Texten är baserad på produktresumé: 2017-01-13.

Behandling av djup ventrombos och lungemboli hos vuxna när trombolytisk behandling eller kirurgi inte är aktuell.

Förlängd behandling av venös tromboembolism samt prevention av återfall hos vuxna patienter med aktiv cancer.

För vissa patienter med lungemboli (t.ex. svår hemdynamisk instabilitet) kan alternativ behandling, som kirurgi eller trombolys, bli indicerad.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i innehåll.

Aktuell eller anamnes på immunmedierad heparin-inducerad trombocytopeni (typ II) (se avsnitt varningar och försiktighet).

Allvarlig blödning eller tillstånd som predisponerar för allvarlig blödning. Allvarlig blödning definieras med något av följande tre kriterier:

a) uppkommer på kritiskt område eller organ (ex. intrakranialt, intraspinalt, intraokulärt, retroperitonealt, intraartikulärt eller perikardiellt, intrauterint eller intramuskulärt med kompartment- syndrom),

b) orsakar en minskning av hemoglobinnivå på 20 g/L (1,24 mmol/L) eller mer, eller

c) leder till transfusion av två eller fler enheter av blod eller röda blodceller.

Svår koagulationsrubbning.

Akut gastroduodenalt ulcus.

Septisk endokardit.

Innohep injektionsvätska i injektionsflaska innehåller 10 mg/ml av konserveringsmedlet bensylalkohol. Det får ej ges till prematura barn och nyfödda med anledning av risken för ”Gasping syndrome”.

Behandlingsdoser av Innohep (175 IE/kg) är kontraindicerat hos patienter som erhåller neuroaxial anestesi. Om neuroaxial anestesi planeras ska Innohep avbrytas minst 24 timmar innan proceduren utförs. Innohep ska inte återinsättas före minst 4-6 timmar efter användningen av spinal anestesi alternativt efter att katetern avlägsnats.

Dosering

Behandling av tromboemboliska sjukdomar inkluderande djup ventrombos och lungemboli hos vuxna: 

175 anti-Xa enheter per kg kroppsvikt administreras subkutant en gång per dag i minst 6 dagar tills adekvat antikoagulation är etablerad. Monitorering behöver normalt inte utföras.

Förlängd behandling hos vuxna patienter med aktiv cancer:

175 anti-Xa enheter per kg kroppsvikt administreras subkutant en gång per dag. Rekommenderad behandlingslängd är 6 månader. En bedömning av nyttan av fortsatt antikoagulationsbehandling efter 6 månader bör göras.

Speciella patientgrupper

Neuroaxial anestesi

Behandling med Innohep (175 IE/kg) är kontraindicerat för patienter som får neuroaxial anestesi, se varningar och försiktighet. Om neuroaxial anestesi är planerad ska Innohep avslutas minst 24 timmar före proceduren inleds. Innohep ska inte återupptas förän minst 4-6 timmar efter användning av spinal anestesi eller efter det att katetern har avlägnats.

Utbytbarhet

För utbytbarhet med andra lågmolekylära hepariner (LMWH), se avsnitt varningar och försiktighet.

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av Innohep på barn under 18 år har ännu inte fastställts.

Tillgänglig data finns i avsnitt farmakokinetik, men ingen doseringsrekommendation kan göras.

Äldre

Ingen dosreduktion är nödvändig vid behandling med Innohep hos äldre patienter. Försiktighet rekommenderas vid behandling av äldre med nedsatt njurfunktion. (se Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion:

Vid misstänkt nedsatt njurfunktion ska utredning göras baserad på mätning av kreatinin i serum för att bedöma nivån av kreatininclearance.

Användning hos patienter med en kreatininclearance < 30 ml/min rekommenderas inte eftersom dosen i denna population inte har fastställts. Tillgängliga data visar ingen ackumulering hos patienter med kreatininclearance nivåer ner till 20 ml/min. När nyttan överväger risken hos dessa patienter kan behandling med Innohep initieras med anti-Xa övervakning (se avsnitt varningar och försiktighet). I denna situation bör dosen av Innohep justeras, om nödvändigt, baserat på anti-faktor Xa aktivitet. Om nivån på anti-faktor Xa är under eller över det önskade intervallet ska dosen för Innohep ökas eller minskas och anti-faktor Xa-mätningen upprepas efter 3-4 nya doser. Denna dosjustering bör upprepas tills att önskad nivå för anti-faktor Xa är uppnådd. Som stöd i bedömningen noteras att medelnivåerna mellan 4 och 6 timmar efter administrering i friska försökspersoner och i patienter utan nedsatt njurfunktion har varit mellan 0,5 och 1,5 IE/anti-faktor Xa IE/ml. Anti-faktor Xa aktivitet bestämdes laboratoriemässigt med hjälp av kromogent substrat.

Administreringssätt

Parenterala produkter ska inspekteras visuellt före administrering. Använd inte om grumlighet eller fällning observeras. Vätskan kan gulna genom lagring men är fortfarande lämplig för användning.

Innohep ska ges subkutant. Detta kan göras på buken, på lårets utsida, nedre delen av ryggen eller överarmen. Injicera inte i området runt naveln, nära ärr eller i sår. För injektioner i buken bör patienten vara i ryggläge och injektionerna bör alterneras mellan vänster och höger sida. Luftbubblan i sprutan ska inte tas bort. Under injektionen ska huden hållas i ett veck.

Doserna administreras i 1.000 IE steg, vilket underlättas av 0,05 ml graderingar på sprutorna. Den beräknade dosen, baserad på patientens kroppsvikt, bör därför avrundas uppåt eller nedåt utifrån vad som är lämpligt. Om nödvändigt bör eventuell överskottsvolym matas ut, för att uppnå lämplig dos före subkutan injektion.

*För patienter som väger < 32 kg eller > 105 kg, bör samma beräkning som ovan användas för att fastställa lämplig dos / volym.

Neuraxial anestesi

Försiktighet rekommenderas vid neuraxial anestesi eller lumbal punktion hos patienter som erhåller profylaktiska doser av Innohep med anledning av risken för spinalt hematom som kan resultera i en långvarig eller permanent förlamning. Patienterna bör övervakas noga för tecken och symtom på neurologisk skada. (se avsnitt dosering, kontraindikationer och fertilitet, graviditet och amning).

Blödning

Försiktighet rekommenderas vid administrering av Innohep till patienter som löper risk för blödning. För patienter med risk för allvarlig blödning se avsnitt kontraindikationer. Kombinationen med läkemedel som påverkar trombocytfunktionen eller koagulationssystemet bör undvikas eller noga övervakas (se avsnitt interaktioner).

Intramuskulär injektion

Innohep ska inte administreras genom intramuskulär injektion på grund av risken för hematom. På grund av risken för hematom, ska även samtidiga intramuskulära injektioner av andra läkemedel undvikas.

Heparininducerad trombocytopeni

Trombocytantal bör mätas innan behandlingen påbörjas och även regelbundet därefter på grund av risken för immun-medierad heparininducerad trombocytopeni (typ II). Behandling med Innohep ska avbrytas hos patienter som utvecklar immunmedierade heparininducerad trombocytopeni (typ II) (se avsnitt kontraindikationer och biverkningar). Trombocytantalet normaliseras vanligtvis inom 2 till 4 veckor efter avbruten behandling.

Regelbunden kontroll av trombocytantalet gäller också förlängd behandling för cancerassocierad trombos, speciellt under den första månaden, med tanke på att cancer och cancerbehandlingar så som kemoterapi kan orsaka trombocytopeni.

Hyperkalemi

Heparinprodukter kan hämma sekretionen av aldosteron, som kan leda till hyperkalemi. Riskfaktorer inkluderar diabetes mellitus, kronisk njursvikt, befintlig metabol acidos, ökad plasma-kalium under inledande behandling, samtidig behandling med läkemedel som kan höja plasma-kalium, och långvarig användning av Innohep. För riskpatienter bör kaliumnivåerna mätas innan behandling påbörjas med Innohep och därefter övervakas regelbundet. Heparinrelaterad hyperkalemi är vanligtvis reversibel vid avbruten behandling, även om andra metoder kan behöva övervägas om behandlingen av Innohep anses livräddande (t.ex. minskat intag av kalium, seponerande av andra läkemedel som kan påverka kaliumbalansen).

Hjärtklaffsproteser

Det finns inga adekvata studier för att bedöma säker och effektiv användning av Innohep för att förhindra klafftrombos hos patienter med hjärtklaffsproteser. Användning av Innohep rekommenderas inte för detta ändamål.

Nedsatt njurfunktion

Användning hos patienter med en kreatininclearance < 30 ml/min rekommenderas inte eftersom dosen i denna population inte har fastställts. Tillgängliga uppgifter visar ingen ackumulering hos patienter med kreatininclearance nivåer ner till 20 ml/min. När nyttan överväger risken hos dessa patienter kan behandling med Innohep användas med försiktighet under övervakning av anti-Xa (se avsnitt dosering).

Även om anti-Xa övervakning fortfarande är en otillräcklig prediktor för individuell blödningsrisk, är det den lämpligaste mätmetoden av de farmakodynamiska effekterna av Innohep.

Äldre

Äldre är mer benägna att ha nedsatt njurfunktion (se avsnitt varningar och försiktighet); därför bör försiktighet iakttas vid förskrivning av Innohep till äldre.

Utbytbarhet

Lågmolekylära hepariner är inte direkt utbytbara med varandra på grund av skillnader i farmakokinetik och biologiska aktiviteter. Byte till en alternativ lågmolekylärt heparin, speciellt under långvarig användning, måste ske med särskild försiktighet och specifika doseringsanvisningar för varje enskild produkt måste följas.

Hjälpämnen varningar

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d v s är näst intill ”natriumfritt”.

Innohep injektionsvätska i injektionsflaska innehåller 10 mg/ml av konserveringsmedlet bensylalkohol. Bensylalkohol kan orsaka förgiftning och anafylaktiska reaktioner hos spädbarn och barn upp till 3 års ålder (se avsnitt kontraindikationer).

Vissa formuleringar av Innohep innehåller natriummetabisulfit. Metabisulfit kan i sällsynta fall orsaka allvarliga överkänslighetsreaktioner och bronkospasm. Innohep formuleringar innehållande natriummetabisulfit måste användas med försiktighet hos patienter med astma.

Varningar beträffande vissa innehållsämnen

Innohep injektionsflaskor 20.000 anti-Xa IE/ml: Innehåller bensylalkohol, natriummetabisulfit och natriumhydroxid.

Innohep förfyllda sprutor 8.000 anti-Xa IE 10.000 anti-Xa IE, 12.000 anti-Xa IE 14.000 anti-Xa IE, 16.000 anti-Xa IE 18.000 anti-Xa IE: Innehåller, natriummetabisulfit och natriumhydroxid.

Den antikoagulerande effekten av Innohep kan förstärkas av andra läkemedel som påverkar koagulationssystemet, såsom de som inhiberar trombocytfunktionen (t.ex. acetylsalicylsyra och andra icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel), trombolytiska medel, vitamin K-antagonister, aktiverat protein C, direkt faktor Xa och IIa-hämmare. Sådana kombinationer ska undvikas eller noga övervakas (interaktioner).

Kategori A

Graviditet

Antikoagulerande behandling av gravida kvinnor kräver involvering av specialist.

Djurstudier indikerar inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller reproduktionstoxicitet (se prekliniska uppgifter).

En stor mängd data från gravida kvinnor (mer än 2200 graviditeter) indikerar inte på några missbildningar eller feto / neonatal toxicitet av tinzaparin. Tinzaparin passerar inte över placentabarriären. Innohep kan användas under alla trimesterar av graviditeten om kliniskt motiverat som profylax mot eller behandling för venös tromboembolism.

Epiduralanestesi:

På grund av risken för spinalhematom, är behandlingsdoser av Innohep (175 IE/kg) kontraindicerat för patienter som får neuroaxial anestesi. Därför bör epiduralanestesi hos gravida kvinnor alltid fördröjas med minst 24 timmar efter administrering av den sista behandlingsdosen av Innohep. Profylaktiska doser kan användas så länge som en fördröjning på minst 12 timmar tillämpas mellan den sista administrationen av Innohep och nål eller kateter insättning. (se kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Gravida kvinnor med hjärtklaffproteser:

Behandlingsmisslyckanden har rapporterats hos gravida kvinnor med hjärtklaffproteser för behandling med Innohep och andra lågmolekylära hepariner. Innohep kan inte rekommenderas för användning i denna population.

Hjälpämnen

Innohep injektionsvätska i injektionsflaskor innehåller bensylalkohol. Eftersom detta konserveringsmedel kan passera genom placentan, ska istället Innohep förfyllda sprutor som inte innehåller bensylalkohol användas under graviditeten.

Grupp IVa

Djurdata tyder på att Innohep utsöndring i bröstmjölk är minimal.

Det är okänt om tinzaparin utsöndras i modersmjölk. Även om oral absorption av lågmolekylära hepariner är osannolik, kan risk för nyfödda/spädbarn inte uteslutas.

Hos riskpatienter är förekomsten av venös thromboembolis särskilt hög under de första sex veckorna efter förlossningen. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från Innohep behandlingen med hänsyn till nyttan av amning för barnet eller nyttan av behandling för kvinnan.

Innohep har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

De mest frekvent rapporterade biverkningarna är blödning, anemi sekundärt till blödning och reaktioner vid injektionsstället.

Blödning kan förekomma i alla organ och kan ha olika svårighetsgrad. Komplikationer kan förekomma främst vid administration av höga doser. Även om större blödningar är ovanliga, har i vissa fall dödsfall eller bestående invaliditet rapporterats.

Immunmedierad heparininducerad trombocytopeni (typ II) sker oftast inom 5 till 14 dagar efter administration av den första dosen. Dessutom har snabbt debuterande beskrivits hos patienter som tidigare exponerats för heparin. Immunmedierad heparininducerad trombocytopeni (typ II) kan vara associerad med arteriell och venös trombos. Innohep skall avbrytas i samtliga fall av immunmedierad heparininducerad trombocytopeni (se varningar och försiktighet).

I sällsynta fall har Innohep orsakat hyperkalemi på grund av hypoaldosteronism. Riskpatienter inkluderar bl. a. patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (se varningar och försiktighet).

Allvarliga allergiska reaktioner kan ibland förekomma. Dessa inkluderar fall av hudnekros, toxiska hudutslag (t.ex. Stevens-Johnsons syndrom), angioödem och anafylaxi. Behandlingen ska omedelbart avbrytas vid minsta misstanke om sådana svåra reaktioner.

Uppskattningen av frekvensen för biverkningar är baserad på en poolad analys av data från kliniska studier och från icke randomiserade studier efter godkännande av marknadsföring och från spontanrapportering.

Biverkningarna är listade enligt MedDRA SOC och de individuella biverkningarna är listade efter de mest frekvent rapporterade. Inom varje frekvensgruppering är biverkningarna presenterade i fallande allvarlighetsgrad.

Mycket vanlig >1/10

Vanlig >1/100, <1/10

Mindre vanlig >1/1.000, < 1/100

Sällsynt >1/10.000, <1/1.000

Mycket sällsynt <1/10.000

Cancerpatienter med förlängd behandling

I en studie på cancerpatienter med förlängd (6 månader) behandling av Innohep var den totala frekvensen av biverkningar jämförbar med den som ses hos andra patienter som behandlats med Innohep. Patienter med cancer har i allmänhet en ökad risk för blödning, vilket ytterligare påverkas av ålder, andra sjukdomar , kirurgiska ingrepp och annan samtidig medicinering. Således, som väntat, var incidensen av blödningar högre än vad som tidigare observerats vid korttidsanvändning, och liknar de nivåer som ses med förlängd behandling av antikoagulantia hos cancerpatienter.

Pediatrisk population

Begränsad information från en studie och uppföljningsdata efter godkännandet tyder på att mönstret av biverkningar hos barn och ungdomar är jämförbart med det hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Blödning är den huvudsakliga komplikationen vid överdosering. På grund av den relativt korta halveringstiden för Innohep (se avsnitt farmakokinetik), kan mindre blödningar hanteras konservativt efter avslutad behandling. Allvarlig blödning kan kräva administrering av antidot protaminsulfat. Patienterna ska övervakas noggrant.

Innohep är ett lågmolekylärt heparin med porcint ursprung och med hög anti-Xa/anti-IIa ratio. Innohep framställs genom enzymatisk uppdelning av vanligt, ofraktionerat heparin. Liksom vanligt heparin verkar Innohep antikoagulerande genom att främja antitrombin III:s hämning av de aktiverade koagulationsfaktorerna, främst faktor Xa.

Den biologiska aktiviteten är standardiserad enligt den I. "Internationella standarden för lågmolekylära hepariner" och uttrycks i anti-Xa internationella enheter (IE).

Efter subkutan injektion är biotillgängligheten ca 90% med avseende på anti-Xa aktiviteten. Halveringstiden för anti-Xa är ca 1½ timme. Maximal plasmanivå baserat på bestämning av anti-Xa, antitrombin och APTT nås efter ca 4 timmar vid subkutan injektion.

Som andra lågmolekylära hepariner förväntas tinzaparin utsöndras till stor del via njurarna. Hos hemodialyspatienter med terminal uremi observerades en halveringstid för anti-Xa på 2,3 timmar efter intravenös administrering och cirka 4 timmar efter subkutan injektion, vilket tyder på ett reducerat clearance av tinzaparin. Ingen ackumulering förväntas vid daglig dosering då all substans utsöndrades fullständigt inom 24 timmar utan dialys.

Pediatrisk population

Preliminära data från användning av tinzaparin tyder på att nyfödda barn och spädbarn utsöndrar tinzaparin snabbare och därmed kan kräva högre doser än äldre barn. Men uppgifterna är inte tillräckliga för att tillåta doseringsrekommendationer, se dosering.

Hepariner har generellt låg toxicitet, vilket även gäller Innohep. Detta har visats i undersökningar av akut, subakut och kronisk toxicitet, reproduktionstoxicitet och mutagenicitet. Den viktigaste effekten som påvisats i nämnda undersökningar är blödningar orsakade av de mycket höga doser som använts.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Innohep injektionsflaskor 20.000 anti-Xa IE/ml: 

En ml innehåller 20.000 anti-Xa IE tinzaparinnatrium (motsvarande 240 mg tinzaparin).

Hjälpämnen: Natriummetabisulfit (E 223), natrium.

Injektionsvätskan i injektionsflaska innehåller bensylalkohol 10 mg/ml.

Innohep förfyllda sprutor 8.000 anti-Xa IE, 10.000 anti-Xa IE, 12.000 anti-Xa IE, 14.000 anti-Xa IE, 16.000 anti-Xa IE, 18.000 anti-Xa IE: 

En ml innehåller 20.000 anti-Xa IE tinzaparinnatrium (motsvarande 240 mg tinzaparin).

Hjälpämnen: Natriummetabisulfit (E 223), natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se förteckning över hjälpämnen.

Förteckning över hjälpämnen

Innohep injektionsflaskor 20.000 anti-Xa IE/ml:

Natriummetabisulfit (E 223), natriumhydroxid, vatten för injektionsvätskor, bensylalkohol (konserveringsmedel).

Innohep förfyllda sprutor 8.000 anti-Xa IE, 10.000 anti-Xa IE, 12.000 anti-Xa IE, 14.000 anti-Xa IE, 16.000 anti-Xa IE 18.000 anti-Xa IE: Natriummetabisulfit (E 223), natriumhydroxid, vatten för injektionsvätskor.

Ej relevant

Tinzaparin

Miljörisk: Användning av kolhydrater bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

Injektionsflaskor: 2 år

Förfyllda sprutor: 3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Efter användning av säkerhetssprutan skall säkerhetsanordningen böjas tillbaka till den ursprungliga positionen så att den sitter under nålen.

Därefter skall säkerhetsanordningen placeras platt mot ett hårt underlag och pressas ner tills nålen sitter fast i säkerhetsanordningen.

Den använda sprutan placeras sedan tillbaka i plasttuben med nål spetsen nedåt eller i en behållare för använda kanyler och lämnas till sjukhus eller apotek.

Innohep^®
Injektionsvätska, lösning 20 000 anti-Xa IE/ml Färglös/svagt gulaktig lösning
10 x 2 milliliter injektionsflaska, 1845:60, F
1 x 2 milliliter injektionsflaska, tillhandahålls för närvarande ej

Innohep
Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta 8000 anti-Xa IE Färglös/svagt gulaktig lösning
6 styck förfylld spruta, 322:29, F
5 x 6 styck förfylld spruta, 1427:91, F

Innohep^®
Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta 10 000 anti-Xa IE Färglös/svagt gulaktig lösning
6 styck förfylld spruta, 391:66, F
5 x 6 styck förfylld spruta, 1773:32, F
2 styck förfylld spruta, tillhandahålls för närvarande ej

Innohep
Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta 12 000 anti-Xa IE Färglös/svagt gulaktig lösning
6 styck förfylld spruta, 460:80, F
5 x 6 styck förfylld spruta, 2118:99, F

Innohep^®
Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta 14 000 anti-Xa IE Färglös/svagt gulaktig lösning
6 styck förfylld spruta, 529:89, F
5 x 6 styck förfylld spruta, 2464:45, F
2 styck förfylld spruta, tillhandahålls för närvarande ej

Innohep
Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta 16 000 anti-Xa IE Färglös/svagt gulaktig lösning
6 styck förfylld spruta, 599:02, F
5 x 6 styck förfylld spruta, 2810:08, F

Innohep^®
Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta 18 000 anti-Xa IE Färglös/svagt gulaktig lösning
6 styck förfylld spruta, 668:11, F
5 x 6 styck förfylld spruta, 3155:56, F
2 styck förfylld spruta, tillhandahålls för närvarande ej