Texten är baserad på produktresumé: 2016-12-06.

Montelukast är indicerat vid astma som tilläggsbehandling hos patienter 15 år eller äldre med lindrig till måttlig kronisk astma som ej uppnått fullgod kontroll vid behandling med inhalationssteroider och hos vilka vid behovsmedicinering med kortverkande beta-agonister ej givit tillräcklig klinisk kontroll av astman. Hos de astmatiska patienter där montelukast är indicerat för astma, kan montelukast även ge symtomatisk lindring vid säsongsbunden allergisk rinit.

Montelukast är också indicerat som profylax vid astma, hos patienter 15 år eller äldre, där ansträngningsutlöst bronkkonstriktion är den dominerande komponenten.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosen för vuxna, 15 år och äldre med astma eller med astma och samtidig säsongsbunden allergisk rinit, är en 10 mg tablett dagligen till kvällen. Montelukast kan tas med eller utan mat.

Allmänna rekommendationer:
Den terapeutiska effekten av montelukast på parametrar för astmakontroll inträffar inom ett dygn. Patienterna bör rådas att fortsätta ta montelukast även då astman är under kontroll såväl som under perioder med försämrad astma. Montelukast Teva bör inte användas samtidigt med andra läkemedel som innehåller samma aktiva substans, montelukast.

Behandling med montelukast i förhållande till andra astmabehandlingar:
Montelukast kan läggas till en patients befintliga behandlingsregim.

Inhalationssteroider: Behandling med montelukast kan användas som tilläggsbehandling hos patienter när andra medel såsom inhalationssteroider och vid behovsmedicinering med kortverkande beta-agonister ej ger tillräcklig effekt. När montelukast används som tilläggsbehandling till inhalationssteroider bör en övergång till behandling med enbart montelukast göras med försiktighet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Särskilda patientgrupper

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre, för patienter med nedsatt njurfunktion eller patienter med mild till måttlig grad av nedsatt leverfunktion. Data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion saknas. Dosen är densamma för manliga och kvinnliga patienter.

Pediatrisk population

Montelukast Teva filmdragerade tabletter rekommenderas inte till barn under 15 år beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt (se avsnitt Farmakodynamik).
Tuggtabletter om 5 mg finns tillgängliga för barn mellan 6 och 14 års ålder.
Tuggtabletter om 4 mg finns tillgängliga för barn mellan 2 och 5 års ålder.

För barn som har svårt att ta tuggtabletter finns 4 mg granulat tillgängligt.

Patienterna skall uppmanas att aldrig använda montelukast oralt för behandling av akuta astmaanfall samt instrueras om att ha sin vanliga akutmedicin tillgänglig för detta ändamål. Om ett akut anfall inträffar skall en kortverkande beta-agonist för inhalation användas. Patienterna skall kontakta läkare så snart som möjligt om de behöver fler inhalationer än vanligt av kortverkande beta-agonister.

Montelukast skall ej abrupt ersätta behandling med inhalerade eller orala steroider.

Det finns inga data som visar att dosen av orala steroider kan reduceras när montelukast ges samtidigt.

I sällsynta fall kan patienter behandlade med antiastmatika, inklusive montelukast, uppvisa systemisk eosinofili, ibland med kliniska tecken på vaskulit överensstämmande med Churg-Strauss syndrom, ett tillstånd som oftast behandlas med systemiska steroider. Ibland har dessa fall satts i samband med en dosminskning eller utsättande av oral kortikosteroidbehandling. Även om ett orsakssamband med leukotrienreceptorantagonism inte har fastställts ska läkare vara observanta på om patienter får eosinofili, vaskulitrodnad, förvärrade pulmonella symtom, hjärtkomplikationer och/eller neuropati. Patienter som utvecklar dessa symtom skall utvärderas på nytt och deras behandlingsregim omprövas.

Patienter med aspirinutlöst astma bör undvika att ta acetylsalicylsyra eller annan antiinflammatorisk terapi (NSAIDs) även under behandlingen med montelukast.

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Montelukast kan ges tillsammans med andra terapier som rutinmässigt används vid såväl förebyggande som kronisk behandling av astma. I interaktionsstudier hade rekommenderad klinisk dos av montelukast ej någon kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken av följande läkemedel: teofyllin, prednison, prednisolon, perorala p-piller (etinylöstradiol/noretisteron 35/1), terfenadin, digoxin och warfarin.

AUC för montelukast minskade med cirka 40 % hos individer som samtidigt behandlades med fenobarbital. Eftersom montelukast metaboliseras via CYP 3A4, 2C8 och 2C9 skall försiktighet iakttas, speciellt hos barn, när montelukast administreras samtidigt med läkemedel som inducerar CYP 3A4, 2C8 och 2C9 såsom fenytoin, fenobarbital och rifampicin.

In-vitro studier har visat att montelukast är en potent hämmare av CYP 2C8. Data från en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie där montelukast och rosiglitazon (ett testsubstrat representativt för läkemedel som primärt metaboliseras av CYP2C8) ingick visade dock att montelukast inte hämmar CYP2C8 in vivo. Montelukast förväntas därför inte nämnvärt påverka metabolismen för läkemedel som metaboliseras av detta enzym (såsom paclitaxel, rosiglitazon och repaglinid).

In vitro -studier har visat att montelukast är ett substrat av CYP 2C8, och i en mindre signifikant omfattning, av 2C9 och 3A4. I en klinisk läkemedelsinterationsstudie med montelukast och gemfibrozil (en hämmare av både CYP 2C8 och 2C9) ökade gemfibrozil den systemiska exponeringen av montelukast 4,4-faldigt. Ingen rutinmässig dosjustering av montelukast är nödvändig vid samtidig administrering med gemfibrozil eller andra potenta hämmare av CYP 2C8, men läkare bör vara uppmärksamma på risken för ökade biverkningar.

Baserat på in vitro data, förväntas inte kliniskt viktiga läkemedelsinteraktioner med mindre potenta hämmare av CYP 2C8 (t ex trimetoprim). Samtidig administrering av montelukast med itrakonasol, en potent hämmare av CYP 3A4, gav ingen signifikant ökning av den systemiska exponeringen av montelukast.

Kategori B:1

Djurstudier har ej visat några tecken på skadliga effekter avseende graviditet eller embryonal-/fosterutveckling.

Begränsade data från tillgängliga graviditetsdatabaser tyder inte på ett orsakssamband mellan montelukast och missbildningar (d v s defekter av extremiteter) som har rapporterats i sällsynta fall efter marknadsföring i hela världen.

Montelukast Teva skall användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Grupp IVa

Studier på råttor har visat att montelukast utsöndras i bröstmjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det är ej känt om montelukast utsöndras i bröstmjölk hos människa.

Montelukast Teva skall användas av ammande mödrar endast då det är absolut nödvändigt.

Montelukast förväntas inte påverka patientens förmåga att köra bil eller handha maskiner.
I mycket sällsynta fall har dock dåsighet och yrsel rapporterats.

Montelukast har utvärderats i kliniska prövningar på patienter med kronisk astma enligt nedanstående:

• 10 mg filmdragerade tabletter hos cirka 4 000 vuxna patienter (15 år eller äldre) med astma.

• 5 mg tuggtabletter hos cirka 1 750 barn (6–14 år) med astma

• 4 mg tuggtabletter hos 851 barn i åldern 2–5 år
  och

• 4 mg granulat hos 175 barn i åldrarna 6 månader till 2 år.

Montelukast har utvärderats i en klinisk studie hos patienter med intermittent astma enligt följande:

• 4 mg granulat och tuggtabletter hos 1 038 pediatriska patienter i åldrarna 6 månader till 5 år.

Följande läkemedelsrelaterade biverkningar rapporterades i kliniska studier som vanligt förekommande (>1/100, <1/10) hos patienter med astma som behandlades med montelukast och med en högre incidens än hos patienter som behandlades med placebo:

Vid långtidsbehandling i kliniska studier med ett begränsat antal patienter, upp till 2 år för vuxna och upp till 12 månader för barn mellan 6–14 års ålder, ändrades inte biverkningsprofilen.

Kumulativt behandlades 502 barn mellan 2–5 års ålder med montelukast i minst 3 månader, 338 i minst 6 månader eller längre och 534 barn i 12 månader eller längre. Vid långtidsbehandling ändrades inte heller biverkningsprofilen i den här patientgruppen.

Säkerhetsprofilen för barn mellan 6 månaders och 2 års ålder förändrades inte vid behandling i upp till 3 månader.

Följande biverkningar har rapporterats efter godkännandet:

Frekvensen av biverkningar är ordnade enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Ingen specifik information finns tillgänglig gällande behandling vid överdos med montelukast. I kroniska astmastudier har montelukast getts till patienter i doser upp till 200 mg/dag i 22 veckor och i korttidsstudier upp till 900 mg/dag i cirka en vecka utan kliniskt betydelsefulla biverkningar.
Akut överdos med montelukast har rapporterats efter godkännande och under kliniska studier. Däribland finns rapporter om vuxna och barn med doser upp till 1 000 mg (ca 61 mg/kg hos ett 42 månader gammalt barn). Kliniska och laboratorieobservationer överensstämmer med säkerhetsprofilen hos vuxna samt hos barn. Inga biverkningar förekom i huvuddelen av rapporterna om överdos. De vanligast förekommande biverkningarna överensstämmer med montelukasts säkerhetsprofil och buksmärtor, somnolens, törst, huvudvärk, kräkningar och psykomotorisk hyperaktivitet ingår.

Det är okänt om montelukast är dialyserbart med peritoneal- eller hemodialys.

Cysteinylleukotrienerna (LTC₄, LTD₄, LTE₄) är potenta inflammatoriska eikosanoider som frigörs från olika celler inklusive mastceller och eosinofiler. Dessa viktiga pro-astmatiska mediatorer binds till cysteinylleukotrien (CysLT)–receptorer. CysLT typ-1 (CysLT₁) receptorn återfinns i luftvägarna hos människa (inklusive luftvägarnas glatta muskulatur och makrofager i luftvägarna) och på andra proinflammatoriska celler (inklusive eosinofiler och vissa myeloida stamceller). Cysteinylleukotriener har satts i samband med patofysiologin vid astma och allergisk rinit. Leukotrienmedierade effekter vid astma är bronkkonstriktion, slemsekretion, vaskulär permeabilitet och rekrytering av eosinofiler. Vid allergisk rinit frisläpps cysteinylleukotriener från näs­slemhinnan efter exponering av allergener. Detta gäller vid reaktioner under så väl tidig som sen fas och associeras med symtom på allergisk rinit. Intranasal stimulering med cysteinylleukotriener har visats öka motståndet i de nasala luftvägarna och ge symtom på nasal obstruktion.

Montelukast är ett peroralt verkande medel, som binds med hög affinitet och selektivitet till CysLT₁- receptorn. I kliniska studier hämmar montelukast bronkkonstriktion vid inhalation av LTD₄ vid doser så låga som 5 mg. Bronkdilatation observerades inom 2 timmar efter peroral tillförsel. Den bronkdilaterande effekten av en beta-agonist var additiv till den som erhålles av montelukast. Behandling med montelukast hämmade både den tidiga och den sena fasen av bronkkonstriktion orsakad av antigen provokation. Montelukast minskade i jämförelse med placebo eosinofiler i perifert blod hos patienter (vuxna och barn). I en separat studie minskade behandling med montelukast signifikant eosinofiler i luftvägarna (mätt i sputum) samt i perifert blod samtidigt som den kliniska kontrollen av astma förbättrades.

I studier på vuxna visade montelukast 10 mg dagligen i jämförelse med placebo signifikant förbättring av FEV ₁ på morgonen (10,4 % vs 2,7 % jämfört med utgångsvärdet), högsta utandningshastighet (PEFR) under förmiddagen (24,5 l/min vs 3,3 l/min jämfört med utgångsvärdet) och signifikant minskat behov av total beta-agonist användning (-26,1 % vs -4,6 % jämfört med utgångsvärdet). Förbättringen av patientrapporterade astmasymtom under dagtid och nattetid var signifikant bättre än för placebo.

Studier på vuxna visade att montelukast har förmågan att förstärka den kliniska effekten av inhalationssteroid (% förändring från utgångsvärdet för inhalerad beklometason plus montelukast vs beklometason, för FEV ₁: 5,43 % vs 1,04 %; beta-agonist användning: -8,70 % vs +2,64 %). I jämförelse med inhalerad beklometason (200 mikrogram två gånger dagligen med andningsbehållare “spacer”) visade montelukast ett snabbare initialt svar medan beklometason under 12- veckorsstudien gav en större genomsnittlig behandlingseffekt (% förändring från utgångsvärdet för montelukast vs beklometason, för FEV ₁: 7,49 % vs 13,3 %; beta-agonist användning: -28,28 % vs -43,89 %). I jämförelse med beklometason erhöll emellertid en stor procentandel av patienterna behandlade med montelukast liknande kliniskt svar (t ex 50 % av patienterna behandlade med beklometason erhöll en förbättring av FEV ₁ på ca 11 % eller mer från utgångsvärdet medan cirka 42 % av patienterna behandlade med montelukast erhöll samma svar).

I en klinisk studie utvärderades montelukast med avseende på symtomatisk behandling av säsongsbunden allergisk rinit hos vuxna patienter (15 år och äldre) med astma och samtidig säsongsbunden allergisk rinit. I studien visade montelukast 10 mg tabletter givet en gång dagligen signifikant förbättrade mätvärden för rinitsymtom dagtid, jämfört med placebo. Mätvärdet för dagliga rinitsymtom är ett medel av skattningsvärdet för symtom dagtid (medelvärde av nästäppa, rinnsnuva, nysningar, klåda i näsan) och skattningsvärdet för symtom nattetid (medelvärde av nästäppa vid uppvaknande, insomningssvårigheter och uppvaknande under nattetid). Sammantaget bedömde både läkare och patienter att den allergiska riniten förbättrades signifikant jämfört med placebo. Skattning av effekt på astma var inte ett primärt effektmått i denna studie.

I en 8-veckorsstudie på barn, 6 till 14 års ålder, förbättrade montelukast 5 mg dagligen i jämförelse med placebo signifikant lungfunktionen (FEV ₁ 8,71 % vs 4,16 % jämfört med utgångsvärdet; PEFR på förmiddagen 27,9 l/min vs 17,8 l/min jämfört med utgångsvärdet) och minskade vid behovsmedicinering med beta-agonist (-11,7 % vs +8,2 % jämfört med utgångsvärdet).

En signifikant minskning av ansträngningsutlöst bronkkonstriktion (EIB) påvisades i en 12-veckorsstudie hos vuxna (maximal minskning av FEV ₁ 22,33 % för montelukast vs 32,40 % för placebo; tid till återhämtning inom 5 % av utgångsvärdet för FEV ₁ 44,22 minuter vs 60,64 minuter). Denna effekt var bestående under den 12 veckor långa studieperioden. Reduktion av EIB visades också i en korttidsstudie på barn, 6 till 14 års ålder (maximal sänkning av FEV ₁ 18,27 % vs 26,11 %; tid till återhämtning inom 5 % av utgångsvärdet för FEV ₁ 17,76 minuter vs 27,98 minuter). Effekten påvisades i båda studierna vid slutet av doseringsintervallet, en gång per dag.

Hos aspirinintoleranta astmatiska patienter på samtidig inhalations- och/eller peroral steroidbehandling gav montelukast, i jämförelse med placebo, en signifikant förbättring av astmakontrollen. (FEV ₁+8,55 % vs -1,74 % jämfört med utgångsvärdet och minskning i total beta-agonist användning -27,78 % vs +2,09 % jämfört med utgångsvärdet).

Absorption
Montelukast absorberas snabbt efter peroral tillförsel. För den filmdragerade 10 mg tabletten uppnås maximal medelplasmakoncentration (C_max) 3 timmar (T_max) efter tillförsel till vuxna som är fastande. Genomsnittlig peroral biotillgänglighet är 64 %. Den perorala biotillgängligheten och C_max påverkas ej av en standardmåltid. Säkerhet och effekt visades i kliniska studier där den filmdragerade 10 mg tabletten gavs utan hänsyn till intag av föda.

För tuggtabletten 5 mg uppnås C_max inom 2 timmar efter tillförsel till vuxna som är fastande. Genomsnittlig peroral biotillgänglighet är 73 % vilken minskade till 63 % av en standardmåltid.

Distribution
Montelukast är bundet till plasmaproteiner > 99 %. Distributionsvolymen vid steady-state är i genomsnitt 8-11 liter. Studier på råtta med radioaktivt märkt montelukast tyder på minimal distribution över blod-hjärnbarriären. Koncentrationerna av radioaktivt märkt material 24 timmar efter dosen var även minimala i alla andra vävnader.

Metabolism
Montelukast metaboliseras i hög grad. I studier med terapeutiska doser är plasmakoncentrationerna av montelukastmetaboliterna omöjliga att spåra vid steady-state hos vuxna och barn.
In vitro studier, där mikrosomer från humana leverceller använts, tyder på att cytokrom P450 3A4, 2A6 och 2C9 är involverade i metabolismen av montelukast. Baserat på ytterligare in vitro resultat från levermikrosomer på människa hämmar inte terapeutiska plasmakoncentrationer av montelukast cytokromerna P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 eller 2D6. Metaboliternas bidrag till effekten av montelukast är minimal.

Elimination
Plasmaclearance av montelukast är i genomsnitt 45 ml/min hos friska vuxna. Efter en peroral dos av radioaktivt märkt montelukast återfanns 86 % av radioaktiviteten i avföring samlad under 5 dagar och < 0,2 % återfanns i urinen. Detta, tillsammans med uppskattningar av peroral biotillgänglighet för montelukast, tyder på att montelukast och dess metaboliter så gott som uteslutande utsöndras via gallan.

Patientfaktorer
Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter eller för patienter med lindrig till måttligt nedsatt leverfunktion. Studier på patienter med nedsatt njurfunktion har ej genomförts. Eftersom montelukast och dess metaboliter utsöndras via gallan torde någon dosjustering ej vara nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion. Det finns inga farmakokinetiska data för montelukast hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score > 9).
Vid höga doser montelukast (20 och 60 gånger rekommenderad dos till vuxna), sågs minskning i plasmakoncentrationen av teofyllin. Denna effekt sågs inte vid den rekommenderade dosen 10 mg dagligen.

I toxicitetsstudier på djur sågs mindre, övergående biokemiska förändringar i S-ALAT, S-glukos, S-fosfat och S-triglycerider. Toxiska symtom hos djuren var ökad salivavsöndring, gastrointestinala symtom, lös avföring och rubbningar i jonbalansen. Dessa sågs vid doser > 17 gånger systemiska exponeringen vid klinisk dos. Hos apor sågs biverkningar vid doser från 150 mg/kg/dag (> 232 gånger systemiska exponeringen vid klinisk dos). I djurstudier påverkade inte montelukast fertilitets- eller reproduktionsförmågan vid systemisk exponering som översteg den kliniska systemiska exponeringen med mer än 24 gånger. I fertilitetsstudien på honråttor vid 200 mg/kg/dag (> 69 gånger den kliniska systemiska exponeringen) noterades en lätt minskning i ungarnas kroppsvikt. I studier på kaniner sågs, jämfört med samtida kontrolldjur, en ökad incidens av ofullständig förbening vid systemisk exponering > 24 gånger den kliniska systemiska exponeringen vid klinisk dos. Inga förändringar sågs hos råttor. Montelukast har visats passera placentabarriären och utsöndras i bröstmjölk hos djur.

Inga dödsfall inträffade efter en oral engångsdos av montelukastnatrium vid doser upp till 5 000 mg/kg till möss och råttor (15 000 mg/m² hos mus respektive 30 000 mg/m² hos råtta), vilket är den högsta givna försöksdosen. Denna dos motsvarar 25 000 gånger den rekommenderade dagliga dosen hos vuxna människor (baserat på en vuxen patient med en vikt på 50 kg).

Montelukast visades inte vara fototoxiskt hos mus för UVA, UVB eller synligt ljusspektra vid doser upp till 500 mg/kg/dag (cirka > 200 gånger baserat på systemisk exponering).

Montelukast var inte mutagent i in vitro och in vivo tester, ej heller tumörframkallande hos gnagare.

En filmdragerad tablett innehåller: 10,40 mg monte­lukast­natrium motsvarande 10 mg monte­lukast. Kärna: 122,2 mg laktos (som laktosmonohydrat), natrium­lauryl­sulfat, hydroxi­propyl­cellulosa, pregelatiniserad (majs) stärkelse, natrium­stärkelse­glykolat (majs) (typ A), magnesium­stearat. Dragering: Opadry 20A23676 gul inne­hållande hydroxi­propyl­cellulosa, hypro­mellos, titian­dioxid (E171), gul järnoxid (E172) och röd järnoxid (E172).

Montelukast

Miljörisk: Användning av montelukast har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.

Nedbrytning: Montelukast är potentiellt persistent.

Bioackumulering: Montelukast har hög potential att bioackumuleras.

Förvara blisterkartorna i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Montelukast Teva
Filmdragerad tablett 10 mg (beige, rund, filmdragerad, märkt med ”93” på ena sidan och ”7426” på den andra sidan)
30 tablett(er) blister, 66:44, F
100 tablett(er) blister, 97:49, F