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion. Eftersom proteinbindningen av ibandronatsyra är ungefär 87 % vid terapeutiska koncentrationer, är det osannolikt att hypoproteinemi vid svår leversjukdom leder till kliniskt signifikanta ökningar av fri plasmakoncentration.

Äldre personer (se avsnitt Dosering)

I en multivariatanalys fann man att ålder inte var en oberoende faktor för de studerade farmakokinetiska parametrarna. Eftersom njurfunktionen försämras med åldern, är det endast denna faktor som måste beaktas (se avsnittet om nedsatt njurfunktion).

Pediatrisk population (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik)

Det finns inga tillgängliga uppgifter avseende användningen av Ibandronic acid Sandoz till patienter under 18 år.

I prekliniska studier sågs effekter endast vid exponeringar som var avsevärt högre än den maximala exponeringen vid kliniskt bruk. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans. Liksom för andra bisfosfonater har man funnit att njuren är det primära målorganet för systemisk toxicitet.

Mutagenicitet/karcinogenicitet:

Inga tecken på karcinogena effekter har observerats. Genotoxicitetstester gav inga belägg för någon genetisk aktivitet hos ibandronatsyra.

Reproduktionstoxicitet:

Det fanns inga tecken på någon direkt fostertoxicitet eller teratogen effekt av ibandronatsyra hos intravenöst eller oralt behandlade råttor och kaniner. I reproduktionsstudier på råtta med oral administrering bestod effekterna på fertiliteten av ökade preimplantationsförluster vid dosnivåer på 1 mg/kg/dag och högre. I reproduktionsstudier på råtta med intravenös administrering minskade ibandronatsyra antalet spermier vid doser på 0,3 och 1 mg/kg/dag och minskade fertiliteten hos hannar vid 1 mg/kg/dag och hos honor vid 1,2 mg/kg/dag. De biverkningar som sågs i reproduktionstoxikologiska studier på råtta var de som förväntades för denna läkemedelsgrupp (bisfosfonater). Dessa inkluderar ett minskat antal implantationsställen, försvårad naturlig förlossning (dystoki), en ökning i viscerala variationer (uretärt njurbäckensyndrom) och tandmissbildningar på F1- avkomman hos råttor.

Varje filmdragerad tablett innehåller 50 mg ibandronatsyra (som ibandronatsyranatriummonohydrat).

Hjälpämne(n) med känd effekt:

Varje filmdragerad tablett innehåller 0,90 mg laktosmonohydrat

Förteckning över hjälpämnen:

Tablettkärna:

Povidon, cellulosa (mikrokristallin), krospovidon, majsstärkelse (pregelatiniserad), glyceroldibehenat, kiseldioxid (kolloidal, vattenfri)

Tabletthölje:

Laktosmonohydrat, makrogol 4000, hypromellos (E464), titandioxid (E171).

Ej relevant.

2 år

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. Utsläppandet av läkemedel i miljön bör minimeras.

Ibandronic acid Sandoz
Filmdragerad tablett 50 mg Vita runda bikonvexa tabletter
28 tablett(er) blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
84 tablett(er) blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej