Texten är baserad på produktresumé: 2017-10-27

För symtomlindring och behandling av gastrointestinal sjukdom som kräver reducering av

syrasekretionen:

- duodenalsår

- ventrikelsår

- måttlig och svår refluxesofagit

- Zollinger-Ellisons syndrom och andra tillstånd med patologisk hög syrasekretion

Överkänslighet mot den aktiva substansen, substituerade benzimidazoler eller mot något hjälpämne.

Pantoprazol skall liksom andra PPI (protonpumpshämmare) inte administreras tillsammans med atazanavir.

Pediatrisk population

Det saknas information om pantoprazolbehandling av barn. Därför skall pantoprazol inte användas till barn.

Administreringssätt

Pantoprazole Bluefish 40 mg enterotabletter skall ej tuggas eller krossas. Tabletterna skall sväljas hela tillsammans med vatten en timme före måltid.

Duodenalsår

Rekommenderad dos är 40 mg pantoprazol dagligen (1 tablett Pantoprazole Bluefish 40 mg enterotablett). Utläkning sker vanligtvis inom två veckor. Är två veckor inte tillräckligt, uppnås utläkning i nästan samtliga fall efter ytterligare två veckors behandling.

Ventrikelsår och måttlig och svår refluxesofagit

Rekommenderad dos är 40 mg pantoprazol dagligen (1 tablett Pantoprazole Bluefish 40 mg enterotablett). Ventrikelsår och refluxesofagit kräver normalt fyra veckors behandling. Är detta inte tillräckligt uppnås utläkning normalt efter ytterligare fyra veckors behandling.

Zollinger-Ellisons syndrom och andra tillstånd med patologisk hög syrasekretion

Vid behandling av Zollinger-Ellisons syndrom och andra tillstånd med patologisk hög syrasekretion är startdosen 80 mg (2 tabletter Pantoprazole Bluefish 40 mg) dagligen. Dosen kan därefter titreras upp eller ner genom att använda syrasekretionstester som riktlinje. Vid doser över 80 mg dagligen skall dosen delas och ges två gånger dagligen. En tillfällig ökning av dosen till över 160 mg pantoprazol är möjlig men ska inte användas längre tid än nödvändigt för en adekvat syrahämning. Behandlingens längd är inte begränsad vid Zollinger-Ellisons syndrom och andra tillstånd med patologisk hög syrasekretion utan skall anpassas efter kliniskt behov.

Äldre patienter

En daglig dos på 40 mg bör ej överskridas.

Nedsatt njurfunktion

En daglig dos på 40 mg pantoprazol bör ej överskridas till patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

En daglig dos på 20 mg pantoprazol bör ej överskridas till patienter med svårt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion är doseringen 40 mg pantoprazol varannan dag. Hos dessa patienter bör kontroll av leverenzymer ske under behandlingen. Om leverenzymerna stiger bör pantoprazolbehandlingen utsättas.

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion bör leverenzymer följas regelbundet under behandlingen med pantoprazol, i synnerhet vid långtidsbehandling. Vid stegring av leverenzymvärden bör behandlingen sättas ut.

Kombinationsbehandling

Vid kombinationsbehandling ska produktresuméerna för respektive kombinationspreparat beaktas.

Vid alarmerande symtom

Vid alarmerande symtom (t ex påtaglig oavsiktlig viktminskning, återkommande kräkningar, dysfagi, hematemes, anemi eller melena) samt vid misstänkt eller påvisat magsår ska malignitet uteslutas eftersom behandling med pantoprazol kan dölja symtomen och fördröja diagnosen.

Patienter som inte svarar på behandling ska utredas vidare.

Vid samtidig behandling med atazanavir

Samtidig administrering av atazanavir och protonpumpshämmare rekommenderas ej. Om kombinationen av atazanavir och protonpumpshämmare anses oundviklig rekommenderas noggrann klinisk övervakning (t ex virusmängd) samt att dosen av atazanavir ökas till 400 mg med 100 mg ritonavir. En daglig dos på 20 mg pantoprazol ska ej överskridas.

Påverkan på vitamin B12-absorption

Hos patienter med Zollinger-Ellisons syndrom och andra tillstånd av patologiskt hög syrasekretion som kräver långtidsbehandling kan pantoprazol, liksom övriga syrahämmande läkemedel, minska absorptionen av vitamin B12 (cyanokobalamin) p g a hypo- eller aklorhydri. Detta bör beaktas vid långtidsbehandling av patienter med reducerade kroppsdepåer eller riskfaktorer för minskad vitamin B12-absorption eller om motsvarande kliniska symtom uppkommer.

Långtidsbehandling

Vid långtidsbehandling, särskilt när behandlingstiden överstiger ett år, ska patienten följas upp regelbundet.

Gastrointestinala infektioner orsakade av bakterier

Pantoprazol kan, i likhet med alla protonpumpshämmare, förväntas öka antalet bakterier som normalt finns närvarande i den övre gastrointestinala kanalen. Behandling med Pantoprazole Bluefish kan leda till något ökad risk för gastrointestinala infektioner orsakade av bakterier såsom Salmonella, Campylobacter och C.difficile.

Subakut kutan lupus erythematosus (SCLE)

Protonpumpshämmare är förknippade med mycket sällsynta fall av SCLE. Om lesioner uppstår, särskilt på solexponerade hudområden, och om dessa åtföljs av artralgi, ska patienten söka vård snarast och läkaren ska överväga att sätta ut Pantoprazole Bluefish. SCLE efter föregående behandling med en protonpumpshämmare kan öka risken för SCLE med andra protonpumpshämmare.

Hypomagnesemi

Allvarlig hypomagnesemi har rapporterats hos patienter som behandlats med protonpumpshämmare såsom pantoprazol. Patienterna hade behandlats under minst tre månader och i de flesta fall under ett år. Allvarliga tecken på hypomagnesemi såsom utmattning, tetani, delirium, kramper, yrsel och ventrikulär arrytmi kan förekomma, men symtomen kan komma smygande och kan därför förbises. De flesta patienter med hypomagnesemi, förbättrades efter substitutionsbehandling med magnesium och genom att avbryta behandlingen med protonpumpshämmare.

När patienter förväntas behandlas med protonpumpshämmare under längre tid eller när patienter tar protonpumpshämmare i kombination med digoxin eller andra läkemedel som kan orsaka hypomagnesemi (t.ex. diuretika) bör magnesiumnivåerna mätas innan behandling med protonpumpshämmare påbörjas och följas under behandlingen.

Benfrakturer

Protonpumpshämmare, särskilt om de används i höga doser och under längre tid (över 1 år) kan leda till en något ökad risk för höft-, handleds- och kotfrakturer, framför allt hos äldre eller hos patienter med andra kända riskfaktorer. Observationella studier tyder på att protonpumpshämmare kan öka den totala risken för frakturer med 10-40 %. Denna ökning kan delvis bero på andra riskfaktorer.

Patienter med risk för osteoporos ska behandlas enligt gällande kliniska riktlinjer och ett adekvat intag av vitamin D och kalcium ska tillgodoses.

Interferens med laboratorietester

Ökad kromogranin A (CgA)-nivå kan störa undersökningar för neuroendokrina tumörer. För att undvika denna störning ska behandling med Pantoprazole Bluefish avbrytas minst fem dagar före CgA-mätningar. Om nivåerna av CgA och gastrin inte har återgått till referensintervallet efter den första mätningen ska mätningarna upprepas 14 dagar efter att behandlingen med protonpumpshämmare avbröts.

Pantoprazols effekt på absorptionen av andra läkemedel

Pantoprazol hämmar magsyrasekretionen, varför absorptionen av läkemedel vars biotillgänglighet är pH-beroende kan minskas, t ex vissa antifungorala medel (azoler) såsom ketokonazol, itrakonazol, posakonazol och andra läkemedel som erlotinib.

HIV-läkemedel (atazanavir)

Samtidig administrering av atazanavir och andra HIV-läkemedel vars absorption är pH-beroende med protonpumpshämmare kan resultera i en påtagligt minskad biotillgänglighet av dessa HIV-läkemedel och kan därmed påverka deras effekt. Därför rekommenderas ej samtidig administrering av atazanavir och protonpumpshämmare.

Kumarinantikoagulantia (fenprokumon eller warfarin)

Trots att inga interaktioner har iakttagits vid samtidig behandling med fenprokumon eller warfarin i kliniska farmakokinetikstudier har några enstaka fall med påverkan på INR (International Normalised Ratio) vid samtidig behandling rapporterats efter marknadsinstroduktion av Pantoprazole Bluefish. För patienter som behandlas med antikoagulantia av kumarintyp (t ex fenprokumon eller warfarin) rekommenderas därför uppföljning av PT (protrombintid)/INR vid insättning, utsättning eller tillfällig användning av pantoprazol.

Metotrexat

Samtidig användning av hög dos metotrexat (t.ex.300 mg) och protonpumpshämmare har rapporterats öka metotrexatnivåerna hos vissa patienter. Därför ska utsättande av pantoprazol tillfälligt övervägas när hög dos av metotrexat används, som exempelvis vid cancer och psoriasis.

Andra interaktionsstudier

Pantoprazol metaboliseras till största delen i levern via cytokrom P450 enzymsystemet. Den huvudsakliga metaboliseringsvägen är demetylering av CYP2C19 och andra metaboliseringsvägar inklusive oxidation av CYP3A4.

Interaktionsstudier med läkemedel som också metaboliseras via dessa system, såsom karbamazepin, diazepam, glibenklamid, nifedipin och ett oralt antikonceptionsmedel innehållande levonorgestrel och etinylestradiol påvisade inga kliniskt signifikanta interaktioner.

Resultat från flertalet interaktionsstudier visar att pantoprazol inte påverkar metabolismen av aktiva substanser som metaboliseras via CYP1A2 (t ex koffein, teofyllin), CYP2C9 (t ex piroxikam, diklofenak, naproxen), CYP2D6 (t ex metoprolol), CYP2E1 (t ex etanol) eller interagerar med p-glykoproteinrelaterad absorption av digoxin.

Det har inte framkommit några interaktioner vid samtidig behandling med antacida.

Interaktionsstudier med samtidig administrering av pantoprazol och respektive antibiotika (klaritromycin, metronidazol, amoxicillin) har utförts. Det framkom inga kliniskt relevanta interaktioner.

Kategori B:3

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med pantoprazol saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Risken för människa är okänd. Pantoprazole Bluefish ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Grupp IVa

Djurstudier har visat utsöndring av pantoprazol i bröstmjölk. Att pantoprazol går över i human bröstmjölk har rapporterats. Vid beslut om amning ska fortsätta/avbrytas eller om behandlingen med Pantoprazole Bluefish ska fortsätta/avbrytas ska tas med hänsyn till fördelarna med amning för barnet och fördelarna med behandling med Pantoprazole Bluefish för kvinnan.

Biverkningar som yrsel och synrubbningar kan förekomma. Under sådana omständigheter ska patienten inte framföra fordon eller använda maskiner.

Ungefär 5 % av patienterna kan förväntas uppleva biverkningar. De vanligaste biverkningarna är diarré och huvudvärk, som båda förekommer hos cirka 1 % av patienterna.

I tabellen nedan listas biverkningar som har rapporterats för pantoprazol, enligt följande frekvensindelning:

Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data).

För de biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktion är det inte möjligt att beräkna biverkningsfrekvensen och de är därför klassificerade som ”Ingen känd frekvens”. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1. Biverkningar av pantoprazol i kliniska studier och erfarenheter efter marknadsintroduktion .

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala. Webbplats: www.lakemedelsverket.se.

Det finns inga kända symtom på överdosering hos människa.

Doser på upp till 240 mg pantoprazol intravenöst har administrerats under 2 minuter och tolererats väl.
Då pantoprazol till stor del är bundet till plasmaproteiner dialyseras det inte i någon större utsträckning.

Vid fall av överdosering med kliniska tecken på förgiftning kan inga rekommendationer ges utöver symtomlindring och stödbehandling.

Pantoprazol är en substituerad benzimidazol, som hämmar sekretionen av saltsyra i magsäcken genom specifik verkan på protonpumparna i parietalcellerna.

Pantoprazol omvandlas till sin aktiva form i den sura miljön i parietalcellerna, där den hämmar H+, K+-ATPas-enzymet, d v s i det sista ledet i produktionen av magsäckens saltsyra. Hämningen är dosberoende och påverkar såväl basal som stimulerad syrasekretion. Hos de flesta patienter uppnås symtomfrihet inom två veckor. I likhet med andra protonpumpshämmare och H2-receptorblockerare ger behandling med pantoprazol en minskad surhetsgrad i magsäcken vilket leder till en ökning av gastrinvärdena i proportion till aciditetsminskningen. Gastrinökningen är reversibel. Eftersom pantoprazol binds till enzymet distalt om cellreceptorn, kan substansen påverka saltsyrasekretionen oberoende av stimulans från andra substanser (acetylkolin, histamin, gastrin). Effekten är densamma oavsett om pantoprazol ges peroralt eller intravenöst.

Fastevärden av gastrin ökar under pantoprazolbehandling. Vid korttidsbehandling överstiger de sällan övre normala gränsvärdet. Vid långtidsbehandling fördubblas värdena som regel, men extrema ökningar förekommer endast i enstaka fall.

En lätt till måttlig ökning av antalet specifika endokrina (ECL) celler i magsäcken har observerats i sällsynta fall under långtidsbehandling (enkel eller adenomatoid hyperplasi). Bildning av karcinoida prekursorer (atypisk hyperplasi) eller karcinoida celler i magsäcken, vilket har rapporterats i de djurstudier som genomförts hittills (se avsnitt5.3), kan uteslutas för människor vid behandlingstid på ett år.

Under behandling med sekretionshämmande läkemedel ökar gastrin i serum som svar på den minskade syrasekretionen. Dessutom ökar CgA på grund av en sänkt gastrisk surhetsgrad. Den ökade CgA-nivån kan störa undersökningar för neuroendokrina tumörer.

Tillgängliga publicerade data tyder på att behandling med protonpumpshämmare ska avbrytas mellan 5 dagar och 2 veckor före CgA-mätningar. Detta gör det möjligt för CgA-nivåerna, som kan vara falskt förhöjda efter PPI-behandling, att återgå till referensintervallet

Vid behandling med pantoprazol under längre tid än ett år kan påverkan på endokrina tyreoideaparametrar och leverenzymer ej uteslutas, baserat på erfarenheten från djurstudier.

Generell farmakokinetik

Pantoprazol absorberas snabbt och maximal plasmakoncentration uppnås även efter en oral engångsdos. I genomsnitt är den maximala serumkoncentrationen 1 - 1,5 μg/ml cirka 2 - 2,5 timmar efter administreringen och dessa värden är oförändrade vid upprepad dosering. Distributionsvolymen är cirka 0,15 l/kg och clearance är cirka 0,1 l/tim/kg.

Terminal halveringstid är cirka 1 timme. Ett fåtal fall har påvisat en fördröjd eliminering. På grund av den specifika bindningen av pantoprazol till protonpumpar i parietalcellerna korrelerar inte halveringstiden i eliminationsfasen med den mycket längre verkningstiden (hämning av syrasekretionen).

Farmakokinetiken skiljer sig inte efter en engångsdos jämfört med upprepad administrering. I dosområdet 10 till 80 mg är pantoprazols plasmakinetik linjär efter både peroral och intravenös administrering.

Serumproteinbindningen av pantoprazol är ca 98 % och substansen metaboliseras nästan enbart i levern. Pantoprazols metaboliter elimineras till ca 80 % via urinen och resten via faeces. Huvudmetaboliten i både serum och urin är desmetyl-pantoprazol konjugerat med sulfat. Dess halveringstid (ca 1,5 timme) är inte mycket längre än för pantoprazol.

Biotillgänglighet

Pantoprazol absorberas totalt efter oral tillförsel. Den absoluta biotillgängligheten är ca 77 %. Samtidigt intag av föda påverkade inte ytan under plasmakoncentrationskurvan (AUC) eller den maximala serumkoncentrationen (Cmax) och således ej heller biotillgängligheten. Endast variabiliteten av lag-time (fördröjning av absorption) ökas av samtidigt födointag.

Egenskaper hos patienter/speciella patientgrupper

Ingen dosreduktion är nödvändig då pantoprazol ges till patienter med nedsatt njurfunktion (inklusive dialyspatienter). Liksom hos friska personer är pantoprazols halveringstid kort. Endast mycket små mängder av pantoprazol kan dialyseras. Även om huvudmetaboliten har en måttligt fördröjd halveringstid (2 – 3 timmar), är utsöndringen trots allt snabb och någon ackumulering sker ej. Den dagliga dosen 40 mg pantoprazol bör dock inte överstigas hos patienter med försämrad njurfunktion.

Hos patienter med levercirrhos (klass A och B enligt Child) ökar halveringstiden till 3 - 6 timmar och AUCvärdena ökar 3 - 5 gånger. Maximal serumkoncentration ökar dock endast med en faktor av 1,3 jämfört med friska personer.

En lätt ökning av AUC och Cmax ses hos äldre försökspersoner jämfört med yngre, men detta saknar klinisk relevans.

Barn

Efter administrering av enkel peroral dosering av 20-40 mg pantoprazol till barn i åldern 5-16 år, låg AUC och Cmax i nivå med motsvarande värden hos vuxna.

Efter administrering av enkel intravenös dosering av 0,8 eller 1,6 mg pantoprazol/kg till barn i åldern 2-16 år märktes ingen koppling av betydelse mellan pantoprazol-clearance och ålder eller vikt. AUC och distributionsvolym överensstämde med data hos vuxna.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, upprepad dosering och genotoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

I en tvåårig karcinogenicitetsstudie på råtta rapporterades neuroendokrina tumörer. Dessutom observerades skivepitelcellspapillom i övre magsäcken hos råtta. Mekanismen bakom bildandet av gastriska karcinoider på grund av substituerade benzimidazoler har noga undersökts, och slutsatsen är att det är en sekundär reaktion på kraftigt förhöjda gastrinnivåer i serum som uppträder hos råtta vid långtidsbehandling med hög dos.

I tvååriga studier på gnagare har ett ökat antal levertumörer observerats hos råtta (endast i en råttstudie) och mus (hondjur), vilket tolkats som resultat av omfattande och snabb pantoprazolmetabolism i levern.

En liten ökning av neoplastiska förändringar i thyreoidea observerades i den grupp råttor som erhöll den högsta dosen (200 mg/kg) i en tvåårig studie. Dessa neoplasmer associeras med pantoprazolinducerade förändringar av nedbrytningen av tyroxin i lever hos råtta. Då den terapeutiska dosen till människa är låg, förväntas inga förändringar i thyreoidea uppkomma.

Resultat av mutagenicitetsstudier, celltransformeringstester och DNA-bindningsstudier visade att pantoprazol ej har någon genotoxisk effekt.

Studier har inte givit några belägg för nedsatt fertilitet eller teratogena effekter. Hos råtta sker en ökad passage över placentan vid framskriden dräktighet, vilket leder till ökade pantoprazolkoncentrationer i fostret kort tid före partus.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje enterotablett innehåller 40 mg pantoprazol (som 45,10 mg pantoprazolnatriumsesquihydrat)

Förteckning över hjälpämnen

Vattenfri dinatriumfosfat

Mannitol

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat

Hypromellos

Trietylcitrat

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Metakrylsyra-etyl-akrylatsampolymer (1:1)

Gul järnoxid (E 172)

Ej relevant

Pantoprazol

Miljörisk: Användning av pantoprazol har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.

Nedbrytning: Pantoprazol är potentiellt persistent.

Bioackumulering: Pantoprazol har låg potential att bioackumuleras.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30ºC.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.

Pantoprazole Bluefish
Enterotablett 40 mg Gul, oval, konkav, slät tablett; Bredd: 6,35 mm ± 0,32 mm (6,03 mm - 6,67 mm), Längd: 12,00 mm ± 0,60 mm (11,40 mm - 12,60 mm)
14 tablett(er) blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
28 tablett(er) blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
56 tablett(er) blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
100 tablett(er) blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej