Regeringen har gett Läkemedelsverket i uppdrag att uppdatera, förvalta och tillgängliggöra Läkemedelsboken. Arbetet beräknas vara klart i början av 2024. Texterna i Läkemedelsboken kommer att uppdateras och tillgängliggöras successivt när den nya webbplatsen har byggts. Innehållet på denna webbplats uppdateras därför inte.

PREZISTA®

Janssen

Filmdragerad tablett 400 mg (Ljusorange, oval tablett 19,1 mm med "400MG" tryckt på ena sidan och "TMC" på andra sidan.)

Virushämmande medel för systemiskt bruk, proteashämmare.

Aktiv substans: Darunavir
ATC-kod: J05AE10
Förmån: Alla förpackningar har förmån
Recept: Receptbelagt
Försäkring: Läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Genvägar till rubriker:

Information

Texten är baserad på produktresumé: 11/2018.

Indikationer

PREZISTA administrerat tillsammans med lågdos ritonavir, är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av patienter med humant immunbristvirus (HIV-1)-infektion.

PREZISTA administrerat tillsammans med kobicistat är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av humant immunbristvirus (HIV-1) infektion hos vuxna patienter (se Dosering).

PREZISTA 400 mg och 800 mg tabletter kan användas för att uppnå passande doseringar för behandling av HIV-1-infektion hos vuxna och pediatriska patienter från 3 år och som väger minst 40 kg och är:

  • antiretroviralt behandlingsnaiva (ART-naiva) (se Dosering).

  • ART-erfarna utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) och som har plasma HIV-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ celltal ≥ 100 celler x 106/l. Vid beslut om att påbörja behandlingen med PREZISTA hos sådana ART-erfarna patienter, bör genotypisk bestämning vara vägledande för användningen av PREZISTA (se Dosering, Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.

Patienter med gravt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion.

Samtidig behandling med något av följande läkemedel på grund av den förväntade minskningen av plasmakoncentrationer av darunavir, ritonavir och kobicistat och risken för förlust av terapeutisk effekt (se Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Gäller för darunavir boostrat med antingen ritonavir eller kobicistat:

  • Kombinationspreparatet lopinavir/ritonavir (se Interaktioner).

  • Den starka CYP3A induceraren rifampicin och naturpreparat som innehåller johannesört (Hypericum perforatum). Samtidigt administrering förväntas minska plasmakoncentrationerna av darunavir, ritonavir och kobicistat, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och eventuell resistensutveckling (se Varningar och försiktighet och Interaktioner).

  • Gäller för darunavir boostrat med kobicistat, men inte boostrat med ritonavir:

  • Darunavir boostrat med kobicistat är känsligare för CYP3A induktion än darunavir boostrat med ritonavir. Samtidig användning med starka CYP3A inducerare är kontraindicerad eftersom dessa kan minska exponeringen för kobicistat och darunavir och leda till förlust av terapeutisk effekt. Starka CYP3A inducerare omfattar t.ex. karbamazepin, fenobarbital och fenytoin (se Varningar och försiktighet och Interaktioner).

  • Darunavir boostrat med antingen ritonavir eller kobicistat hämmar elimineringen av aktiva substanser vars metabolism till stor del är beroende av CYP3A. Detta leder till ökad exponering för det samtidigt administrerade läkemedlet. Samtidig behandling med läkemedel för vilka förhöjda plasmakoncentrationer förknippas med allvarliga och/eller livshotande händelser är således kontraindicerad (gäller darunavir boostrat med antingen ritonavir eller kobicistat). Dessa aktiva substanser inkluderar t.ex.:

  • alfuzosin

  • amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, ranolazin

  • astemizol, terfenadin

  • kolkicin när det används till patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (se Interaktioner)

  • ergotderivat (t.ex. dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin och metylergometrin (metylergonovin))

  • elbasvir/grazoprevir

  • cisaprid

  • lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (se Interaktioner)

  • triazolam, oralt administrerat midazolam (för försiktighet vid användning av parenteralt administrerat midazolam, se Interaktioner)

  • sildenafil – när det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension, avanafil

  • simvastatin,lovastatin och lomitapid (se Interaktioner)

  • dabigatran, tikagrelor (se Interaktioner).

  • Dosering

    Behandling ska initieras av läkare med erfarenhet av behandling av HIV-infektion. Efter att behandling med PREZISTA har påbörjats bör patienter rådas att inte ändra doseringen, doseringsformen eller avbryta behandlingen utan att diskutera med sin läkare.

    Interaktionsprofilen för darunavir beror på om ritonavir eller kobicistat används som farmakokinetisk förstärkare (boostrare). Darunavir kan således ha olika kontraindikationer och rekommendationer för samtidiga läkemedel beroende på om läkemedlet är boostrat med ritonavir eller kobicistat (se Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Interaktioner).

    Dosering

    PREZISTA måste alltid ges oralt tillsammans med kobicistat eller lågdos ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare och i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Innan behandling med PREZISTA sätts in ska således produktresumén för kobicistat eller ritonavir studeras. Kobicistat är inte indicerat för regimer med dosering två gånger dagligen eller för användning till den pediatriska populationen.

    PREZISTA finns även som oral suspension för användning till patienter som inte kan svälja PREZISTA tabletter (se produktresumén för PREZISTA oral suspension).

    Vuxna patienter utan tidigare antiretroviral behandling (ART-naiva vuxna patienter)

    Den rekommenderade doseringen är 800 mg en gång dagligen tillsammans med kobicistat 150 mg en gång dagligen eller ritonavir 100 mg en gång dagligen tillsammans med föda. PREZISTA 400 mg och 800 mg tabletter kan användas för att uppnå regimen 800 mg en gång dagligen.

    Vuxna patienter med erfarenhet av antiretroviral behandling (ART-erfarna vuxna patienter)

    Rekommenderade dosregimer är enligt följande:

    • Till ART-erfarna patienter utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs)* och som har plasma HIV-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l (se Indikationer) kan en dosregim med 800 mg en gång dagligen tillsammans med kobicistat 150 mg en gång dagligen eller ritonavir 100 mg tillsammans med föda användas. PREZISTA 400 mg tabletter kan användas för att uppnå regimen 800 mg en gång dagligen.

    • Till alla andra ART-erfarna patienter eller om HIV-1-genoptypbestämning inte är tillgänglig, är den rekommenderade doseringen 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen, tillsammans med föda. Se produktresumén för PREZISTA 100 mg/ml oral suspension, 75 mg, 150 mg, 300 mg eller 600 mg tabletter.

    * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

    ART-naiva pediatriska patienter (3-17 år och som väger minst 40 kg)

    Den rekommenderade doseringen är 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen tillsammans med föda. Dosen kobicistat som ska användas med PREZISTA till barn under 18 år har inte fastställts.

    ART-erfarna pediatriska patienter (3-17 år och som väger minst 40 kg)

    Dosen kobicistat som ska användas med PREZISTA till barn under 18 år har inte fastställts.

    De rekommenderade doseringarna är enligt följande:

    • För ART-erfarna patienter utan DRV RAMs* och som har plasma HIV 1 RNA <100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l (se Indikationer) kan en dosering med 800 mg en gång dagligen med ritonavir 100 mg en gång dagligen tillsammans med föda användas. PREZISTA 400 mg och 800 mg tabletter kan användas för att skapa doseringen 800 mg en gång dagligen.

    • För alla andra ART-erfarna patienter eller om genotypisk bestämning av HIV-1 inte finns tillgänglig, beskrivs den rekommenderade doseringen i produktresumén för PREZISTA 100 mg/ml oral suspension, 75 mg, 150 mg, 300 mg och 600 mg tabletter.

    *DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

    Råd om glömda doser

    Om patienten har glömt att ta en tablett, och om det har gått mindre än 12 timmar sedan en daglig dos av PREZISTA och/eller kobicistat eller ritonavir normalt skulle ha tagits, bör patienterna instrueras att ta den ordinerade dosen PREZISTA och kobicistat eller ritonavir med mat så snart som möjligt. Om detta upptäcks senare än 12 timmar efter att dosen skulle ha tagits, bör patienten inte ta den glömda dosen utan fortsätta med det vanliga doseringsschemat.

    Denna anvisning är baserad på halveringstiden för darunavir i närvaro av kobicistat eller ritonavir, och det rekommenderade dosintervallet på cirka 24 timmar.

    Speciella populationer

    Äldre

    Information gällande denna population är begränsad och därför ska PREZISTA användas med försiktighet i denna åldersgrupp (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

    Nedsatt leverfunktion

    Darunavir metaboliseras via levern. Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med lätt (Child-Pugh klass A) eller måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion. PREZISTA bör dock användas med försiktighet hos dessa patienter. Farmakokinetiska data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion finns inte tillgängliga. Gravt nedsatt leverfunktion kan leda till en ökning av darunavirexponeringen och en försämring av dess säkerhetsprofil. PREZISTA får därför inte ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass C) (se Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

    Nedsatt njurfunktion

    Ingen dosjustering krävs för darunavir/ritonavir för patienter med nedsatt njurfunktion (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Kobicistat har inte studerats på patienter som får dialys och därför kan ingen rekommendation ges avseende användning av darunavir/kobicistat till dessa patienter.

    Kobicistat hämmar den tubulära utsöndringen av kreatinin och kan leda till måttliga ökningar av serumkreatinin och måttliga minskningar av kreatininclearance. Således kan användning av kreatininclearance för att uppskatta renal eliminering vara vilseledande. Kobicistat som en farmakokinetisk förstärkare av darunavir ska därför inte sättas in till patienter med kreatininclearance under 70 ml/min om något samtidigt administrerat läkemedel kräver dosjustering baserat på kreatininclearance, t.ex. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxil (som fumarat, fosfat eller succinat) eller adefovirdipovoxil.

    För information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

    Pediatrisk population

    PREZISTA ska inte användas till pediatriska patienter under 3 års ålder eller som väger under 15 kg (se Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter).

    ART-naiva pediatriska patienter (3‑17 år och som väger minst 40 kg)

    Den rekommenderade doseringen är 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen tillsammans med föda.

    ART-erfarna pediatriska patienter (3-17 år och som väger minst 40 kg)

    För ART-erfarna patienter utan DRV‑RAMs* och som har plasma HIV-1 RNA <100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l, kan en behandling med 800 mg en gång dagligen med ritonavir 100 mg en gång dagligen tillsammans med föda användas.

    * DRV‑RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

    För dosrekommendationer för barn, se produktresumén för PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg tabletter och 100 mg/ml oral suspension.

    Den kobicistatdos som ska användas med PREZISTA har inte fastställts för denna patientpopulation.

    Graviditet och postpartum

    Ingen dosjustering krävs för darunavir/ritonavir under graviditet och postpartum. PREZISTA/ritonavir ska bara användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken (se Varningar och försiktighet, Graviditet och Farmakokinetik).

    Behandling med darunavir/kobicistat 800/150 mg under graviditet leder till låg exponering för darunavir (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Därför ska behandling med PREZISTA/kobicistat inte påbörjas under graviditet och kvinnor som blir gravida under behandling med PREZISTA/kobicistat ska byta till en alternativ behandling (se Varningar och försiktighet och Graviditet). PREZISTA/ritonavir kan övervägas som ett alternativ.

    Administreringssätt

    Patienter bör instrueras att ta PREZISTA tillsammans med kobicistat eller lågdos ritonavir inom 30 minuter efter avslutad måltid. Typen av mat påverkar inte exponeringen för darunavir (se Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakokinetik).

    Varningar och försiktighet

    En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

    Regelbunden utvärdering av virologiskt svar tillrådes. Vid uteblivet eller förlust av virologiskt svar bör resistensbestämning utföras.

    PREZISTA 400 mg eller 800 mg måste alltid ges oralt med kobicistat eller lågdos ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare och i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se Farmakokinetik). Produktresumén för kobicistat eller ritonavir måste således studeras innan behandling med PREZISTA påbörjas.

    En ökning av dosen ritonavir jämfört med den som rekommenderas i avsnitt Dosering påverkade inte signifikant koncentrationerna av darunavir. Det rekommenderas inte att ändra dosen av kobicistat eller ritonavir.

    Darunavir binder i huvudsak till surt α1-glykoprotein. Denna proteinbindning är koncentrationsberoende och indikerar att mättnad av bindning kan uppkomma. Därför kan en minskad proteinbindning (genom bortträngning) av läkemedel som är höggradigt bundna till surt α1-glykoprotein inte uteslutas (se Interaktioner).

    ART-erfarna patienter - dosering en gång dagligen

    PREZISTA i kombination med kobicistat eller lågdos ritonavir en gång dagligen till ART-erfarna patienter bör inte användas till patienter med en eller flera mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) eller HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopior/ml eller CD4+ cellantal < 100 celler x 106/l (se Dosering). Kombinationer med annan optimerad bakgrundsregim (OBR) än ≥ 2 NRTI har inte studerats i denna population. Begränsade data finns tillgängliga för patienter med andra HIV-1-subtyper än B (se Farmakodynamik).

    Pediatrisk population

    PREZISTA rekommenderas inte för användning till pediatriska patienter under 3 år eller som väger mindre än 15 kg (se Dosering och Prekliniska uppgifter).

    Graviditet

    PREZISTA/ritonavir ska bara användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken. Försiktighet ska iakttas hos gravida kvinnor som samtidigt får läkemedel som ytterligare kan minska darunavirexponeringen (se Interaktioner och Farmakokinetik).

    Behandling med darunavir/kobicistat 800/150 mg en gång dagligen under den andra och tredje trimestern har visat sig leda till låg exponering för darunavir, med en minskning av Cmin-nivåer på cirka 90 % (se Farmakokinetik). Kobicistatnivåerna minskar och ger eventuellt inte tillräcklig boostring. Den kraftiga minskningen av darunavirexponering kan leda till virologisk svikt och en ökad risk för att modern överför HIV-infektion till barnet. Därför ska behandling med PREZISTA/kobicistat inte påbörjas under graviditet och kvinnor som blir gravida under behandling med PREZISTA/kobicistat ska byta till en alternativ behandling (se Varningar och försiktighet och Graviditet). PREZISTA administrerat med en låg dos ritonavir kan övervägas som ett alternativ.

    Äldre

    Det finns begränsad information gällande användning av PREZISTA hos patienter som är 65 år eller äldre, och försiktighet ska iakttas vid administrering av PREZISTA till äldre patienter, med tanke på den högre förekomsten av nedsatt leverfunktion, annan samtidig sjukdom eller annan behandling (se Dosering och Farmakokinetik).

    Kraftiga hudutslag

    Under det kliniska utvecklingsprogrammet för darunavir/ritonavir (n=3 063) rapporterades kraftiga hudreaktioner som kan åtföljas av feber och/eller förhöjda transaminaser hos 0,4 % av patienterna. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) och Stevens‑Johnsons syndrom har observerats i sällsynta fall (< 0,1 %) och efter marknadsintroduktion har toxisk epidermal nekrolys och akut generaliserad exantematös pustulos rapporterats. Behandling med PREZISTA ska omedelbart avbrytas om tecken och symtom på kraftiga hudreaktioner uppstår. Dessa kan inkludera, men är inte begränsade till, kraftiga utslag eller utslag tillsammans med feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel- eller ledvärk, blåsor, sår i munhålan, konjunktivit, hepatit och/eller eosinifili.

    Hudutslag förekom oftare hos behandlingserfarna patienter som fick behandling med både PREZISTA/ritonavir och raltegravir, jämfört med patienter som fick PREZISTA/ritonavir utan raltegravir eller raltegravir utan PREZISTA (se Biverkningar).

    Darunavir innehåller en sulfonamiddel. PREZISTA ska användas med försiktighet till patienter med känd sulfa allergi.

    Levertoxicitet

    Läkemedelsinducerad hepatit (t.ex. akut hepatit, cytolytisk hepatit) har rapporterats med PREZISTA. Under det kliniska utvecklingsprogrammet för darunavir/ritonavir (n=3 063) rapporterades hepatit hos 0,5 % av patienterna som fick antiretroviral kombinationsbehandling med PREZISTA/ritonavir. Patienter med en redan existerande leverdysfunktion, inklusive kronisk hepatit B eller C, har en ökad risk för leverfunktionsabnormaliteter, inklusive allvarliga och potentiellt fatala leverbiverkningar.

    Om samtidig behandling med antiviral terapi mot hepatit B eller C föreligger, se relevant produktinformation för dessa läkemedel.

    Lämpliga laboratorietester ska utföras innan terapi med PREZISTA i kombination med kobicistat eller lågdos ritonavir påbörjas och patienter ska övervakas under behandlingen. Ökad ASAT/ALAT övervakning bör övervägas hos patienter med en underliggande kronisk hepatit, cirros eller hos patienter med förhöjda transaminaser innan behandling, speciellt under de första månaderna av behandling med PREZISTA i kombination med kobicistat eller lågdos ritonavir.

    Om det finns tecken på ny eller förvärrad leverdysfunktion (inklusive kliniskt signifikant höjning av leverenzymer och/eller symtom som trötthet, anorexi, illamående, gulsot, mörk urin, ömhet i levern, hepatomegali) hos patienter som använder PREZISTA i kombination med kobicistat eller lågdos ritonavir, ska uppehåll eller avbrytande av behandling omedelbart övervägas.

    Patienter med andra samtidiga sjukdomar

    Nedsatt leverfunktion

    Säkerhet och effekt för PREZISTA har inte fastställts hos patienter med grava leversjukdomar och PREZISTA är därför kontraindicerad till patienter med gravt nedsatt leverfunktion. På grund av ökad plasmakoncentration av obundet darunavir, ska PREZISTA användas med försiktighet till patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se Dosering, Kontraindikationer och Farmakokinetik).

    Nedsatt njurfunktion

    Inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar för darunavir/ritonavir krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom darunavir och ritonavir i hög grad är bundna till plasmaproteiner, är det osannolikt att de kommer att elimineras nämnvärt via hemodialys eller peritonealdialys. Således krävs inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar för dessa patienter (se Dosering och Farmakokinetik).

    Kobicistat har inte studerats på patienter som får dialys och således kan inga rekommendationer ges avseende användning av darunavir/kobicistat till dessa patienter (se Dosering).

    Kobicistat minskar beräknad kreatininclearance på grund av hämning av tubulär sekretion av kreatinin. Detta bör beaktas om darunavir och kobicistat administreras till patienter hos vilka beräknad kreatininclearance används för att justera doser av samtidigt administrerade läkemedel (se Dosering och produktresumén för kobicistat).

    Det saknas i nuläget data för att fastställa om samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och kobicistat förknippas med en större risk för njurbiverkningar jämfört med regimer som innehåller tenofovirdisoproxil utan kobicistat.

    Patienter med hemofili

    Det har förekommit rapporter om ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hudhematom och hemartros, hos patienter med hemofili typ A och B som behandlas med proteashämmare. Vissa patienter fick extra tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsatte behandlingen med proteashämmare eller återinsattes om behandlingen hade upphört. Ett orsakssamband har föreslagits, även om verkningsmekanismen inte är klarlagd. Patienter med hemofili ska därför uppmärksammas på risken för ökad blödningsbenägenhet.

    Vikt och metabola parametrar

    Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för HIV‑behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

    Osteonekros

    Även om etiologin anses vara multifaktorell (innefattande användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, grav immunsuppression, högt BMI), har fall av osteonekros rapporterats i synnerhet hos patienter med avancerad HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling. Patienterna bör rådas att söka läkare om de drabbas av ledvärk, ledstelhet och svårigheter att röra sig.

    Immunreaktiveringssyndrom

    Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättandet av antiretroviral kombinationsbehandling, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppkomma och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsbehandling. Relevanta exempel är retinit orsakad av cytomegalvirus, generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner och pneumoni orsakad av Pneumocystis jirovecii (tidigare känd som Pneumocystis carinii). Alla inflammatoriska symtom ska utvärderas och behandling sättas in vid behov. Dessutom har reaktivering av herpes simplex och herpes zoster observerats i kliniska studier med PREZISTA och lågdos ritonavir.

    Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se Biverkningar).

    Läkemedelsinteraktioner

    Flera interaktionsstudier har genomförts med darunavir vid lägre doser än de rekommenderade. Effekterna på samtidigt administrerade läkemedel kan då underskattas och klinisk övervakning av säkerheten kan vara motiverad. Fullständig information om interaktioner med andra läkemedel finns i avsnitt Interaktioner.

    Farmakokinetisk förstärkare och samtidiga läkemedel

    Darunavir har olika interaktionsprofiler beroende på om läkemedlet är boostrat med ritonavir eller kobicistat:

  • Darunavir boostrat med kobicistat är känsligare för CYP3A-induktion: samtidig användning av darunavir/kobicistat och starka CYP3A-inducerare är således kontraindicerad (se Kontraindikationer), och samtidig användning av svaga till måttliga CYP3A-inducerare rekommenderas inte (se Interaktioner). Samtidig användning av darunavir/ritonavir och darunavir/kobicistat med lopinavir/ritonavir, rifampicin och naturläkemedel som innehåller johannesört, Hypericum perforatum, är kontraindicerad (se Interaktioner).

  • Till skillnad från ritonavir har kobicistat inga inducerande effekter på enzymer eller transportproteiner (se Interaktioner). Vid byte av farmakokinetisk förstärkare från ritonavir till kobicistat måste försiktighet iakttas de första två behandlingsveckorna med darunavir/kobicistat, särskilt om doser av något samtidigt administrerat läkemedel har titrerats eller justerats vid användning av ritonavir som farmakokinetisk förstärkare. En dosreduktion av det samtidigt administrerade läkemedlet kan behövas i dessa fall.

  • Efavirenz i kombination med PREZISTA kan resultera i suboptimal Cmin för darunavir. Om efavirenz används i kombination med PREZISTA bör doseringen PREZISTA/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen användas. Se produktresumén för tablett PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg och 600 mg (se Interaktioner).

    Livshotande och fatala läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter behandlade med kolkicin och starka hämmare av CYP3A- och P-glykoprotein (P-gp; se Kontraindikationer och Interaktioner).

    PREZISTA 400 mg tabletter innehåller para-orange (E110) som kan orsaka en allergisk reaktion.

    Interaktioner

    Interaktionsprofilen för darunavir kan variera beroende på om ritonavir eller kobicitat används som farmakokinetisk förstärkare. Rekommendationerna för samtidig användning av darunavir och andra läkemedel kan därför skilja sig åt beroende på om darunavir är boostrat med ritonavir eller kobicistat (se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet), och försiktighet krävs också vid förstagångsbehandling vid byte av farmakokinetisk förstärkare från ritonavir till kobicistat (se Varningar och försiktighet).

    Läkemedel som påverkar darunavirexponeringen (ritonavir som farmakokinetisk förstärkare)

    Darunavir och ritanovir metaboliseras av CYP3A. Läkemedel som inducerar CYP3A-aktivitet förväntas öka clearance av darunavir och ritonavir, vilket leder till lägre plasmakoncentrationer av dessa läkemedel och följdaktligen för darunavir, vilket leder till förlust av terapeutisk effekt och eventuell resistensutveckling (se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). CYP3A-inducerare som är kontraindicerade omfattar t.ex. rifampicin, johannesört och lopinavir.

    Samtidig administrering av darunavir och ritonavir med andra läkemedel som hämmar CYP3A kan minska clearance av darunavir och ritonavir, vilket kan leda till ökade plasmakoncentrationer av darunavir och ritonavir. Samtidig administrering med starka CYP3A4‑hämmare rekommenderas inte och försiktighet ska iakttas. Dessa interaktioner beskrivs i interaktionstabellen nedan (t.ex. indinavir, azolantimykotika  såsom klotrimazol).

    Läkemedel som påverkar darunavirexponeringen (kobicistat som farmakokinetisk förstärkare)

    Darunavir och kobicistat metaboliseras av CYP3A, och samtidig administrering med CYP3A-inducerare kan således leda till subterapeutisk plasmaexponering för darunavir. Darunavir boostrat med kobicistat är känsligare för CYP3A-induktion än ritonavirboostrat darunvir: samtidig administrering av darunavir/kobicistat med läkemedel som är starka inducerare av CYP3A (t.ex. johannesört, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital och fenytoin) är kontraindicerad (se Kontraindikationer). Samtidig administrering av darunavir/kobicistat med svaga till måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. efavirenz, etravirin, nevirapin, boceprevir, flutikason och bosentan) rekommenderas inte (se interaktionstabellen nedan).

    För samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare gäller samma rekommendationer, oberoende av om darunavir är boostrat med ritonavir eller med kobicistat (se avsnitt ovan).

    Läkemedel som kan påverkas av darunavir boostrat med ritonavir

    Darunavir och ritonavir är hämmare av CYP3A, CYP2D6 och P-gp. Samtidig administrering av darunavir/ritonavir och läkemedel som i huvudsak metaboliseras via CYP3A och/eller CYP2D6 eller transporteras av P-gp kan leda till ökad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar.

    Darunavir samadministrerad med lågdos ritonavir (PREZISTA/ritonavir) får inte kombineras med läkemedel vars metabolism till stor del är beroende av CYP3A och för vilka ökad systemisk exponering förknippas med allvarliga och/eller livshotande händelser (snävt terapeutiskt index) (se Kontraindikationer).

    Den totala farmakokinetiska förstärkningseffekten av ritonavir var en cirka 14‑faldig ökning av den systemiska exponeringen för darunavir när en enkel dos på 600 mg darunavir gavs oralt i kombination med ritonavir 100 mg två gånger dagligen. Darunavir får således bara användas i kombination med en farmakokinetisk förstärkare (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

    En klinisk studie, där man använde en blandning av läkemedel (”läkemedelscocktail”) som metaboliseras via cytokromerna CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6, visade en ökning av aktiviteten hos CYP2C9 och CYP2C19 och en hämning av aktiviteten hos CYP2D6 i närvaro av darunavir/ritonavir, vilket kan tillskrivas närvaron av ritonavir i lågdos. Samtidig administrering av darunavir och ritonavir med läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2D6 (t.ex. flekainid, propafenon, metoprolol) kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel, vilket skulle kunna öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar. Samtidig administrering av darunavir och ritonavir och läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2C9 (t.ex. warfarin) och CYP2C19 (t.ex. metadon) kan leda till minskad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket skulle kunna minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.

    Även om effekten på CYP2C8 endast har studerats in vitro kan samtidig administrering av darunavir och ritonavir och läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2C8 (t.ex. paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid) leda till minskad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket skulle kunna minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.

    Ritonavir hämmar transportörerna P glykoprotein, OATP1B1 och OATP1B3 och samtidig administrering med substrat för dessa transportörer kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa preparat (t.ex. dabigatranetexilat, digoxin, statiner och bosentan, se interaktionstabellen nedan).

    Läkemedel som kan påverkas av darunavir boostrat med kobicistat

    Rekommendationerna för darunavir boostrat med ritonavir är adekvata även för darunavir boostrat med kobicistat avseende substrat av CYP3A4, CYP2D6, P-glykoprotein, OATP1B1 och OATP1B3 (se kontraindikationer och rekommendationer i avsnittet ovan). Kobicistat 150 mg administrerat med darunavir 800 mg en gång dagligen förstärker de farmakokinetiska parametrarna för darunavir på ett sätt som är jämförbart med ritonavir (se Farmakokinetik).

    Till skillnad från ritonavir inducerar kobicistat inte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller UGT1A1. För ytterligare information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

    Interaktionstabell

    Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

    Flera av interaktionsstudierna (markerade med # i tabellen nedan) har utförts med lägre doser av darunavir än de som rekommenderas eller med en annan doseringsregim (se Dosering). Effekterna på läkemedel som administreras samtidigt kan därmed vara underskattade och klinisk kontroll av säkerhet kan vara indicerad.

    Interaktionsprofilen för darunavir beror på om ritonavir eller kobicistat används som farmakokinetisk förstärkare. Darunavir kan således ha olika rekommendationer för samtidiga läkemedel beroende på om läkemedlet är boostrat med ritonavir eller kobicistat. Inga interaktionsstudier som visas i tabellen har utförts med darunavir boostrat med kobicistat. Samma rekommendationer gäller, om inget annat anges. För ytterligare information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

    Interaktioner mellan darunavir/ritonavir och antiretrovirala och icke antiretrovirala läkemedel anges i tabellen nedan (ej fastställd som ”ND”). För varje farmakokinetisk parameter baseras pilens riktning på det 90%-iga konfidensintervallet för den geometriska medelkvoten som är inom (↔), under (↓) eller över (↑) intervallet 80-125 %.

    I tabellen nedan specificeras den specifika farmakokinetiska förstärkaren när rekommendationerna skiljer sig åt. När rekommendationen är densamma för PREZISTA vid samtidig administrering med en lågdos ritonavir eller kobicistat, används termen ”boostrad PREZISTA”.

    INTERAKTIONER OCH DOSREKOMMENDATIONER VID BEHANDLING MED ANDRA LÄKEMEDEL

    Läkemedel per terapiområde

    Interaktion

    Geometrisk medelförändring (%)

    Rekommendationer vid samtidig administrering

    HIV‑ANTIRETROVIRALA MEDEL

    Integrashämmare

    Dolutegravir

    dolutegravir AUC ↓ 22 %

    dolutegravir C24h ↓ 38 %

    dolutegravir Cmax ↓ 11 %

    darunavir ↔*

    * Användning av jämförelse mellan studier mot historiska farmakokinetiska data

    Boostrad PREZISTA och dolutegravir kan användas utan dosjustering.

    Raltegravir

    Vissa kliniska studier antyder att raltegravir kan orsaka en måttlig sänkning av plasmakoncentrationerna av darunavir.

    För närvarande verkar raltegravirs påverkan på darunavirs plasmakoncentrationer inte vara kliniskt relevant. Boostrad PREZISTA och raltegravir kan ges utan dosjusteringar.

    Nukleosid/nukleotid omvänd transkriptashämmare (NRTI)

    Didanosin

    400 mg en gång dagligen

    didanosin AUC ↓ 9 %

    didanosin Cmin ND

    didanosin Cmax ↓ 16 %

    darunavir AUC ↔

    darunavir Cmin

    darunavir Cmax

    Boostrad PREZISTA och didanosin kan användas utan dosjusteringar. Didanosin administreras på fastande mage, dvs. 1 timme före eller 2 timmar efter boostrad PREZISTA givet med mat.

    Tenofovirdisoproxil

    245 mg en gång dagligen‡

    tenofovir AUC ↑ 22 %

    tenofovir Cmin ↑ 37 %

    tenofovir Cmax ↑ 24 %

    #darunavir AUC ↑ 21 %

    #darunavir Cmin ↑ 24 %

    #darunavir Cmax ↑ 16 %

    (↑ tenofovir p.g.a. effekt på MDR‑1‑transport i njurtubuli)

    Kontroll av njurfunktion kan vara indicerat när boostrad PREZISTA ges i kombination med tenofovirdisoproxil, särskilt hos patienter med underliggande systemisk sjukdom eller njursjukdom, eller hos patienter som tar nefrotoxiska medel

    PREZISTA administrerat tillsammans med kobicistat minskar kreatininclearance. Se avsnitt Varningar och försiktighet om kreatininclearance används för dosjustering av tenofovirdisoproxil.

    Emtricitabin/tenofoviralafenamid

    Tenofoviralafenamid ↔

    Tenofovir ↑

    Rekommenderad dos av emtricitabin/tenofoviralafenamid är 200/10 mg en gång dagligen vid användning av boostrad PREZISTA.

    Abacavir

    Emtricitabin

    Lamivudin

    Stavudin

    Zidovudin

    Ej studerat. Baserat på de olika elimineringsvägarna för andra NRTI‑preparat som zidovudin, emtricitabin, stavudin, lamivudin, som primärt utsöndras via njurarna, och abacavir vars metabolism inte medieras av CYP450, förväntas inga interaktioner för dessa läkemedel med boostrad PREZISTA.

    Boostrad PREZISTA kan användas med dessa NRTI‑preparat utan dosjustering.

    PREZISTA administrerat tillsammans med kobicistat minskar kreatininclearance. Se avsnitt Varningar och försiktighet om kreatininclearance används för dosjustering av emtricitabin eller lamivudin.

    Icke-nukleosid/nukleotid omvänd transkriptashämmare (NNRTI)

    Efavirenz

    600 mg en gång dagligen

    efavirenz AUC ↑ 21 %

    efavirenz Cmin ↑ 17 %

    efavirenz Cmax ↑ 15 %

    #darunavir AUC ↓ 13 %

    #darunavir Cmin ↓ 31 %

    #darunavir Cmax ↓ 15 %

    (↑ efavirenz från CYP3A hämning)

    (↓ darunavir från CYP3A induktion)

    Klinisk kontroll för toxicitet i centrala nervsystemet förknippad med ökad exponering för efavirenz kan vara indicerat när PREZISTA/lågdos ritonavir ges i kombination med efavirenz.

    Efavirenz i kombination med PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen kan resultera i suboptimal Cmin för darunavir. Om efavirenz används i kombination med PREZISTA/ritonavir bör doseringen PREZISTA/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen användas (se Varningar och försiktighet).

    Samtidig administrering med PREZISTA administrerat tillsammans med kobicistat rekommenderas inte (se Varningar och försiktighet).

    Etravirin

    100 mg två gånger dagligen

    Etravirin AUC ↓ 37 %

    etravirin Cmin ↓ 49 %

    etravirin Cmax ↓ 32 %

    darunavir AUC ↑ 15 %

    darunavir Cmin

    darunavir Cmax

    PREZISTA administrerat tillsammans med lågdos ritonavir och etravirin 200 mg två gånger dagligen kan användas utan dosjusteringar.

    Samtidig administrering med PREZISTA administrerat tillsammans med kobicistat rekommenderas inte (se Varningar och försiktighet).

    Nevirapin

    200 mg två gånger dagligen

    nevirapin AUC ↑ 27 %

    nevirapin Cmin ↑ 47 %

    nevirapin Cmax ↑ 18 %

    #darunavir: koncentrationer överensstämde med historiska data.

    (↑ nevirapin p.g.a. CYP3A hämning)

    Kombinationen PREZISTA/lågdos ritonavir kan användas med nevirapin utan dosjusteringar.

    Samtidig administrering med PREZISTA administrerat tillsammans med kobicistat rekommenderas inte (se Varningar och försiktighet).

    Rilpivirin

    150 mg en gång dagligen

    rilpivirin AUC ↑ 130 %

    rilpivirin Cmin ↑ 178 %

    rilpivirin Cmax ↑ 79 %

    darunavir AUC ↔

    darunavir Cmin ↓ 11 %

    darunavir Cmax

    Boostrad PREZISTA och rilpivirin kan användas utan dosjusteringar.

    HIV-Proteashämmare (PI) – utan samtidig administrering av lågdos ritonavir  ­

    Atazanavir

    300 mg en gång dagligen

    atazanavir AUC ↔

    atazanavir Cmin ↑52 %

    atazanavir Cmax ↓ 11 %

    #darunavir AUC ↔

    #darunavir Cmin

    #darunavir Cmax

    Atazanavir: jämförelse av atazanavir/ritonavir 300/100 mg en gång dagligen mot atazanavir 300 mg en gång dagligen i kombination med darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen.

    Darunavir: jämförelse av darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen mot darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen i kombination med atazanavir 300 mg en gång dagligen.

    Atazanavir kan användas med PREZISTA/lågdos ritonavir utan dosjusteringar.

    PREZISTA administrerat tillsammans med kobicistat ska inte användas i kombination med andra antiretrovirala läkemedel som kräver farmakokinetisk förstärkare i form av samtidig administrering med en hämmare av CYP3A4 (se Interaktioner).

    Indinavir

    800 mg två gånger dagligen

    indinavir AUC ↑ 23 %

    indinavir Cmin ↑ 125 %

    indinavir Cmax

    #darunavir AUC ↑ 24 %

    #darunavir Cmin ↑ 44 %

    #darunavir Cmax ↑ 11 %

    Indinavir: jämförelse av indinavir/ritonavir 800/100 mg två gånger dagligen mot indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg två gånger dagligen.

    Darunavir: jämförelse av darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen mot darunavir/ritonavir 400/100 mg i kombination med indinavir 800 mg två gånger dagligen.

    Vid användning i kombination med PREZISTA/lågdos ritonavir, kan dosjusteringar av indinavir från 800 mg två gånger dagligen till 600 mg två gånger dagligen vara motiverat vid intolerans.

    PREZISTA administrerat tillsammans med kobicistat ska inte användas i kombination med andra antiretrovirala läkemedel som kräver farmakokinetisk förstärkare i form av samtidig administrering med en hämmare av CYP3A4 (se Interaktioner).

    Saquinavir

    1000 mg två gånger dagligen

    #darunavir AUC ↓ 26 %

    #darunavir Cmin ↓ 42 %

    #darunavir Cmax ↓ 17 %

    saquinavir AUC ↓ 6 %

    saquinavir Cmin ↓ 18 %

    saquinavir Cmax ↓ 6 %

    Saquinavir: jämförelse av saquinavir/ritonavir 1000/100 mg två gånger dagligen mot saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg två gånger dagligen.

    Darunavir: jämförelse av darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen mot darunavir/ritonavir 400/100 mg i kombination med saquinavir 1000 mg två gånger dagligen.

    PREZISTA/lågdos ritonavir bör inte kombineras med saquinavir.

    PREZISTA administrerat tillsammans med kobicistat ska inte användas i kombination med andra antiretrovirala läkemedel som kräver farmakokinetisk förstärkare i form av samtidig administrering med en hämmare av CYP3A4 (se Interaktioner).

    HIV-Proteashämmare (PI) ‑ med samtidig administrering av lågdos ritonavir ­

    Lopinavir/ritonavir

    400/100 mg två gånger dagligen

    Lopinavir/ritonavir

    533/133,3 mg två gånger dagligen

    lopinavir AUC ↑ 9 %

    lopinavir Cmin ↑ 23 %

    lopinavir Cmax ↓ 2 %

    darunavir AUC ↓ 38 %

    darunavir Cmin ↓ 51 %

    darunavir Cmax ↓ 21 %

    lopinavir AUC ↔

    lopinavir Cmin ↑ 13 %

    lopinavir Cmax ↑ 11 %

    darunavir AUC ↓ 41 %

    darunavir Cmin ↓ 55 %

    darunavir Cmax ↓ 21 %

    baserat på icke dosnormaliserade värden

    På grund av en 40%-ig minskning av exponeringen (AUC) för darunavir har lämpliga doser vid denna kombination inte fastställts. Samtidig användning av boostrad PREZISTA och kombinationspreparatet lopinavir/ritonavir är därför kontraindicerad (se Kontraindikationer).

    CCR5-ANTAGONISTER

    Maraviroc

    150 mg två gånger dagligen

    maraviroc AUC ↑ 305 %

    maraviroc Cmin ND

    maraviroc Cmax ↑ 129 %

    darunavir-, ritonavirkoncentrationerna överensstämde med historiska data.

    Dosen av maraviroc bör vara 150 mg två gånger dagligen när det administreras tillsammans med boostrad PREZISTA.

    α1-ADRENORECEPTORANTAGONISTER

    Alfuzosin

    Baserat på teoretiska överväganden förväntas PREZISTA öka plasmakoncentrationerna av alfuzosin.

    (CYP3A-hämning)

    Samtidig administrering av boostrad PREZISTA och alfuzosin är kontraindicerad (se Kontraindikationer).

    ANESTETIKA

    Alfentanil

    Ej studerat. Metabolismen för alfenanil medieras via CYP3A och kan som sådan hämmas av boostrad PREZISTA

    Samtidig användning med boostrad PREZISTA kan kräva en lägre dos av alfentanil och kräver övervakning på grund av riskerna för långvarig eller fördröjd andningsdepression.

    MEDEL MOT ANGINA/ANTIARYTMIKA

    Disopyramid

    Flekainid

    Lidokain (systemiskt)

    Mexiletin

    Propafenon

    Amiodaron

    Bepridil

    Dronedaron

    Kinidin

    Ranolazin

    Ej studerat. Boostrad PREZISTA förväntas öka plasmakoncentrationerna av dessa antiarytmika.

    (CYP3A‑ och/eller CYP2D6‑hämning).

    Försiktighet är motiverad och om möjligt rekommenderas kontroll av terapeutisk koncentration för dessa antiarytmika vid samtidig administrering med boostrad PREZISTA.

    Boostrad PREZISTA och amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin eller ranolazin är kontraindicerad (se Kontraindikationer).

    Digoxin

    0,4 mg singeldos

    digoxin AUC ↑ 61 %

    digoxin Cmin ND

    digoxin Cmax ↑ 29 %

    (↑ digoxin, hämning av P‑gp kan vara en trolig förklaring)

    Med tanke på att digoxin har ett smalt terapeutiskt index, bör lägsta möjliga dos av digoxin ordineras initialt om digoxin ges till patienter som står på behandling med boostrad PREZISTA. Digoxindosen ska titreras noggrant för att erhålla den önskade kliniska effekten samtidigt som patientens totala kliniska tillstånd bedöms.

    ANTIBIOTIKA

    Klaritromycin

    500 mg två gånger dagligen

    klaritromycin AUC ↑ 57 %

    klaritromycin Cmin ↑ 174 %

    klaritromycin Cmax ↑ 26 %

    #darunavir AUC ↓ 13 %

    #darunavir Cmin ↑ 1 %

    #darunavir Cmax ↓ 17 %

    Koncentrationen av 14‑OH‑klaritromycin var inte mätbar vid kombination med PREZISTA/ritonavir.

    (↑ klaritromycin som en följd av hämning av CYP3A4 och möjlig hämning av P-gp)

    Försiktighet ska iakttagas när klaritromycin kombineras med boostrad PREZISTA.

    För patienter med nedsatt njurfunktion se produktresumén för klaritromycin för rekommenderad dos.

    ANTIKOAGULANTIA/ TROMBOCYTAGGREGATIONSHÄMMANDE MEDEL

    Apixaban

    Edoxaban

    Rivaroxaban

    Ej studerat. Samtidig administrering av boostrad PREZISTA med dessa antikoagulantia kan öka koncentrationerna av antikoagulantiumet, vilket kan leda till ökad blödningsrisk.

    (CYP3A- och/eller P‑gp‑hämning).

    Användning av boostrad PREZISTA och dessa antikoagulantia rekommenderas inte.

    Dabigatran

    Tikagrelor

    Ej studerat. Samtidig administrering av boostrad PREZISTA kan leda till en kraftig ökning av exponeringen för dabigatran eller tikagrelor.

    Samtidig administrering av boostrad PREZISTA med dabigatran eller tikagrelor är kontraindicerad (se Kontraindikationer).

    Användning av andra trombocytaggregationshämmande medel som inte påverkas av CYP‑hämning eller -induktion (t.ex. prasugrel) rekommenderas.

    Warfarin

    Ej studerat. Warfarinkoncentrationerna kan påverkas vid samtidig administrering med boostrad PREZISTA.

    INR (international normalised ratio) bör kontrolleras när warfarin kombineras med boostrad PREZISTA.

    ANTIEPILEPTIKA

    Fenobarbital

    Fenytoin

    Ej studerat. Fenobarbital och fenytoin förväntas minska plasmakoncentrationerna av darunavir och dess farmakokinetiska förstärkare (induktion av CYP450 enzymer).

    PREZISTA/lågdos ritonavir ska inte användas i kombination med dessa läkemedel.

    Användning av dessa läkemedel med PREZISTA/kobicistat är kontraindicerat (se Kontraindikationer).

    Karbamazepin

    200 mg två gånger dagligen

    karbamazepin AUC ↑ 45 %

    karbamazepin Cmin ↑ 54 %

    karbamazepin Cmax ↑ 43 %

    darunavir AUC ↔

    darunavir Cmin ↓ 15 %

    darunavir Cmax

    Ingen dosjustering rekommenderas för PREZISTA/lågdos ritonavir. Om det finns behov av att kombinera PREZISTA/lågdos ritonavir och karbamazepin ska patienterna följas med avseende på potentiella karbamazepinrelaterade biverkningar. Karbamazepinkoncentrationerna ska följas och dosen ska titreras till adekvat behandlingssvar. Baserat på de resultat man får kan karbamazepindosen behöva minskas med 25% till 50% i närvaro av PREZISTA/lågdos ritonavir.

    Användning av karbamazepin och PREZISTA tillsammans med kobicistat är kontraindicerad (se Kontraindikationer).

    Klonazepam

    Ej studerat. Samtidig administrering av boostrad PREZISTA med klonazepam kan öka koncentrationerna av klonazepam. (CYP3A-hämning)

    Klinisk övervakning rekommenderas vid samtidig administrering av boostrad PREZISTA och klonazepam.

    ANTIDEPRESSIVA

    Paroxetin

    20 mg en gång dagligen

    Sertralin

    50 mg en gång dagligen

    Amitriptylin

    Desipramin

    Imipramin

    Nortriptylin

    Trazodon

    paroxetin AUC ↓ 39 %

    paroxetin Cmin ↓ 37 %

    paroxetin Cmax ↓ 36 %

    #darunavir AUC ↔

    #darunavir Cmin

    #darunavir Cmax

    sertralin AUC ↓ 49 %

    sertralin Cmin ↓ 49 %

    sertralin Cmax ↓ 44 %

    #darunavir AUC ↔

    #darunavir Cmin ↓ 6 %

    #darunavir Cmax

    Till skillnad från dessa data med PREZISTA/ritonavir, kan PREZISTA/kobicistat öka dessa antidepressiva läkemedels plasmakoncentrationer

     (CYP2D6- och/eller CYP3A‑hämning).

    Samtidig användning av boostrad PREZISTA och dessa antidepressiva kan öka koncentrationerna av det antidepressiva läkemedlet.

    (CYP2D6- och/eller CYP3A‑hämning).

    Om antidepressiva administreras samtidigt med boostrad PREZISTA rekommenderas en dostitrering av det antidepressiva läkemedlet baserat på en klinisk bedömning av antidepressivt svar. Dessutom bör patienter som står på en stabil dos av dessa antidepressiva läkemedel och påbörjar behandling med boostrad PREZISTA kontrolleras avseende antidepressivt svar.

    Klinisk kontroll rekommendas vid samtidig administrering av boostrad PREZISTA och dessa antidepressiva och en dosjustering av det antidepressiva läkemedlet kan vara nödvändig.

    ANTIDIABETIKA

    Metformin

    Ej studerat. Baserat på teoretiska överväganden förväntas PREZISTA administrerat tillsammans med kobicistat öka plasmakoncentrationer av metformin (MATE1‑hämning)

    Noggrann patientkontroll och dosjustering av metformin rekommenderas till patienter som tar PREZISTA samtidigt med kobicistat (gäller ej för PREZISTA administrerat tillsammans med ritonavir).

    ANTIMYKOTIKA

    Vorikonazol

    Ej studerat. Ritonavir kan minska plasmakoncentrationerna av vorikonazol.

    (inducerar CYP450-enzymer)

    Koncentrationer av vorikonazol kan öka eller minska vid samtidig administrering med kobicistat.

    (hämning av CYP450‑enzymer)

    Vorikonazol ska inte administreras med boostrad PREZISTAom inte en bedömning av nytta/risk‑förhållandet motiverar användning av vorikonazol.

    Flukonazol

    Isavukonazol

    Itrakonazol

    Posakonazol

    Klotrimazol

    Ej studerat. Boostrad PREZISTA kan öka plasmakoncentrationerna av antimykotika och posakonazol, isavukonazol, itrakonazol eller flukonazol kan öka darunavirkoncentrationen. (CYP3A‑ och/eller P‑gp‑hämning).

    Ej studerat. Samtidig systemisk användning av klotrimazol och boostrad PREZISTA kan öka plasmakoncentrationerna av darunavir och/eller klotrimazol.

    darunavir AUC 24h ↑ 33 % (baserat på en populationsfarmakokinetisk modell)

    Försiktighet är motiverad och klinisk kontroll rekommenderas. När samtidig administrering krävs ska den dagliga dosen av itrakonazol inte överstiga 200 mg.

    MEDEL MOT GIKT

    Kolkicin

    Ej studerat. Samtidig användning av kolkicin och boostrad PREZISTA kan öka exponeringen av kolkicin.

    (CYP3A- och/eller P‑gp–hämning)

    En reducering av kolkicindosen eller ett avbrott av kolkicinbehandlingen rekommenderas hos patienter med normal njur- eller leverfunktion när behandling med boostrad PREZISTAär nödvändig.

    Kolkicin och boostrad PREZISTA är kontraindicerad till patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion (se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

    ANTIMALARIAMEDEL

    Artemeter/

    lumefantrin

    80/480 mg, 6 doser efter 0, 8, 24, 36, 48 och 60 timmar

    artemeter AUC ↓ 16 %

    artemeter Cmin ↔

    artemeter Cmax ↓ 18 %

    dihydroartemisinin AUC ↓ 18%

    dihydroartemisinin Cmin ↔

    dihydroartemisinin Cmax ↓ 18%

    lumefantrin AUC ↑ 175 %

    lumefantrin Cmin ↑ 126 %

    lumefantrin Cmax ↑ 65 %

    darunavir AUC ↔

    darunavir Cmin ↓ 13 %

    darunavir Cmax ↔

    Kombinationen av boostrad PREZISTA och artemeter/lumefantrin kan användas utan dosjusteringar; beroende på den ökade exponeringen för lumefantrin ska dock kombinationen användas med försiktighet.

    ANTIMYKOBAKTERIELLA MEDEL

    Rifampicin

    Rifapentin

    Ej studerat. Rifapentin och rifampicin är starka CYP3A4 inducerare och har visats orsaka en uttalad sänkning av koncentrationen av andra proteashämmare vilket kan leda till virologisk svikt och resistensutveckling (CYP450 enzyminduktion). Under de försök som gjorts för att kompensera den minskande exponeringen, genom att öka dosen av andra proteashämmare med lågdos ritonavir, har en hög frekvens av leverpåverkan observerats med rifampicin.

    Kombinationen rifapentin och boostrad PREZISTA rekommenderas inte.

    Kombinationen av rifampicin och boostrad PREZISTA är kontraindicerad (se Kontraindikationer).

    Rifabutin

    150 mg en gång varannan dag

    rifabutin AUC ** ↑ 55 %

    rifabutin Cmin ** ↑ ND

    rifabutin Cmax **

    darunavir AUC ↑ 53 %

    darunavir Cmin ↑ 68 %

    darunavir Cmax ↑ 39 %

    ** summa av aktiva delar av rifabutin (modersubstans + metaboliten 25‑O‑desacetyl)

    Interaktionsstudien visade jämförbar daglig systemisk exponering för rifabutin vid behandling med 300 mg en gång dagligen enbart som vid behandling med 150 mg en gång varannan dag i kombination med PREZISTA/ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) med en ca 10-faldig ökning av den dagliga exponeringen för den aktiva metaboliten 25‑O‑desacetylrifabutin. Dessutom ökade AUC för summan av de aktiva delarna av rifabutin (modersubstans + metaboliten 25‑O‑desacetyl) 1,6 gånger, medan Cmax fortfarande var jämförbar. Data på jämförelse med en 150 mg en gång dagligen referensdos saknas.

    (Rifabutin är en inducerare av och ett substrat för CYP3A4.) En ökning av den systemiska exponeringen för darunavir observerades när PREZISTA administrerat tillsammans med 100 mg ritonavir även administrerades tillsammans med rifabutin (150 mg en gång varannan dag).

    En dosreduktion av rifabutin med 75% av vanlig dos på 300 mg/dag (dvs. rifabutin 150 mg en gång varannan dag) och ökad övervakning med avseende på rifabutinrelaterade biverkningar är motiverat hos patienter som får kombinationen PREZISTA administrerad tillsammans med ritonavir. Vid säkerhetsproblem bör ytterligare ökning av doseringsintervallen för rifabutin och/eller övervakning av rifabutinnivåerna övervägas.

    Officiell vägledning för lämplig behandling av tuberkulos hos HIV‑infekterade patienter bör beaktas.

    Baserat på säkerhetsprofilen för PREZISTA/ritonavir motiverar denna ökning av exponeringen för darunavir i närvaro av rifabutin inte någon dosjustering av PREZISTA/ritonavir.

    Baserat på farmakokinetisk modellering är denna dosreduktion på 75% även applicerbar om patienter får rifabutin i andra doser än 300 mg/dag.

    Samtidig administrering av PREZISTA tillsammans med kobicistat och rifabutin rekommenderas inte.

    CYTOSTATIKA

    Dasatinib

    Nilotinib

    Vinblastin

    Vinkristin

    Everolimus

    Ej studerat. Boostrad PREZISTA förväntas öka plasmakoncentrationerna av dessa cytostatika.

    (CYP3A‑hämning)

    Koncentrationer av dessa läkemedel kan vara förhöjda vid samtidig administrering med boostrad PREZISTA. Detta kan leda till en eventuell ökning av biverkningar som vanligtvis förknippas med dessa läkemedel.

    Försiktighet ska iakttas när ett av dessa cytostatikum kombineras med boostrad PREZISTA.

    Samtidig användning av everolimus och boostrad PREZISTA rekommenderas inte.

    ANTIPSYKOTIKA/NEUROLPETIKA

    Kvetiapin

    Ej studerat. Boostrad PREZISTA förväntas öka plasmakoncentrationerna av detta antipsykotikum.

    (CYP3A‑hämning)

    Samtidig administrering av boostrad PREZISTA och kvetiapin är kontraindicerad eftersom det kan öka kvetiapin-relaterad toxicitet. Ökade koncentrationer av kvetiapin kan leda till koma (se Kontraindikationer).

    Perfenazin

    Risperidon

    Tioridazin

    Lurasidon

    Pimozid

    Sertindol

    Ej studerat. Boostrad PREZISTA förväntas öka plasmakoncentrationer av dessa antipsykotika.

    (CYP3A‑, CYP2D6‑ och/eller P‑gp–hämning)

    En dossänkning kan krävas för dessa läkemedel när de administreras samtidigt med boostrad PREZISTA.

    Samtidig administrering av boostrad PREZISTA och lurasidon, pimozid eller sertindol är kontraindicerad (se Kontraindikationer).

    BETABLOCKERARE

    Karvedilol

    Metoprolol

    Timolol

    Ej studerat. Boostrad PREZISTA förväntas öka plasmakoncentrationerna av dessa betablockerare.

    (CYP2D6‑hämning)

    Klinisk kontroll rekommenderas vid samtidig administrering av boostrad PREZISTA och betablockerare. En lägre dos av betablockeraren bör övervägas.

    KALCIUMANTAGONISTER

    Amlodipin

    Diltiazem

    Felodipin

    Nicardipin

    Nifedipin

    Verapamil

    Ej studerat. Boostrad PREZISTA kan förväntas öka plasmakoncentrationerna av kalciumkanalblockerare.

    (CYP3A‑hämning och/eller CYP2D6‑hämning)

    Klinisk kontroll av terapeutiska effekter och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel administreras med boostrad PREZISTA.

    KORTIKOSTEROIDER

    Kortikosteroider som främst metaboliseras via CYP3A (inklusive betametason, budesonid, flutikason, mometason, prednison, triamcinolon)

    Flutikason: i en klinisk studie där ritonavir 100 mg kapslar två gånger dagligen administrerades tillsammans med 50 µg flutikasonpropionat intranasalt (4 gånger dagligen) i 7 dagar till friska försökspersoner, ökade plasmakoncentrationerna av flutikasonpropionat signifikant, medan däremot basalnivåerna av kortisol minskade med cirka 86 % (90 % konfidensintervall 82–89 %). Större effekter kan förväntas när flutikason inhaleras. Systemiska kortikosteroideffekter inklusive Cushings syndrom och adrenal suppression har rapporterats hos patienter som fått ritonavir och inhalerat eller intranasalt administrerat flutikason. Effekterna av hög systemisk exponering för flutikason på plasmanivåerna av ritonavir har ännu inte fastställts.

    Andra kortikosteroider: interaktion ej studerad. Plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel kan öka vid samtidig administrering av boostrad PREZISTA, vilket ger reducerade serumkoncentrationer av kortisol.

    Samtidig användning av boostrad PREZISTA och kortikosteroider som metaboliseras via CYP3A (t.ex. flutikasonpropionat eller andra inhalerade eller nasala kortikosteroider) kan öka risken för att patienten utvecklar systemiska kortikosteroideffekter, däribland Cushings syndrom och binjurehämning.

    Samtidig administrering med CYP3A-metaboliserade kortikosteroider rekommenderas inte om inte den potentiella fördelen för patienten överväger risken. Om så är fallet ska patienten övervakas med avseende på systemiska kortikosteroideffekter.

    Alternativa kortikosteroider som är mindre beroende av CYP3A-metabolism, t.ex. beklometason för intranasalt bruk eller inhalationsbruk, ska övervägas, i synnerhet vid längre tids användning.

    Dexametason (systemisk)

    Ej studerat. Dexametason kan minska plasmakoncentrationen av darunavir. (CYP3A-induktion)

    Systemisk dexametason ska användas med försiktighet i kombination med boostrad PREZISTA.

    ENDOTELINRECEPTORANTAGONISTER

    Bosentan

    Ej studerat. Samtdig användning av bosentan och boostrad PREZISTA kan öka plasmakoncentrationen av bosentan.

    Bosentan förväntas minska plasmakoncentrationer av darunavir och/eller dess farmakokinetiska förstärkare.

    (CYP3A‑induktion)

    Vid samtidig administrering med PREZISTA och lågdos ritonavir ska patientens tolerabilitet för bosentan följas.

    Samtidig administrering av PREZISTA tillsammans med kobicistat och bosentan rekommenderas inte.

    DIREKTVERKANDE ANTIVIRALA MEDEL MOT HEPATIT C‑VIRUS (HCV)

    NS3‑4A‑proteashämmare

    Elbasvir/grazoprevir

    Boostrad PREZISTA kan öka exponeringen för grazoprevir.

    (CYP3A‑ och OATP1B‑hämning)

    Samtidig användning av boostrad PREZISTA och elbasvir/grazoprevir är kontraindicerad (se Kontraindikationer).

    Boceprevir

    800 mg tre gånger dagligen

    boceprevir AUC ↓ 32 %

    boceprevir Cmin ↓ 35 %

    boceprevir Cmax ↓ 25 %

    darunavir AUC ↓ 44 %

    darunavir Cmin ↓ 59 %

    darunavir Cmax ↓ 36 %

    Det rekommenderas inte att samtidigt administrera boostrad PREZISTA med boceprevir.

    Glekaprevir/ pibrentasvir

    Baserat på teoretiska överväganden kan boostrad PREZISTA öka exponeringen för glekaprevir och pibrentasvir (P-gp-, BCRP- och/eller OATP1B1/3-hämning)

    Det rekommenderas inte att samtidigt administrera boostrad PREZISTA med glekaprevir/ pibrentasvir.

    Simeprevir

    simeprevir AUC ↑ 159 %

    simeprevir Cmin ↑ 358 %

    simeprevir Cmax ↑ 79 %

    darunavir AUC ↑ 18 %

    darunavir Cmin ↑ 31 %

    darunavir Cmax ↔

    Dosen av simeprevir i den här interaktionsstudien var 50 mg vid administrering tillsammans med darunavir/ritonavir jämfört med 150 mg i gruppen som bara fick simeprevir.

    Boostrad PREZISTA bör inte administreras med simeprevir.

    NATURLÄKEMEDEL

    Johannesört (Hypericum perforatum)

    Ej studerat. Johannesört förväntas minska plasmakoncentrationerna av darunavir eller dess farmakokinetiska förstärkare.

    (CYP450-induktion).

    Boostrad PREZISTA får inte användas samtidigt med produkter som innehåller Johannesört (Hypericum perforatum) (se Kontraindikationer). Om en patient redan tar Johannesört ska detta avslutas och virusnivåerna om möjligt kontrolleras. Exponering för darunavir (och även exponering för ritonavir) kan öka efter att Johannesört har avslutats. Den inducerande effekten kan kvarstå under minst två veckor efter avslutad behandling med Johannesört.

    HMG CO‑A REDUKTASHÄMMARE

    Lovastatin

    Simvastatin

    Ej studerat. Lovastatin och simvastatin förväntas ha tydligt förhöjda plasmakoncentrationer när de administreras med boostrad PREZISTA.

    (CYP3A4-hämning)

    Ökade plasmakoncentrationer av simvastatin och lovastatin kan förorsaka myopati, inklusive rabdomyolys. Samtidig användning av boostrad PREZISTA med lovastatin och simvastatin är således kontraindicerat (se Kontraindikationer).

    Atorvastatin

    10 mg en gång dagligen

    atorvastatin AUC ↑ 3‑4 faldig

    atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 faldig

    atorvastatin Cmax ↑ ≈2 faldig

    #darunavir/ritonavir

    atorvastatin AUC ↑ 290 % Ω

    atorvastatin Cmax ↑ 319 % Ω

    atorvastatin Cmin ND Ω

    Ω med darunavir/kobicistat 800/150 mg

    När administrering av atorvastatin med boostrad PREZISTA önskas, bör startdosen av atorvastatin vara 10 mg en gång dagligen. En successiv dosökning av atorvastatin kan anpassas efter det kliniska svaret.

    Pravastatin

    40 mg enkeldos

    pravastatin AUC ↑ 81 %

    pravastatin Cmin ND

    pravastatin Cmax ↑ 63 %

    en upp till 5‑faldig ökning observerades hos en begränsad undergrupp patienter.

    När administrering av pravastatin med boostrad PREZISTA krävs, bör startdosen av pravastatin vara den lägsta möjliga och därefter titreras upp till önskad klinisk effekt samtidigt som säkerheten kontrolleras.

    Rosuvastatin

    10 mg en gång dagligen

    rosuvastatin AUC ↑ 48 %*

    rosuvastatin Cmax ↑ 144 %*

    * baserat på publicerade data med darunavir/ritonavir

    rosuvastatin AUC ↑ 93 %§

    rosuvastatin Cmax ↑ 277 %§

    rosuvastatin Cmin ND§

    § med darunavir/kobicistat 800/150 mg

    När administrering av rosuvastatin med boostrad PREZISTA krävs, bör startdosen av rosuvastatin vara den lägsta möjliga och därefter titreras upp till önskad klinisk effekt samtidigt som säkerheten övervakas.

    ÖVRIGA LIPIDMODIFIERANDE MEDEL

    Lomitapid

    Baserat på teoretiska överväganden förväntas boostrad PREZISTA öka exponeringen för lomitapid när det administreras samtidigt.

    (CYP3A-hämning)

    Samtidig administrering är kontraindicerad (se Kontraindikationer)

    H2‑RECEPTORANTAGONISTER

    Ranitidin

    150 mg två gånger dagligen

    #darunavir AUC ↔

    #darunavir Cmin

    #darunavir Cmax

    Boostrad PREZISTA kan administreras samtidigt med H2‑receptorantagonister utan dosjusteringar.

    IMMUNSUPPRESSIVA MEDEL

    Ciklosporin

    Sirolimus

    Takrolimus

    Everolimus

    Ej studerat. Exponeringen för dessa immunsuppressiva medel ökar vid samtidig administrering med boostrad PREZISTA. (CYP3A‑hämning)

    Terapeutisk läkemedelskontroll av immunsuppressiva medel måste utföras vid samtidig administrering.

    Samtidig användning av everolimus och boostrad PREZISTA rekommenderas inte.

    BETA-STIMULERARE FÖR INHALATION

    Salmeterol

    Ej studerat. Samtidig användning av salmeterol och boostrad darunavir kan öka plasmakoncentrationen av salmeterol.

    Samtidig användning av salmeterol och boostrad PREZISTA rekommenderas inte. Kombinationen kan leda till ökad risk för kardiovaskulära biverkningar med salmeterol, innefattande QT-förlängning, hjärtklappning och sinustakykardi.

    NARKOTISKA ANALGETIKA/BEHANDLING AV OPIOIDBEROENDE

    Metadon

    individuell dos mellan 55 mg och 150 mg en gång dagligen

    R(‑) metadon AUC ↓ 16 %

    R(‑) metadon Cmin ↓ 15 %

    R(‑) metadon Cmax ↓ 24 %

    PREZISTA/kobicistat kan däremot öka plasmakoncentrationerna av metadon (se produktresumén för kobicistat).

    Det krävs ingen dosjustering av metadon när samtidig administrering med boostrad PREZISTA påbörjas. En justering av metadondosen kan emellertid vara nödvändig vid samtidig administrering under en längre tidsperiod. Klinisk övervakning rekommenderas därför eftersom underhållsdosen kan behöva justeras hos vissa patienter.

    Buprenorfin/naloxon

    8/2 mg–16/4 mg en gång dagligen

    buprenorfin AUC ↓ 11 %

    buprenorfin Cmin

    buprenorfin Cmax ↓ 8 %

    norbuprenorfin AUC ↑ 46 %

    norbuprenorfin Cmin ↑ 71 %

    norbuprenorfin Cmax ↑ 36 %

    naloxon AUC ↔

    naloxon Cmin ND

    naloxon Cmax

    Den kliniska relevansen av ökningen av de farmakokinetiska parametrarna för norbuprenorfin har inte fastställts. Förmodligen krävs ingen dosjustering för buprenorfin vid samtidig administrering med boostrad PREZISTA, men noggrann klinisk övervakning vad gäller tecken på opiattoxicitet rekommenderas.

    Fentanyl

    Oxykodon

    Tramadol

    Baserat på teoretiska överväganden förväntas boostrad PREZISTA öka plasmakoncentrationerna av dessa analgetika.

    (CYP2D6- och/eller CYP3A-hämning)

    Klinisk övervakning rekommenderas vid samtidig administrering av boostrad PREZISTA med dessa analgetika.

    ÖSTROGENBASERADE PREVENTIVMEDEL

    Drospirenon Etinylestradiol (3 mg/0,02 mg en gång dagligen)

    Etinylestradiol

    Noretisteron

    35 μg/1 mg en gång dagligen

    drospirenon AUC ↑ 58 %Э

    drospirenon Cmin NDЭ

    drospirenon Cmax ↑ 15 %Э

    etinylestradiol AUC ↓ 30 %Э

    etinylestradiol Cmin NDЭ

    etinylestradiol Cmax ↓ 14 %Э

    Эmed darunavir/kobicistat

    etinylestradiol AUC ↓ 44 %β

    etinylestradiol Cmin ↓ 62 %β

    etinylestradiol Cmax ↓ 32 %β

    noretisteron AUC ↓ 14 %β

    noretisteron Cmin ↓ 30 %β

    noretisteron Cmaxβ

    β med darunavir/ritonavir

    Om PREZISTA administreras samtidigt med ett läkemedel som innehåller drospirenon rekommenderas klinisk övervakning på grund av den potentiella risken för hyperkalemi.

    Alternativa eller ytterligare preventivmetoder rekommenderas när östrogenbaserade preventivmedel administreras med boostrad PREZISTA.

    Patienter som använder östrogener som hormonersättningsbehandling bör kontrolleras kliniskt avseende tecken på östrogenbrist.

    FOSFODIESTERASER, TYP 5 (PDE5) –HÄMMARE

    För behandling av erektil dysfunktion

    Avanafil

    Sildenafil

    Tadalafil
    Vardenafil

    I en interaktionsstudie# observerades en jämförbar systemisk exponering för sildenafil vid en enkel dos om 100 mg sildenafil ensamt och en enkel dos om 25 mg sildenafil tillsammans med PREZISTA/lågdos ritonavir.

    Kombinationen avanafil och boostrad PREZISTA är kontraindicerad (se Kontraindikationer). Samtidig användning av andra PDE‑5‑hämmare för behandling av erektil dysfunktion med boostrad PREZISTA ska ske med försiktighet. Om samtidig användning av boostrad PREZISTA med sildenafil, vardenafil eller tadalafil är indicerat, rekommenderas sildenafil i en enkel dos som inte överstiger 25 mg under 48 timmar, vardenafil i en enkel dos som inte överstiger 2,5 mg under 72 timmar eller tadalafil i en enkel dos som inte överstiger 10 mg under 72 timmar.

    För behandling av pulmonell arteriell hypertension

    Sildenafil

    Tadalafil

    Ej studerat. Samtidig användning av sildenafil eller tadalafil för behandling av pulmonell arteriell hypertension och boostrad PREZISTA kan öka plasmakoncentrationen av sildenafil eller tadalafil. (CYP3A‑hämning)

    En säker och effektiv dos av sildenafil för behandling av pulmonell hypertension för samtidig administrering av boostrad PREZISTA har inte fastställts. Det finns en ökad risk för biverkningar förknippade med sildenafil (inklusive synstörningar, hypotoni, förlängd erektion och synkope). Därför är samtidig administrering av boostrad PREZISTA med sildenafil när det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension kontraindicerad (se Kontraindikationer).

    Samtidig administrering av tadalafil för behandling av pulmonell arteriell hypertension med boostrad PREZISTA ritonavir rekommenderas inte.

    PROTONPUMPSHÄMMARE

    Omeprazol

    20 mg en gång dagligen

    #darunavir AUC ↔

    #darunavir Cmin

    #darunavir Cmax

    Boostrad PREZISTA kan administreras samtidigt med protonpumpshämmare utan dosjusteringar.

    SEDATIVA/HYPNOTIKA

    Buspiron

    Klorazepat

    Diazepam

    Estazolam

    Flurazepam

    Midazolam (parenteralt)

    Zoldipem

    Midazolam (oral)

    Triazolam

    Ej studerat. Sedativa/hypnotika metaboliseras i hög grad av CYP3A. Samtidig administrering med boostrad PREZISTA kan leda till en stor ökning av koncentrationerna av dessa läkemedel.

    Om parenteralt midazolam administreras tillsammans med boostrad PREZISTA kan det leda till en stor ökning av koncentrationen av denna benzodiazepin. Data från samtidig användning av parenteralt midazolam med andra proteashämmare tyder på en möjlig 3‑4‑faldig ökning av plasmanivåerna av midazolam.

    Klinisk kontroll rekommenderas vid samtidig administrering av boostrad PREZISTA och dessa sedativa/hypnotika och en lägre dos sedativa/hypnotika bör övervägas.

    Om parenteralt midazolam administreras tillsammans med boostrad PREZISTA bör detta ske på en intensivvårdsavdelning eller i liknande miljö. Detta säkerställer noggrann klinisk kontroll och lämplig medicinsk behandling vid andningsdepression och/eller långvarig sedering. Dosjustering av midazolam bör övervägas speciellt om mer än en enkeldos av midazolam administreras.

    Boostrad PREZISTA med triazolam eller oralt midazolam är kontraindicerat (se Kontraindikationer).

    # studier har genomförts med lägre doser av darunavir än de rekommenderade eller med olika doseringar (se Dosering).

    ­ Effekt och säkerhet vid användning av PREZISTA/100 mg ritonavir och andra proteashämmare (t. ex. (fos)amprenavir, nelfinavir och tipranivir) har inte fastställts hos HIV‑patienter. Enligt rådande behandlingsriktlinjer rekommenderas i allmänhet inte behandling med dubbla proteashämmare. 

    ‡ Studie genomfördes med tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg en gång dagligen.

    Graviditet

    Kategori B:2

    Som en allmän regel gäller när man beslutar att använda antiretrovirala medel för behandling av HIV-infektion hos gravida kvinnor och följaktligen för att minska risken för vertikal transmission av HIV till det nyfödda barnet, att man ska ta hänsyn till såväl djurdata som klinisk erfarenhet från gravida kvinnor.

    Adekvata data och välkontrollerade studier om graviditetsutfall från behandling av gravida kvinnor med darunavir saknas. Djurstudier indikerar inga direkta skadliga effekter avseende dräktighet, embryo-/fosterutveckling, nedkomst eller postnatal utveckling (se Prekliniska uppgifter).

    PREZISTA samadministrerad med lågdos ritonavir ska endast användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken.

    Behandling med darunavir/kobicistat 800/150 mg under graviditet leder till låg exponering för darunavir (se Farmakokinetik) vilket kan vara förenat med en ökad risk för behandlingssvikt och en ökad risk för HIV-överföring till barnet. Därför ska behandling med PREZISTA/kobicistat inte påbörjas under graviditet och kvinnor som blir gravida under behandling med PREZISTA/kobicistat ska byta till en alternativ behandling (se Dosering och Varningar och försiktighet).

    Amning

    Grupp IVa

    Det är inte känt om darunavir utsöndras i bröstmjölk. Studier på råttor har visat att darunavir utsöndras i mjölk och orsakade toxicitet vid höga nivåer (1 000 mg/kg/dag). Med hänsyn både till risken för överföring av HIV samt eventuella biverkningar hos det ammade barnet, ska mödrar uppmanas att under inga omständigheter amma vid behandling med PREZISTA.

    Trafik

    PREZISTA i kombination med kobicistat eller ritonavir har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har dock rapporterats hos vissa patienter vid behandlingar innehållande PREZISTA och kobicistat eller lågdos ritonavir och detta bör beaktas när man överväger en patients förmåga att köra bil eller använda maskiner (se Biverkningar).

    Biverkningar

    Summering av säkerhetsprofilen

    Under det kliniska utvecklingsprogrammet (n=2 613 behandlingserfarna individer som påbörjade terapi med PREZISTA/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen) upplevde 51,3 % av patienterna minst en biverkning. Den totala behandlingslängden för individerna var i medeltal 95,3 veckor. De mest frekeventa biverkningarna rapporterade i kliniska studier och i spontan rapporter var diarré, illamående, utslag, huvudvärk och kräkningar. De mest frekventa allvarliga biverkningarna var akut njursvikt, hjärtinfarkt, immunreaktiveringssyndrom, trombocytopeni, osteonekros, diarré, hepatit och feber.

    I 96-veckorsanalysen liknade säkerhetsprofilen för PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen hos behandlingsnaiva vuxna patienter den som sågs hos PREZISTA/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen hos behandlingserfarna individer utom för illamående vilket observerades mer frekvent hos behandlingsnaiva individer. Detta var ett illamående av lätt intensitet. Inga nya säkerhetsrelaterade fynd kunde identifieras i 192-veckorsanalysen av behandlingsnaiva patienter för vilka den genomsnittliga behandlingstiden med PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen var 162,5 veckor.

    Under fas III-studien GS-US-216-130 med darunavir/kobicistat (N=313 behandlingsnaiva och behandlingserfarna patienter) upplevde 66,5 % av patienter minst en biverkning. Den genomsnittliga behandlingstiden var 58,4 veckor. De vanligaste rapporterade biverkningarna var diarré (28 %), illamående (23 %) och utslag (16 %). Allvarliga biverkningar är diabetes mellitus, (läkemedels)överkänslighet, immunreaktiveringssyndrom, utslag och kräkningar.

    För information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

    Tabell med lista över biverkningar

    Biverkningarna listas enligt organsystem och frekvenskategori. Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

    Biverkningar observerade med darunavir/ritonavir i kliniska studier och efter marknadsintroduktion.

    MeDRA organsystem

    Frekvenskategori

    Biverkning

    Infektioner och infestationer

    mindre vanliga

    herpes simplex

    Blodet och lymfsystemet

    mindre vanliga

    trombocytopeni, neutropeni, anemi, leukopeni

    sällsynta

    förhöjt eosinofilantal

    Immunsystemet

    mindre vanliga

    immunreaktiveringssyndrom, (läkemedels)överkänslighet

    Endokrina systemet

    mindre vanliga

    hypotyreoidism, förhöjd nivå av tyreoideastimulerande hormon i blod

    Metabolism och nutrition

    vanliga

    diabetes mellitus, hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi

    mindre vanliga

    gikt, anorexi, minskad aptit, viktminskning, viktökning, hyperglykemi, insulinresistens, sänkt nivå av HDL (high density lipoprotein), ökad aptit, polydipsi, förhöjd laktatdehydrogenasnivå i blod

    Psykiska störningar

    vanliga

    sömnlöshet

    mindre vanliga

    depression, desorientering, ångest, sömnstörning, onormala drömmar, mardrömmar, minskad libido

    sällsynta

    förvirringstillstånd, förändrat humör, rastlöshet

    Centrala och perifera nervsystemet

    vanliga

    huvudvärk, perifer neuropati, yrsel

    mindre vanliga

    letargi, parestesi, hypoestesi, dysgeusi, uppmärksamhetsstörning, minnesförsämring, somnolens

    sällsynta

    synkope, kramp, ageusi, störd sömnrytm

    Ögon

    mindre vanliga

    konjunktival hyperemi, torra ögon

    sällsynta

    synrubbning

    Öron och balansorgan

    mindre vanliga

    vertigo

    Hjärtat

    mindre vanliga

    myokardinfarkt, angina pectoris, förlängt QT-intervall på EKG, takykardi

    sällsynta

    akut myokardinfarkt, sinusbradykardi, palpitationer

    Blodkärl

    mindre vanliga

    hypertoni, blodvallning

    Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

    mindre vanliga

    dyspné, hosta, epistaxis, irritation i svalg

    sällsynta

    rinorré

    Magtarmkanalen

    mycket vanliga

    diarré

    vanliga

    kräkningar, illamående, buksmärta, förhöjd amylasnivå i blod, dyspepsi, uppspänd buk, flatulens

    mindre vanliga

    pankreatit, gastrit, gastroesofagal refluxsjukdom, aftös stomatit, ulkning, muntorrhet, bukobehag, förstoppning, förhöjd lipasnivå, rapning, oral dysestesi

    sällsynta

    stomatit, hematemes, keilit, torra läppar, beläggning på tungan

    Lever och gallvägar

    vanliga

    förhöjt ALAT

    mindre vanliga

    hepatit, cytolytisk hepatit, hepatisk steatos, hepatomegali, förhöjd transaminasnivå, förhöjt ASAT, förhöjd bilirubinnivå i blod, förhöjd nivå av alkaliskt fosfatas i blod, förhöjd nivå av gamma-glutamyltransferas

    Hud och subkutan vävnad

    vanliga

    utslag (inkluderande makulära, makulopapulösa, papulösa, erytematösa och kliande utslag), klåda

    mindre vanliga

    angioödem, generaliserade utslag, allergisk dermatit, urtikaria, eksem, erytem, hyperhidros, nattliga svettningar, alopeci, akne, torr hud, nagelpigmentering

    sällsynta

    DRESS, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme, dermatit, seborroisk dermatit, hudförändringar, xeroderma

    ingen känd frekvens

    toxisk epidermal nekrolys, akut generaliserad exantematös pustulos

    Muskuloskeletala systemet och bindväv

    mindre vanliga

    myalgi, osteonekros, muskelkramper, muskelsvaghet, artralgi, extremitetssmärta, osteoporos, förhöjd kreatinfosfokinasnivå i blod

    sällsynta

    muskelstelhet, artrit, ledstelhet

    Njurar och urinvägar

    mindre vanliga

    akut njursvikt, njursvikt, nefrolitiasis, förhöjd kreatininnivå i blod, proteinuri, bilirubinuri, dysuri, nokturi, pollakisuri

    sällsynta

    minskat renalt kreatininclearance

    Reproduktionsorgan och bröstkörtel

    mindre vanliga

    erektil dysfunktion, gynekomasti

    Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

    vanliga

    asteni, trötthet

    mindre vanliga

    feber, bröstsmärta, perifera ödem, olustkänsla, värmekänsla, irritabilitet, smärta

    sällsynta

    frossbrytningar, onormal känsla, xeros

    Biverkningar observerade med darunavir/kobicistat hos vuxna patienter

    MeDRA organsystem

    Frekvenskategori

    Biverkning

    Immunsystemet

    vanliga

    (läkemedels)överkänslighet

    mindre vanliga

    immunreaktiveringssyndrom

    Metabolism och nutrition

    vanliga

    anorexi, diabetes mellitus, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, hyperlipidemi

    Psykiska störningar

    vanliga

    onormala drömmar

    Centrala och perifera nervsystemet

    mycket vanliga

    huvudvärk

    Magtarmkanalen

    mycket vanliga

    diarré, illamående

    vanliga

    kräkningar, buksmärta, uppspänd buk, dyspepsi, flatulens, förhöjda pankreasenzymer

    mindre vanliga

    akut pankreatit

    Lever och gallvägar

    vanliga

    förhöjd nivå av leverenzym

    mindre vanliga

    hepatit*, cytolytisk hepatit*

    Hud och subkutan vävnad

    mycket vanliga

    utslag (inkluderande makulära, makulopapulösa, papulösa, erytematösa , kliande utslag, generaliserade utslag och allergisk dermatit)

    vanliga

    angioödem, klåda, urtikaria

    sällsynta

    läkemedelsreaktioner med eosinofili och systemiska symtom*, Stevens-Johnsons syndrom*

    ingen känd frekvens

    toxisk epidermal nekrolys*, akut generaliserad exantematös pustulos*

    Muskuloskeletala systemet och bindväv

    vanliga

    mindre vanliga

    myalgi

    osteonekros*

    Reproduktionsorgan och bröstkörtel

    mindre vanliga

    gynekomasti*

    Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

    vanliga

    trötthet

    mindre vanliga

    asteni

    Undersökningar

    vanliga

    förhöjt blodkreatinin

    * Dessa biverkningar har inte rapporterats i kliniska prövningar med darunavir/kobicistat men har noterats med behandling med darunavir/ritonavir och kan även förväntas med darunavir/kobicistat

    Beskrivning av utvalda biverkningar

    Utslag

    I kliniska prövningar var utslag oftast av lindrig till måttlig grad, uppträdde ofta inom de första fyra veckornas behandling och försvann under fortsatt behandling.

    Vid kraftiga hudutslag se varningarna i avsnitt Varningar och försiktighet. I en enarmad studie som undersökte darunavir 800 mg en gång dagligen i kombination med kobicistat 150 mg en gång dagligen och andra antiretrovirala läkemedel, avbröt 2,2 % av patienterna behandlingen på grund av utslag.

    Under det kliniska utvecklingsprogrammet för raltegravir till behandlingserfarna patienter sågs utslag, oavsett orsak, oftare med regimer som innehöll PREZISTA/ritonavir + raltegravir jämfört med dem som innehöll PREZISTA/ritonavir utan raltegravir eller raltegravir utan PREZISTA/ritonavir. Utslag som prövaren bedömde såsom läkemedelsrelaterade förekom i jämförbara frekvenser. De exponeringsjusterade frekvenserna för utslag (av alla orsaker) var 10,9; 4,2 respektive 3,8 per 100 patientår; för läkemedelsrelaterade utslag var de 2,4; 1,1 respektive 2,3 per 100 patientår. De utslag som sågs i de kliniska studierna var lindriga till måttliga och ledde ej till någon utsättning av behandlingen (se Varningar och försiktighet).

    Metabola parametrar

    Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se Varningar och försiktighet).

    Muskuloskeletala avvikelser

    Ökat CK, myalgi, myosit och i sällsynta fall, rabdomyolys har rapporteras vid användningen av proteashämmare, speciellt i kombination med NRTI-preparat.

    Fall av osteonekros har rapporterats, särskilt hos patienter med allmänt kända riskfaktorer, avancerad HIV-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se Varningar och försiktighet).

    Immunreaktiveringssyndrom

    Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättande av antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppkomma. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se Varningar och försiktighet).

    Blödning hos hemofilipatienter

    Det har förekommit rapporter om ökad spontanblödning hos patienter med hemofili som får antiretrovirala proteashämmare (se Varningar och försiktighet).

    Pediatrisk population

    Säkerhetsutvärderingen hos pediatriska patienter är baserad på en 48-veckorsanalys av säkerhetsdata från tre fas II-studier. Följande patientpopulationer utvärderades (se Farmakodynamik):

    • 80 ART-erfarna HIV-1-infekterade pediatriska patienter från 6 till 17 år som vägde minst 20 kg som behandlades med PREZISTA tabletter tillsammans med lågdos ritonavir två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

    • 21 ART-erfarna HIV-1-infekterade pediatriska patienter från 3 till < 6 år som vägde 10 kg till < 20 kg (16 deltagare vägde från 15 kg till < 20 kg) som behandlades med PREZISTA oral suspension tillsammans med lågdos ritonavir två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel

    • 12 ART naiva HIV-infekterade pediatriska patienter från 12 till 17 år och som vägde minst 40 kg vilka fick PREZISTA tabletter med lågdos ritonavir en gång dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se Farmakodynamik).

    Säkerhetsprofilen hos dessa pediatriska patienter var totalt sett jämförbar med den som observerats i den vuxna populationen.

    Andra speciella populationer

    Patienter som är co-infekterade med hepatit B- och/eller hepatit C-virus

    Bland 1 968 behandlingserfarna patienter som fått PREZISTA och ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen hade 236 patienter en samtidig infektion med hepatit B eller C. Förhöjda transaminaser vid baseline och transaminasstegring under behandling var vanligare bland co-infekterade patienter (se Varningar och försiktighet).

    Överdosering

    Erfarenhet av akut överdos med PREZISTA samadministrerat med kobicistat eller lågdos ritonavir hos människa är begränsad. Engångsdoser om upp till 3 200 mg darunavir som oral lösning ensamt och upp till 1 600 mg av tablettformuleringen av darunavir i kombination med ritonavir har administrerats till friska frivilliga utan ogynnsamma symtomatiska effekter.

    Det finns ingen specifik antidot att tillgå. Behandling av överdos av PREZISTA består av allmänna stödjande åtgärder inklusive grundläggande observation av patientens kliniska status.

    Eftersom darunavir i hög grad är proteinbundet är det mindre sannolikt att dialys är av värde för avlägsnande av den aktiva substansen.

    Farmakodynamik

    Verkningsmekanism

    Darunavir är en hämmare av dimeriseringen av och den katalytiska aktiviteten hos HIV-1-proteaset (KD är 4,5 x 10-12M). Det hämmar selektivt delningen av HIV-kodade Gag-Pol polyproteiner i virusinfekterade celler och förhindrar därmed bildandet av fullt utvecklade infektiösa viruspartiklar.

    Antiviral aktivitet in vitro

    Darunavir uppvisar aktivitet mot laboratoriestammar och kliniska isolat av HIV-1 och laboratoriestammar av HIV-2 i akut infekterade T-cellslinjer, humana mononukleära celler från perifert blod och humana monocyter/makrofager med medianvärden för EC50 mellan 1,2 och 8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml). Darunavir uppvisar antiviral aktivitet in vitro mot ett brett spektrum av HIV-1-grupp M (A, B, C, D, E, F, G) och grupp O primära isolat med EC50-värden mellan < 0,1 och 4,3 nM.

    Dessa EC50-värden ligger väl under koncentrationsintervallet för 50 % cellulär toxicitet på 87 µM till > 100 µM.

    Resistens

    In vitro -selektionen av darunavirresistenta virus från vildtyps HIV 1 var långsam (> 3 år). Selekterade virus kunde inte växa i närvaro av darunavirkoncentrationer över 400 nM. Virus selekterade under dessa förhållanden och som uppvisade nedsatt känslighet för darunavir (intervall: 23–50 faldig) innehöll 2 till 4 aminosyrasubstitutioner i proteasgenen.Nedsatt känslighet mot darunavir hos uppkomna virus i urvalsexperimentet kunde inte förklaras med uppkomsten av dessa proteasmutationer.

    Kliniska data från ART-erfarna patienter (TITAN-studien och poolad analys av studierna POWER 1, 2 och 3 samt DUET 1 och 2) visade att virologiskt svar på PREZISTA administrerat tillsammans med lågdos ritonavir minskade när 3 eller fler DRV-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, T74P, L76V, I84V och L89V) förelåg vid baseline eller när dessa mutationer utvecklades under behandling.

    Ökning av baseline darunavir fold change i EC50 (FC) var förknippad med ett minskat virologiskt svar. En nedre och övre klinisk cut-off på 10 och 40 identifierades. Isolat med baseline FC ≤ 10 är känsliga; isolat med FC > 10 till 40 har nedsatt känslighet; isolat med FC > 40 är resistenta (se Kliniska resultat).

    Virus som isolerats från patienter behandlade med PREZISTA/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen med virologisk reboundsvikt och som var känsliga för tipranavir vid baseline, var fortsatt känsliga för tipranavir efter behandling i de allra flesta fall.

    De lägsta frekvenserna för resistensutveckling mot HIV-virus är observerade hos ART-naiva patienter som behandlas för första gången med darunavir i kombination med annan ART.

    Tabellen nedan visar utvecklingen av HIV-1-proteasmutationer och förlust av känslighet för proteashämmare (PI) vid virologisk svikt vid endpoint i studierna ARTEMIS, ODIN och TITAN.

    ARTEMIS

    Vecka 192

    ODIN

    Vecka 48

    TITAN

    Vecka 48

    PREZISTA/

    ritonavir

    800/100 mg en gång dagligen

    N=343

    PREZISTA/

    ritonavir

    800/100 mg en gång dagligen

    N=294

    PREZISTA/

    ritonavir

    600/100 mg två gånger dagligen

    N=296

    PREZISTA/

    ritonavir

    600/100 mg två gånger dagligen N=298

    Totalt antal med virologisk svikta, n (%)

    55 (16,0 %)

    65 (22,1 %)

    54 (18,2 %)

    31 (10,4 %)

    Rebounders

    39 (11,4 %)

    11 (3,7 %)

    11 (3,7 %)

    16 (5,4 %)

    Försökspersoner som aldrig uppvisade respons

    16 (4,7 %)

    54 (18,4 %)

    43 (14,5 %)

    15 (5,0 %)

    Antal försökspersoner med virologisk svikt och parade baseline/endpoint-genotyper som utvecklar mutationerb vid endpoint, n/N

    Primära (major) PI-mutationer

    0/43

    1/60

    0/42

    6/28

    PI-RAMs

    4/43

    7/60

    4/42

    10/28

    Antal försökspersoner med virologisk svikt och parade baseline/endpoint fenotyper som visar förlust av känslighet för PI vid endpoint jämfört med baseline, n/N

    PI

    darunavir

    0/39

    1/58

    0/41

    3/26

    amprenavir

    0/39

    1/58

    0/40

    0/22

    atazanavir

    0/39

    2/56

    0/40

    0/22

    indinavir

    0/39

    2/57

    0/40

    1/24

    lopinavir

    0/39

    1/58

    0/40

    0/23

    saquinavir

    0/39

    0/56

    0/40

    0/22

    tipranavir

    0/39

    0/58

    0/41

    1/25

    a TLOVR non‑VF censurerad algorithm baserad på HIV-1 RNA < 50 kopior/ml, med undantag för TITAN (HIV-1 RNA < 400 kopior/ml)

    b IAS‑USA-listan

    Låga frekvenser för utveckling av resistenta HIV-1-virus observerades hos ART-naiva patienter som behandlades för första gången med darunavir/kobicistat en gång dagligen i kombination med andra ART, och hos ART-erfarna patienter utan darunavir RAMs som fick darunavir/kobicistat i kombination med andra ART. I tabellen nedan visas utvecklingen av HIV-1-proteasmutationer och resistens mot proteashämmare (PI) vid virologisk svikt vid endpoint i studien GS-US-216-130.

    GS‑US‑216‑130

    Vecka 48

    Behandlingsnaiva

    darunavir/kobicistat 800/150 mg

    en gång dagligen

    N=295

    Behandlingserfarna

    darunavir/kobicistat 800/150 mg

    en gång dagligen

    N=18

    Antal försökspersoner med virologisk svikta och genotypdata som utvecklar mutationerb vid endpoint, n/N

    Primära (major) PI‑mutationer

    0/8

    1/7

    PI‑RAMs

    2/8

    1/7

    Antal försökspersoner med virologisk svikta och fenotypdata som visar resistens mot PIs vid endpointc, n/N

    HIV‑PI

    darunavir

    0/8

    0/7

    amprenavir

    0/8

    0/7

    atazanavir

    0/8

    0/7

    indinavir

    0/8

    0/7

    lopinavir

    0/8

    0/7

    saquinavir

    0/8

    0/7

    tipranavir

    0/8

    0/7

    a Virologisk svikt definierades som: aldrig hämmad: bekräftad minskning av HIV‑1 RNA med < 1 log10 jämfört med baseline och ≥ 50 kopior/ml vecka 8; rebound: HIV‑1 RNA < 50 kopior/ml följt av bekräftad HIV‑1 RNA till ≥ 400 kopior/ml eller bekräftad ökning av > 1 log10 HIV‑1 RNA från nadir; avbrott med HIV‑1 RNA ≥ 400 kopior/ml vid senaste besöket

    b IAS‑USA‑listor

    c I GS‑US‑216‑130 var fenotyp vid baseline inte tillgänglig

    Korsresistens

    Darunavir FC var mindre än 10 för 90% av 3 309 kliniska isolat resistenta mot amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir och/eller tipranavir vilket visar att virus som är resistenta mot flertalet proteashämmare förblir känsliga för darunavir.

    I de fall med virologisk svikt som sågs i ARTEMIS-studien observerades ingen korsresistens med andra proteashämmare.

    I de fall med virologisk svikt som sågs i GS US 216 130 studien observerades ingen korsresistens med andra HIV-proteashämmare.

    Kliniska resultat

    Den farmakokinetiska förstärkningseffekten av kobicistat på darunavir har utvärderats i en fas I studie på friska försökspersoner som fick 800 mg darunavir med antingen kobicistat 150 mg eller ritonavir 100 mg en gång dagligen. Farmakokinetiska parametrar vid steady state för darunavir var jämförbara vid boostring med kobicistat jämfört med ritonavir. För information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

    Vuxna patienter

    Effekten av darunavir 800 mg en gång dagligen administrerat tillsammans med 150 mg kobicistat en gång dagligen hos ART naiva och ART erfarna patienter

    GS-US-216-130 är en enarmad, öppen , fas-III-studie som utvärderade farmakokinetik, säkerhet, tolerans och effekt av darunavir med kobicistat hos 313 HIV-1 infekterade vuxna patienter (295 behandlingsnaiva och 18 behandlingserfarna). Dessa patienter fick darunavir 800 mg en gång dagligen i kombination med kobicistat 150 mg en gång dagligen med en prövarvald bakgrundsbehandling som bestod av 2 aktiva NRTIs.

    HIV-1-infekterade patienter som var lämpliga för den här studien hade en genotyp vid screening som inte visade några darunavir RAMs och HIV-1 RNA i plasma ≥ 1 000 kopior/ml. I tabellen nedan visas effektdata från 48 veckorsanalysen i GS-US-216-130-studien:

    GS-US-216-130

    Resultat vecka 48

    Behandlingsnaiva

    darunavir/kobicistat 800/150 mg en gång dagligen+ OBR

    N=295

    Behandlingserfarna

    darunavir/kobicistat 800/150 mg en gång dagligen + OBR

    N=18

    Alla patienter

    darunavir/kobicistat 800/150 mg en gång dagligen. + OBR

    N=313

    HIV-1 RNA < 50 kopior/mla

    245 (83,1 %)

    8 (44,4 %)

    253 (80,8 %)

    Medel förändring av HIV 1 RNA log från baseline (log10 kopior/ml)

    3,01

    2,39

    2,97

    Medel förändring av CD4+ cellantal från baselineb

    +174

    +102

    +170

    a Beräknat enligt TLOVR‑algoritmen

    b Last Observation Carried Forward analys

    Effekt av PREZISTA 800 mg en gång dagligen samadministrerat med ritonavir 100 mg en gång dagligen hos ART-naiva patienter

    Bevis för klinisk effekt av PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen baseras på 192-veckorsdata från den randomiserade, kontrollerade, öppna fas III-prövningen ARTEMIS hos antiretroviralt behandlingsnaiva HIV-1-infekterade patienter, vilken jämför PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen med lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (givet två gånger dagligen eller en gång dagligen). Båda behandlingsarmarna använde en fast bakgrundsbehandling bestående av tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg en gång dagligen och emtricitabin 200 mg en gång dagligen.

    Nedanstående tabell visar effektdata från 48- och 96-veckorsanalysen av ARTEMIS-prövningen:

    ARTEMIS

    Vecka 48a

    Vecka 96b

    Resultat

    PREZISTA/ ritonavir

    800/100 mg en gång dagligen

    N=343

    Lopinavir/ ritonavir

    800/200 mg dagligen

    N=346

    Behandlingsdifferens (95% CI på differensen)

    PREZISTA/ ritonavir

    800/100 mg en gång dagligen

    N=343

    Lopinavir/ ritonavir

    800/200 mg dagligen

    N=346

    Behandlingsdifferens (95% CI på differensen)

    HIV‑1 RNA < 50 kopior/mlc

    Alla patienter

    83,7 %

    (287)

    78,3 %

    (271)

    5,3 %

    (‑0,5; 11,2)d

    79,0 %

    (271)

    70,8 %

    (245)

    8,2 %

    (1,7; 14,7)d

    Med baseline HIV‑RNA < 100 000

    85,8 %

    (194/226)

    84,5 %

    (191/226)

    1,3 %

    (‑5,2; 7,9)d

    80,5 %

    (182/226)

    75,2 %

    (170/226)

    5,3 %

    (‑2,3; 13,0)d

    Med baseline HIV‑RNA ≥ 100 000

    79,5 %

    (93/117)

    66,7 %

    (80/120)

    12,8 %

    (1,6; 24,1)d

    76,1 %

    (89/117)

    62,5 %

    (75/120)

    13,6 %

    (1,9; 25,3)d

    Med baseline CD4+cell-antal < 200

    79,4 %

    (112/141)

    70,3 %

    (104/148)

    9,2 %

    (‑0,8; 19,2)d

    78,7 %

    (111/141)

    64,9 %

    (96/148)

    13,9 %

    (3,5; 24,2)d

    Med baseline CD4+ cell- antal ≥ 200

    86,6 %

    (175/202)

    84,3 %

    (167/198)

    2,3 %

    (‑4,6; 9,2)d

    79,2 %

    (160/202)

    75,3 %

    (149/198)

    4,0 %

    (‑4,3; 12,2)d

    Medianförändring av CD4+ cellantal från baseline (x 106/l)e

    137

    141

    171

    188

    a Data baserat på analys vid vecka 48

    b Data baserat på analys vid vecka 96

    c Beräknat enligt TLOVR-algoritmen

    d Baserat på normalapproximation av skillnaden i % svar

    e Non‑completer räknas som failure: patienter som avbröt behandling i förtid tillskrivs en förändring lika med 0

    Non-inferiority i virologiskt svar på behandlingen med PREZISTA/ritonavir, definierat som procentandel patienter med plasma HIV-1 RNA < 50 kopior/ml, visades (med den fördefinierade marginalen på 12 % för non-inferiority) för både ITT (Intent-To-Treat) och OP (On Protocol)-populationerna i 48-veckorsanalysen. Dessa resultat bekräftades i analysen av data efter 96 veckors behandling i ARTEMIS-studien. Dessa resultat upprätthölls upp till 192 veckors behandling i ARTEMIS-studien.

    Effekten av PREZISTA 800 mg en gång dagligen samadministrerat med 100 mg ritonavir en gång dagligen hos ART-erfarna patienter

    ODIN är en randomiserad, öppen fas III studie som jämför PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen med PREZISTA/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen hos ART-erfarna HIV-1 infekterade patienter, som i undersökning av genotypresistens inte visat på förekomst av DRV- RAMs (dvs V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) och som hade HIV-1 RNA > 1000 kopior/ml. Effektanalys är baserad på 48 veckors behandling (se tabell nedan). I båda armarna användes en optimerad bakgrundsregim (OBR) med ≥ 2 NRTI.

    ODIN

    Resultat

    PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen + OBR

    N=294

    PREZISTA/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen+ OBR

    N=296

    Behandlingsskillnad

    (95% CI för differensen)

    HIV-1 RNA < 50 kopior/mla

    72,1 % (212)

    70,9 % (210)

    1,2 % (-6,1; 8,5)b

    Med baseline HIV‑1 RNA (kopior/ml)

    < 100 000

    ≥ 100 000

    77,6 % (198/255)

    35,9 % (14/39)

    73,2 % (194/265)

    51,6 % (16/31)

    4,4 % (-3,0; 11,9)

    -15,7 % (-39,2; 7,7)

    Med baseline CD4+ cellantal (x 106/l)

    ≥ 100

    < 100

    75,1 % (184/245)

    57,1 % (28/49)

    72,5 % (187/258)

    60,5 % (23/38)

    2,6 % (-5,1; 10,3)

    -3,4 % (-24,5; 17,8)

    Med HIV‑1-subtyp

    Typ B

    Typ AE

    Typ C

    Annanc

    70,4 % (126/179)

    90,5 % (38/42)

    72,7 % (32/44)

    55,2 % (16/29)

    64,3 % (128/199)

    91,2 % (31/34)

    78,8 % (26/33)

    83,3 % (25/30)

    6,1 % (-3,4; 15,6)

    -0,7 % (-14,0, 12,6)

    -6,1 % (-2,6, 13,7)

    -28,2 % (-51,0, -5,3)

    Medel förändring av CD4+ cellantal från baseline

    (x 106/l)e

    108

    112

    -5d (-25; 16)

    a Beräkning enligt algoritmen TLOVR

    b Baserat på normal approximering av skillnader i % svar

    c Subtyper A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF och CRF06_CPX

    d Skillnad i medeltal

    e Last Observation Carried Forward analys

    Efter 48 veckors behandling med PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen visade sig det virologiska svaret, definierat som andelen patienter med plasma HIV-1 RNA nivå < 50 kopior/ml, inte vara sämre (vid den i förväg definierade för non inferioritymarginalen på 12 %) än PREZISTA/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen för både ITT- och OP-populationer.

    PREZISTA/rironavir 800/100 mg en gång dagligen till ART-erfarna patienter bör inte användas till patienter med en eller flera mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) eller HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopior/ml eller CD4 + cellantal < 100 celler x 106/l (se Dosering och Varningar och försiktighet). Begränsade data finns tillgängliga för patienter med andra HIV-1-subtyper än B.

    Pediatriska patienter

    ART-naiva pediatriska patienter från 12 till < 18 år och som väger minst 40 kg

    DIONE är en öppen, fas II-studie som utvärderar farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och effekt för PREZISTA i kombination med lågdos ritonavir hos 12 ART-naiva HIV-1-infekterade pediatriska patienter mellan 12 och under 18 år och som väger minst 40 kg. Dessa patienter fick PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Virologiskt svar definierades som en minskning av HIV-1 RNA virusnivå i plasma med minst 1,0 log10 jämfört med baseline.

    DIONE

    Resultat vecka 48

    PREZISTA/ritonavir

    N=12

    HIV-1 RNA < 50 kopior/mla

    83,3 % (10)

    Procentförändring av CD4+ från baseline b

    14

    Medelförändring av antal CD4+-celler från baseline b

    221

    ≥ 1,0 log10 minskning av virusnivå i plasma från baseline

    100 %

    a Beräkning enligt TLOVR-algoritmen.

    b Non‑completer räknas som failure: patienter som avbröt behandling i förtid tillskrivs en förändring lika med 0.

    För ytterligare resultat av kliniska prövningar hos ART-erfarna vuxna och pediatriska patienter, hänvisas till produktresumén för PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg eller 600 mg tabletter och 100 mg/ml oral suspension.

    Graviditet och postpartum

    Darunavir/ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen eller 800/100 mg en gång dagligen) i kombination med en bakgrundsbehandling utvärderades i en klinisk studie med 36 gravida kvinnor (18 i varje grupp) under den andra och tredje trimestern och postpartum. Virologiskt svar kvarstod i båda grupperna under hela studieperioden. Ingen överföring från mor till barn inträffade hos barn födda av de 31 patienter som kvarstod på antiretroviral behandling till och med förlossningen. Inga nya, kliniskt relevanta fynd sågs jämfört med den kända säkerhetsprofilen för darunavir/ritonavir hos HIV‑1‑infekterade vuxna (se Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

    Farmakokinetik

    De farmakokinetiska egenskaperna för darunavir, administrerat tillsammans med kobicistat eller ritonavir, har utvärderats hos friska vuxna frivilliga och hos HIV-1-infekterade patienter. Exponering för darunavir var högre hos HIV-1-infekterade patienter än hos friska försökspersoner. Den ökade exponeringen för darunavir hos HIV-1-infekterade patienter jämfört med friska frivilliga kan förklaras med de högre halterna av surt α1-glykoprotein (AAG) hos HIV-1-infekterade patienter, vilket leder till högre darunavirbindning till plasma-AAG och därmed till högre plasmakoncentrationer.

    Darunavir metaboliseras primärt via CYP3A. Kobicistat och ritonavir hämmar CYP3A och ökar därmed avsevärt plasmakoncentrationerna av darunavir.

    För information om farmakokinetiska egenskaper för kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

    Absorption

    Darunavir absorberades snabbt efter oral administrering. Maximal plasmakoncentration av darunavir i närvaro av låg dos ritonavir nås i allmänhet inom 2,5–4,0 timmar.

    Den absoluta orala biotillgängligheten för en engångsdos om 600 mg darunavir ensamt var cirka 37 % och ökade till cirka 82 % i närvaro av 100 mg ritonavir två gånger dagligen. Den totala farmakokinetiska förstärkningseffekten med ritonavir var en cirka 14-faldig ökning av den systemiska exponeringen för darunavir när en engångsdos om 600 mg darunavir gavs oralt i kombination med 100 mg ritonavir två gånger dagligen (se Varningar och försiktighet).

    Vid administrering utan mat är den relativa biotillgängligheten av darunavir i närvaro av kobicistat eller låg dos ritonavir lägre jämfört med vid intag av mat. PREZISTA tabletter ska således tas med kobicistat eller ritonavir och med mat. Typen av mat påverkar inte exponeringen för darunavir.

    Distribution

    Darunavir är till cirka 95 % bundet till plasmaprotein. Darunavir binder primärt till surt α1-glykoprotein i plasma.

    Efter intravenös administrering var distributionsvolymen för darunavir ensamt 88,1 ± 59,0 l (medelvärde ± SD) och ökade till 131 ± 49,9 l (medelvärde± SD) vid samadministrering med 100 mg ritonavir två gånger dagligen.

    Metabolism

    In vitro -försök med humana levermikrosomer indikerar att darunavir primärt genomgår oxidativ metabolism. Darunavir metaboliseras i stor utsträckning via det hepatiska CYP-systemet och nästan uteslutande av isoenzym CYP3A4. En 14C-darunavirprövning på friska frivilliga visade att en majoritet av radioaktiviteten i plasma efter en engångsdos om 400/100 mg darunavir och ritonavir kunde hänföras till den aktiva modersubstansen. Minst 3 oxidativa metaboliter av darunavir har identifierats hos människa. Alla visade aktivitet som var minst 10-faldigt lägre än aktiviteten av darunavir mot HIV av vildtyp.

    Eliminering

    Efter en oral dos om 400/100 mg 14C-darunavir med ritonavir kunde cirka 79,5 % respektive 13,9 % av den administrerade dosen 14C-darunavir återfinnas i faeces respektive urin. Oförändrat darunavir stod för cirka 41,2 % och 7,7 % av den administrerade dosen i faeces respektive urin. Den terminala elimineringshalveringstiden för darunavir var cirka 15 timmar i kombination med ritonavir.

    Intravenös clearance av darunavir ensamt (150 mg) och i närvaro av låg dos ritonavir var 32,8 l/timme respektive 5,9 l/timme.

    Speciella populationer

    Pediatrisk population

    Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget två gånger dagligen hos 74 behandlingserfarna barn mellan 6 och 17 år och som vägde minst 20 kg visade att de använda viktbaserade doserna av PREZISTA/ritonavir gav en exponering för darunavir som motsvarade exponeringen hos vuxna som behandlades med PREZISTA/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen (se Dosering).

    Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget två gånger dagligen hos 14 behandlingserfarna pediatriska patienter mellan 3 och < 6 år som vägde minst 15 kg till < 20 kg visade att viktbaserade doseringar ledde till en darunavirexponering som var jämförbar med den som uppnåddes hos vuxna som fick PREZISTA/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen (se Dosering)

    Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget en gång dagligen hos 12 ART-naiva pediatriska patienter mellan 12 och < 18 år och som vägde minst 40 kg visade att PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen resulterade i en darunavirexponering som var jämförbar med den som uppnåddes hos vuxna som fick PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen. Därför kan samma dagliga dos användas för behandlingserfarna ungdomar mellan 12 och < 18 år och som väger minst 40 kg utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs)* och som har plasma HIV 1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l (se Dosering).

    * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

    Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget en gång dagligen hos 10 behandlingserfarna pediatriska patienter mellan 3 till < 6 år och som vägde minst 14 kg till < 20 kg visade att viktbaserade doseringar resulterade i en darunavirexponering som var jämförbar med den som uppnåddes hos vuxna som fick PREZISTA/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen (se Dosering). Dessutom bekräftade farmakokinetisk modellering och simulering av darunavirexponering hos pediatriska patienter mellan 3 till < 18 år de darunavirexponeringar som observerats i kliniska studier och gjorde det möjligt att identifiera de viktbaserade doseringarna av PREZISTA/ritonavir en gång dagligen till pediatriska patienter som väger minst 15 kg som är antingen ART-naiva eller behandlingserfarna pediatriska patienter utan DRV-RAMs* och som har plasma HIV 1-RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 106/l (se Dosering).

    * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

    Äldre

    En populationsfarmakokinetisk analys av data från HIV-infekterade patienter visade att farmakokinetiken för darunavir inte avsevärt skiljer sig inom det åldersintervall (18 till 75 år) från det som utvärderats hos HIV-infekterade patienter (n=12, ålder ≥ 65) (se Varningar och försiktighet). Endast begränsade data var dock tillgängliga för patienter över 65 år.

    Kön

    En populationsfarmakokinetisk analys visade en någon högre exponering för darunavir (16,8 %) hos kvinnor infekterade med HIV jämfört med män. Skillnaden är inte kliniskt relevant.

    Nedsatt njurfunktion

    Resultaten från en massbalansstudie med 14C-darunavir och ritonavir visade att cirka 7,7 % av den administrerade dosen darunavir utsöndras oförändrad i urinen.

    Även om darunavir inte har studerats på patienter med nedsatt njurfunktion, visade den populationsfarmakokinetiska analysen att darunavirs farmakokinetik inte påverkades signifikant hos HIV-infekterade patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl mellan 30 och 60 ml/min, n=20) (se Dosering och Varningar och försiktighet).

    Nedsatt leverfunktion

    Darunavir metaboliseras och elimineras primärt via levern. I en flerdosstudie med PREZISTA och ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen, sågs att de totala plasmakoncentrationerna av darunavir hos personer med lätt (Child Pugh klass A, n=8) och måttlig (Child Pugh klass B, n=8) nedsatt leverfunktion var jämförbara med dem hos friska försökspersoner. Koncentrationerna av obundet darunavir var dock ungefär 55% (Child-Pugh klass A) respektive 100% (Child-Pugh klass B) högre. Den kliniska relevansen för denna ökning är okänd, och PREZISTA ska därför användas med försiktighet. Effekten av gravt nedsatt leverfunktion på darunavirs farmakokinetik har ännu inte studerats (se Dosering, Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

    Gravidiet och postpartum

    Exponeringen för totalt darunavir och ritonavir efter intag av darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen och darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen som en del av en anitretroviral behandling var i allmänhet lägre under graviditet jämfört med postpartum. De farmakokinetiska parametrarna för obundet (dvs. aktivt) darunavir var mindre reducerade under graviditet jämfört med postpartum på grund av en ökning av den obundna fraktionen av darunavir under graviditet jämfört med postpartum.

    Farmakokinetiska resultat för totalt darunavir efter administrering av darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen som en del av en antiretroviral regim under graviditetens andra trimester, tredje trimester och postpartum

    Farmakokinetik för totalt darunavir

    (medelvärde ± SD)

    Graviditetens andra trimester

    (n=12)a

    Graviditetens tredje trimester

    (n=12)

    Postpartum (6‑12 veckor)

    (n=12)

    Cmax, ng/ml

    4 668 ± 1 097

    5 328 ± 1 631

    6 659 ± 2 364

    AUC 12h, ng.h/ml

    39 370 ± 9 597

    45 880 ± 17 360

    56 890 ± 26 340

    Cmin, ng/ml

    1 922 ± 825

    2 661 ± 1 269

    2 851 ± 2 216

    a n=11 för AUC 12h

    Farmakokinetiska resultat för totalt darunavir efter administrering av darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen som en del av en antiretroviral regim under graviditetens andra trimester, tredje trimester och postpartum

    Farmakokinetik för totalt darunavir

    (medelvärde ± SD)

    Graviditetens andra trimester

    (n=17)

    Graviditetens tredje trimester

    (n=15)

    Postpartum (6‑12 veckor)

    (n=16)

    Cmax, ng/ml

    4 964 ± 1 505

    5 132 ± 1 198

    7 310 ± 1 704

    AUC 24h, ng.h/ml

    62 289 ± 16 234

    61 112 ± 13 790

    92 116 ± 29 241

    Cmin, ng/ml

    1 248 ± 542

    1 075 ± 594

    1 473 ± 1 141

    Hos kvinnor som fick darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen under graviditetens andra trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för totalt darunavir Cmax, AUC 12h och Cmin 28 %, 26 % respektive 26 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var värden för totalt darunavir Cmax, AUC 12h och Cmin 18 % respektive 16 % lägre och 2 % högre jämfört med postpartum.

    Hos kvinnor som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen under graviditetens andra trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för totalt darunavir Cmax, AUC 24h och Cmin 33 %, 31 % respektive 30 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var värden för totalt darunavir Cmax, AUC 24h och Cmin 29 %, 32 % respektive 50 % lägre jämfört med postpartum.

    Behandling med darunavir/kobicistat 800/150 mg en gång dagligen under graviditet leder till låg exponering för darunavir. Hos kvinnor som fick darunavir/kobicistat under graviditetens andra trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för totalt darunavir Cmax, AUC 24h och Cmin 49 %, 56 % respektive 92 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var totala darunavirvärden för Cmax, AUC 24h och Cmin 37 %, 50 % respektive 89 % lägre jämfört med postpartum. Den obundna fraktionen minskade också kraftigt, inklusive cirka 90 % minskning av Cmin-nivåerna. Huvudorsaken till dessa låga exponeringar är en tydlig minskning av kobicistatexponeringen som en konsekvens av graviditetsassocierad enzyminduktion (se nedan).

    Farmakokinetiska resultat för totalt darunavir efter administrering av darunavir/kobicistat 800/150 mg en gång dagligen som en del av en antiretroviral regim under graviditetens andra trimester, tredje trimester och postpartum

    Farmakokinetik för totalt darunavir

    (medelvärde ± SD)

    Graviditetens andra trimester

    (n=7)

    Graviditetens tredje trimester

    (n=6)

    Postpartum (6‑12 veckor)

    (n=6)

    Cmax, ng/ml

    4 340 ± 1 616

    4 910 ± 970

    7 918 ± 2 199

    AUC 24h, ng.h/ml

    47 293 ± 19 058

    47 991 ± 9 879

    99 613 ± 34 862

    Cmin, ng/ml

    168 ± 149

    184 ± 99

    1 538 ± 1 344

    Exponeringen för kobicistat var lägre under graviditet vilket kan leda till suboptimal boostring med darunavir. Under graviditetens andra trimester var kobicistat Cmax, AUC 24h och Cmin 50 %, 63 % respektive 83 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var kobicistat Cmax, AUC 24h och Cmin 27 %, 49 % respektive 83 % lägre jämfört med postpartum.

    Prekliniska uppgifter

    Toxikologiska studier på djur har utförts med exponeringar upp till kliniska exponeringsnivåer med darunavir ensamt på mus, råtta och hund, och i kombination med ritonavir på råtta och hund.

    Toxikologiska studier med upprepade doser på mus, råtta och hund visade endast begränsade effekter av behandling med darunavir. Hos gnagare identifierades målorganen som hematopoetiska systemet, blodkoaguleringssystemet, lever och tyreoidea. En varierande men begränsad minskning av röda blodkroppsparametrar observerades, samt ökad aktiverad partiell tromboplastintid.

    Förändringar observerades i lever (hepatocyt hypertrofi, vakuolisering, ökning av leverenzymer) och tyreoidea (follikulär hypertrofi). Hos råtta gav kombinationen darunavir och ritonavir upphov till en mindre ökning av effekten på röda blodkroppsparametrar, lever och tyreoidea och ökad förekomst av fibrosöar i pankreas (endast hos hanråttor) jämfört med behandling med darunavir ensamt. Hos hund identifierades ingen betydande toxicitet eller speciella målorgan upp till exponeringar motsvarande klinisk exponering vid den rekommenderade dosen.

    I en studie på råtta var antalet corpora lutea och implantationer lägre vid förekomst av maternell toxicitet. I övrigt sågs inga effekter på parning eller fertilitet vid behandling med darunavir upp till 1 000 mg/kg/dag och exponeringsnivåer under (AUC – 0,5-faldig) den kliniskt rekommenderade dosen hos människa. Upp till samma dosnivåer sågs ingen teratogenicitet med darunavir varken i råtta eller kanin vid behandling ensamt eller i mus vid behandling i kombination med ritonavir. Exponeringsnivåerna var lägre än de vid den rekommenderade kliniska dosen hos människa. I studier av pre- och postnatal utveckling på råttor orsakade darunavir med och utan ritonavir en övergående reduktion av kroppsviktsökning på avkomman före avvänjning och en mindre fördröjning av öppning av ögon och öron observerades. Darunavir i kombination med ritonavir ledde till att färre råttvalpar uppvisade reaktion på oväntade yttre stimuli den 15 lakteringsdagen och till en minskad överlevnad under laktation. Dessa effekter kan vara sekundära till råttvalpars exponering för den aktiva substansen via mjölk och/eller maternell toxicitet. Efter avvänjning påverkades inga funktioner av darunavir givet ensamt eller i kombination med ritonavir. Hos ungråttor som fick darunavir fram till levnadsdag 23-26, sågs en ökad mortalitet, med konvulsioner hos några djur. Mellan levnadsdag 5 och 11 var exponeringen i plasma, lever och hjärna betydligt högre än hos vuxna råttor efter att motsvarande dos i mg/kg givits. Efter levnadsdag 23 var exponeringen jämförbar med den hos vuxna råttor. Den högre exponeringen var troligen åtminstone delvis beroende av att unga djur har omogna läkemedelsnedbrytande leverenzymer. Ingen behandlingsrelaterad mortalitet sågs hos ungråttor doserade med 1 000 mg/kg darunavir (singeldos) på levnadsdag 26 eller 500 mg/kg (upprepade doser) från levnadsdag 23 till 50. Exponerings- och toxicitetsprofilerna var jämförbara med de som setts hos vuxna råttor.

    På grund av osäkerhet kring graden av utveckling av den mänskliga blod-hjärnbarriären och leverenzymer, ska PREZISTA/lågdos ritonavir inte användas till barn under 3 år.

    Darunavir utvärderades med avseende på karcinogen potential genom administrering via oral sondmatning till möss och råttor i upp till 104 veckor. Dygnsdoser på 150, 450 respektive 1 000 mg/kg gavs till möss, och doser på 50, 150 respektive 500 mg/kg gavs till råttor. Dosrelaterade ökningar av förekomsten av hepatocellulära adenom och karcinom observerades hos han- och hondjur av båda arterna. Follikelcellsadenom i tyreoidea observerades hos hanråttor. Administrering av darunavir gav inte upphov till någon statistiskt signifikant ökning av förekomsten av någon annan benign eller malign tumörtyp hos möss eller råttor. De levercells- och tyreoideatumörer som observerats hos gnagare anses vara av begränsad relevans för människa. Upprepad administrering av darunavir till råttor orsakade hepatisk mikrosomal enzyminduktion och ökad eliminering av tyreoideahormon, vilket gör råttor men inte människor predisponerade för tyreoideatumörer. Vid de högsta testade doserna låg de systemiska exponeringarna (baserat på AUC) för darunavir hos mus på mellan 0,4 och 0,7 gånger dem som observerats hos människa i rekommenderade terapeutiska doser. Motsvarande siffror för råtta var mellan 0,7 och 1 gånger.

    Efter 2 års administrering av darunavir, vid samma exponering som hos människa eller lägre, observerades njurförändringar hos möss (nefros) och råttor (kronisk progressiv nefropati).

    Darunavir uppvisade ingen mutagenicitet eller gentoxicitet i ett batteri av analyser in vitro och in vivo , däribland bakteriell omvänd mutation (Ames), kromosomavvikelser i humana lymfocyter samt mikrokärntest på mus in vivo .

    Innehåll

    PREZISTA 400 mg filmdragerade tabletter

    Varje filmdragerad tablett innehåller 400 mg darunavir (som etanolat).

    Hjälpämne med känd effekt: Varje tablett innehåller 0,834 mg para-orange (E110).

    PREZISTA 800 mg filmdragerade tabletter

    Varje filmdragerad tablett innehåller 800 mg darunavir (som etanolat).

    Förteckning över hjälpämnen

    PREZISTA 400 mg filmdragerade tabletter

    Tablettkärna

    Mikrokristallin cellulosa

    Kolloidal vattenfri kiseldioxid

    Krospovidon

    Magnesiumstearat

    Tablett, filmdragering

    Poly(vinylalkohol) – delvis hydrolyserad

    Makrogol 3350

    Titandioxid (E171)

    Talk

    Para-orange (E110)

    PREZISTA 800 mg filmdragerade tabletter

    Tablettkärna

    Mikrokristallin cellulosa

    Kolloidal vattenfri kiseldioxid

    Krospovidon

    Magnesiumstearat

    Hypromellos

    Tablett, filmdragering

    Poly(vinylalkohol) – delvis hydrolyserad

    Makrogol 3350

    Titandioxid (E171)

    Talk

    Järnoxid, röd (E172)

    Blandbarhet

    Ej relevant.

    Miljöpåverkan

    Darunavir

    Miljörisk: Användning av darunavir har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.

    Nedbrytning: Darunavir bryts ned långsamt i miljön.

    Bioackumulering: Darunavir har låg potential att bioackumuleras.

    Hantering, hållbarhet och förvaring

    PREZISTA 400 mg filmdragerade tabletter

    3 år

    PREZISTA 800 mg filmdragerade tabletter

    2 år

    Inga särskilda förvaringsanvisningar.

    Särskilda anvisningar för destruktion

    Inga särskilda anvisningar.

    Förpackningsinformation

    PREZISTA®
    Filmdragerad tablett 400 mg Ljusorange, oval tablett 19,1 mm med "400MG" tryckt på ena sidan och "TMC" på andra sidan.
    60 tablett(er) burk, tillhandahålls för närvarande ej

    Filmdragerad tablett 800 mg Mörkröd, oval tablett 20,0 mm med "800" tryckt på ena sidan och "T" på andra sidan.
    30 tablett(er) burk, 4300:95, F


    Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
    Filmdragerad tablett 400 mg

    Liknande preparat inom:

    Darunavir