Texten är baserad på produktresumé: 11/2017.

Substitutionsterapi för vuxna samt barn och ungdomar (0-18 år) vid:

• primära immunbristsjukdomar (PID) med försämrad antikropps­produktion (se Varningar och försiktighet).

• hypogammaglobulinemi och återkommande bakteriella infektioner hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi, där profylaktiska antibiotika varit verkningslösa.

• hypogammaglobulinemi och återkommande bakteriella infektioner i platåfasen hos patienter med multipelt myelom som inte svarat på pneumokock­immunisering.

• hypogammaglobulinemi hos patienter efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT).

• medfödd AIDS med återkommande bakteriella infektioner.

Immunmodulering hos vuxna samt barn och ungdomar (0-18 år) vid:

• primär immunologisk trombocytopeni (ITP) hos patienter med stor blödningsrisk eller för korrigering av trombocytantalet före kirurgi.

• Guillain-Barrés syndrom.

• Kawasakis sjukdom.

• Kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati (CIDP). Erfarenheten av användning av intravenösa immunglobuliner till barn med CIDP är begränsad.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll (se även Varningar och försiktighet).

Överkänslighet mot humana immunglobuliner, särskilt hos patienter med antikroppar mot IgA.

Patienter med hyperprolinemi typ I eller II.

Substitutionsterapi ska påbörjas och följas under överinseende av läkare med erfarenhet av behandling av immunbristtillstånd.

Dosering

Dosen och doseringen beror på indikationen.

Vid substitutionsterapi kan dosen behöva anpassas individuellt till varje patient beroende på det farmakokinetiska och kliniska svaret. Följande doseringar ges som vägledning.

Substitutionsterapi vid primära immunbristsjukdomar (PID)

Doseringen bör uppnå en lägsta IgG-nivå (uppmätt före nästa infusion) på minst 5 till 6 g/l. Det tar tre till sex månader från behandlingsstart innan jämvikt uppnås.

Rekommenderad startdos är 0,4 till 0,8 g/kg kroppsvikt som engångsdos, följd av minst 0,2 g/kg kroppsvikt var tredje till fjärde vecka.

Den dos som krävs för att uppnå en lägsta nivå på 5 till 6 g/l är i storleksordningen 0,2 till 0,8 g/kg kroppsvikt/månad. Doseringsintervallet vid uppnådd jämvikt varierar mellan 3 till 4 veckor. Lägsta nivåer bör mätas och bedömas tillsammans med patientens kliniska svar. Beroende på det kliniska svaret (t.ex. infektionsfrekvensen) kan justering dos och/eller doseringsintervall övervägas, för att uppnå högre miniminivåer.

Hypogammaglobulinemi och återkommande bakteriella infektioner hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi där profylaktiska antibiotika varit verkningslösa; hypogammaglobulinemi och återkommande bakteriella infektioner i platåfasen hos multipelt myelom-patienter som inte svarat på pneumokockimmunisering; medfödd AIDS med återkommande bakteriella infektioner.

Rekommenderad dos är 0,2 till 0,4 g/kg kroppsvikt var tredje till var fjärde vecka.

Hypogammaglobulinemi hos patienter efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation

Den rekommenderade dosen är 0,2 till 0,4 g/kg kroppsvikt var tredje till var fjärde vecka. De lägsta nivåerna ska hållas över 5 g/l.

Primär immunologisk trombocytopeni (ITP)

Det finns två alternativa behandlingsregimer:

• 0,8 till 1 g/kg kroppsvikt på dag 1; denna dos kan upprepas en gång inom 3 dagar

• 0,4 g/kg kroppsvikt dagligen i 2 till 5 dagar.

Behandlingen kan upprepas vid återfall.

Guillain-Barrés syndrom

0,4 g/kg kroppsvikt/dag under 5 dagar.

Kawasakis sjukdom

1,6 till 2,0 g/kg kroppsvikt ska administreras i uppdelade doser under 2 till 5 dagar eller 2,0 g/kg kroppsvikt som en engångsdos.

Patienterna bör samtidigt behandlas med acetylsalicylsyra.

Kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati (CIDP)*

Den rekommenderade startdosen är 2 g/kg kroppsvikt fördelat på 2 till 5 dagar i följd, följt av underhållsdoser på 1 g/kg kroppsvikt under 1 till 2 dagar i följd var tredje vecka.

*Dosen baseras på den dos som användes i de kliniska studierna av Privigen. Läkaren avgör om behandlingen kan pågå i mer än 25 veckor, baserat på patientens behandlingssvar och svar på en längre tids underhålls­behandling. Dosering och doseringsintervall kan behöva anpassas med hänsyn till sjukdomsutvecklingen hos den enskilde patienten.

Pediatrisk population

Doseringen för barn och ungdomar (0–18 år) skiljer sig inte från den för vuxna, eftersom doseringen för varje indikation bestäms av kroppsvikten och justeras efter det kliniska svaret under ovan nämnda omständigheter.

Administreringssätt

För intravenöst bruk.

Humant, normalt immunglobulin ska infunderas intravenöst med en initial infusionshastighet på 0,3 ml/kg kroppsvikt/timme i ungefär 30 minuter. Om detta tolereras väl (se Varningar och försiktighet) kan administrerings­hastigheten gradvis ökas till maximalt 4,8 ml/kg kroppsvikt/timme.

Hos PID-patienter, som tolererat en infusionshastighet på 4,8 ml/kg kroppsvikt/timme väl, kan hastigheten gradvis ökas ytterligare till högst 7,2 ml/kg kroppsvikt/timme.

Om utspädning önskas före infusionen kan Privigen spädas ut med en 5-procentig glukoslösning till en slutlig koncentration på 50 mg/ml (5 %). Se Hantering, hållbarhet och förvaring för anvisningar.

Vissa allvarliga biverkningar kan bero på infusions­hastigheten. Den rekommenderade infusions­hastighet som anges i Dosering, måste noggrant följas. Patienterna måste noggrant övervakas och observeras avseende eventuella symtom under hela infusions­perioden.

Vissa biverkningar kan förekomma oftare:

Levande, försvagade virusvacciner

Administrering av immunglobuliner kan under en period på minst 6 veckor och upp till 3 månader försämra effekten av levande, försvagade virusvacciner som t.ex. mässling, röda hund, påssjuka och vattkoppor. Efter administrering av detta läkemedel bör det vara ett intervall på 3 månader före vaccination med levande, försvagade virusvacciner. När det gäller mässling kan risken för försämrat anslag kvarstå i upp till ett år. Därför bör patienter som vaccineras mot mässling få sin antikroppsstatus kontrollerad.

Pediatrisk population

Även om data är begränsade förväntas samma interaktioner kunna uppträda hos den pediatriska populationen.

Kategori B:2

Säkerheten hos detta läkemedel vid användning under graviditet hos människa har inte fastställts i kontrollerade kliniska prövningar, och det ska därför endast ges med försiktighet till gravida kvinnor och ammande mödrar. IVIg-läkemedel har visats passera placenta och detta i ökad omfattning under den tredje trimestern. Klinisk erfarenhet av immunglobuliner tyder på att inga skadliga effekter på graviditetsförloppet eller på fostret och det nyfödda barnet förväntas.

Experimentella studier på hjälpämnet L-prolin som gjorts på djur visade inte på någon direkt eller indirekt toxicitet som påverkar graviditet, embryonal eller fetal utveckling.

Grupp II

Immunglobuliner utsöndras i mjölken och kan bidra till att skydda det nyfödda barnet mot patogener som invaderar via slemhinnan.

Förmågan att framföra fordon och använda maskiner kan försämras av vissa biverkningar som har samband med Privigen. Patienter som upplever biverkningar under behandlingen bör inte framföra fordon eller använda maskiner förrän dessa gått över.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Biverkningar såsom frossbrytningar, huvudvärk, yrsel, feber, kräkningar, allergiska reaktioner, illamående, artralgi, lågt blodtryck och måttlig smärta i nedre delen av ryggen kan emellanåt förekomma i samband med intravenös administrering av humant immunoglobulin såsom Privigen.

I sällsynta fall kan humana normala immunglobuliner såsom Privigen orsaka ett plötsligt blodtrycksfall och i enstaka fall anafylaktisk chock, även om patienten inte har visat överkänslighet vid tidigare administrering.

Fall av reversibel aseptisk meningit och sällsynta fall av övergående hudreaktioner har observerats med humant normalt immunglobulin såsom Privigen.

Reversibla hemolytiska reaktioner har vid immunmodulerande behandling observerats hos patienter, speciellt hos dem med en annan blodgrupp än 0. I enstaka fall kan hemolytisk anemi, som kräver transfusioner, utvecklas efter höga doser IVIg såsom Privigen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Förhöjning av serumkreatininnivån och/eller akut njursvikt har observerats.

Mycket sällsynt: Transfusionsrelaterad akut lungskada och tromboemboliska reaktioner såsom myokardinfarkt, stroke, lungemboli och djup ventrombos.

Förteckning över biverkningar

Sex kliniska studier genomfördes med Privigen, som inkluderade patienter med primär immunbristsjukdom (PID), immunologisk trombocytopeni (ITP) och CIDP. I den pivotala PID-studien rekryterades 80 patienter, som behandlades med Privigen. Av dessa fullföljde 72 patienter behandlingen på 12 månader. I den utvidgade PID-studien rekryterades 55 patienter, och behandlades med Privigen. De två ITP-studierna genomfördes med 57 patienter vardera. De två CIDP-studierna genomfördes med 28 respektive 207 patienter.

De flesta biverkningar som observerades i de sex kliniska studierna var av lindrig till måttlig karaktär.

Tabellen nedan visar en översikt av de biverkningar som rapporterades i de sex studierna kategoriserade enligt MedDRA-systemets klassificering av organ (SOC), Preferred Term Level (PT) och frekvens. Frekvenserna har utvärderats med hjälp av följande kriterier: Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100, <1/10), Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000). För spontanrapportering av biverkningar efter marknadsintroduktion kategoriseras rapporteringsfrekvensen som ingen känd frekvens.

Inom varje frekvensgruppering presenteras biverkningarna enligt fallande frekvens.

För säkerhet rörande överförbara agens och ytterligare information om riskfaktorer, se Varningar och försiktighet.

Pediatrisk population

I kliniska studier av Privigen med pediatriska patienter skiljde sig inte biverkningarna i frekvens, natur och allvarlighetsgrad mellan barn och vuxna. I rapporter efter godkännandet för försäljning noteras att andelen hemolysfall i samtliga fallrapporter som gäller barn är något högre än hos vuxna. I Varningar och försiktighet finns information om riskfaktorer och rekommendationer för kontroller.

Överdosering kan leda till vätskeöverbelastning och hyperviskositet, särskilt hos riskpatienter, däribland äldre patienter eller patienter med nedsatt hjärt- eller njurfunktion.

Humant normalt immunoglobulin innehåller huvudsakligen immunoglobulin G (IgG) med ett brett spektrum av antikroppar mot smittämnen.

Humant normalt immunglobulin innehåller de IgG-antikroppar som finns hos normalpopulationen. Det bereds vanligen från poolad plasma från minst 1 000 donatorer. Det har en fördelning av immunglobulin G-subklasser, som nästan motsvarar den hos naturlig human plasma. Adekvata doser av detta läkemedel kan återställa onormalt låga nivåer av immunglobulin G till normalnivån.

Verkningsmekanismen vid andra indikationer än substitutionsterapi är inte helt klarlagd, men innefattar immunmodulerande effekter.

Privigens säkerhet och effekt utvärderades i 6 prospektiva, öppna, multicenterstudier med en enda behandlingsarm, vilka genomfördes i Europa (ITP-, PID- och CIDP studierna) och USA (PID-studien).

PID

Den pivotala PID-studien innefattade totalt 80 patienter i åldern 3 till 69 år. Nitton barn (3 till 11 år), 12 ungdomar (12 till 16 år) och 49 vuxna behandlades med Privigen i 12 månader. 1 038 infusioner administrerades, 272 (till 16 patienter) i 3-veckorsschemat och 766 (till 64 patienter) i 4-veckorsschemat. De administrerade mediandoserna för de 3 respektive 4 veckor långa behandlingsschemana var nästan identiska med varandra (428,3 mot 440,6 mg IgG/kg kroppsvikt).

PID-förlängningsstudien innefattade totalt 55 patienter i åldern 4 till 81 år. Tretton barn (3 till 11 år), 8 ungdomar (12 till 15 år) och 34 vuxna behandlades med Privigen i 29 månader. 771 infusioner administrerades och den administrerade mediandosen var 492,3 mg IgG/kg kroppsvikt.

ITP

I den pivotala ITP-studien behandlades totalt 57 patienter i åldern 15 till 69 år med 2 infusioner av Privigen, totalt 114 infusioner. Den schemalagda dosen på 1 g/kg kroppsvikt per infusion följdes noga för alla patienter (median 2 g/IgG/kg kroppsvikt).

I den andra ITP-studien behandlades 57 patienter med ITP (baslinje för trombocyter ≤ 30×10⁹ / l) i åldern 18 till 65 år med Privigen 1 g/kg kroppsvikt. På dag 3 kunde patienterna få en andra dos av på 1 g / kg kroppsvikt, för patienter med ett trombocytvärde < 50×10⁹ / l på dag 3 var en andra dos obligatorisk. Totalt sett ökade trombocytvärdet hos 42 patienter (74 %) åtminstone en gång till ≥ 50×10⁹ / l inom 6 dagar efter första infusionen, vilket stämde väl överens med det förväntade intervallet. En andra dos som gavs till patienter med trombocytvärde ≥ 50×10⁹ / l efter den första dosen ledde till en relevant ytterligare förbättring sett till högre och långvarigare ökning av trombocytvärden jämfört med en enda dos. Hos patienter med trombocytvärde < 50×10⁹ / l efter den första dosen, visade 30% en trombocytrespons på ≥ 50×10⁹ / l efter den obligatoriska andra dosen.

CIDP

I den första CIDP studien, en prospektiv, öppen multicenterstudie (PRIMA – Privigen impact on mobility and autonomy), behandlades 28 patienter (13 deltagare som tidigare fått IVIg och 15 deltagare som inte fått IVIg) med en laddningsdos av Privigen på 2 g/kg kroppsvikt fördelat på 2–5 dagar följt av sex underhållsdoser på 1 g/kg kroppsvikt under 1–2 dagar var tredje vecka. Tidigare behandlade patienter avbröt sin IVIg-behandling tills försämring konstaterats innan de började med Privigen. På en justerad 10-punkts INCAT-skala (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) observerades en kliniskt betydelsefull förbättring motsvarande minst 1 poäng från baslinjen till behandlingsvecka 25 hos 17 av 28 patienter. INCAT-svarsfrekensen var 60,7 % (95 % konfidensintervall (42,41; 76,4). 9 patienter svarade på behandlingen vid vecka 4 efter att ha fått den initiala induktionsdosen, 16 patienter svarade vid vecka 10.

Muskelstyrka uppmätt enligt MRC-skalan (Medical Research Council) förbättrades hos samtliga patienter med 6,9 poäng (95 % konfidensintervall (4,11; 9,75), hos tidigare behandlade patienter med 6,1 poäng (95 % konfidensintervall (2,72; 9,44) och hos obehandlade patienter med 7,7 poäng (95 % konfidensintervall (2,89; 12,44). MRC-responsfrekvens, en ökning med minst 3 poäng, var 84,8 % och var likartad hos tidigare behandlade (81,5 % (58,95; 100,00) och obehandlade patienter (86,7 % (69,46; 100,00). Hos patienter definierade som INCAT-ickeresponders förbättrades muskelstyrkan med 5,5 poäng (95 % konfidensintervall (0,6; 10,2) och hos INCAT-responders med 7,4 poäng (95 % konfidensintervall (4,0; 11,7).

I ytterligare en prospektiv, randomiserad, placebokontrollerad multicenterstudie (Polyneuropathy and Treatment with Hizentra, PATH-studien), behandlades 207 patienter med CIDP med Privigen i före studiens randomiseringsfas. Deltagarna som alla hade förbehandlats med IVIg i minst 8 veckor och var beroende av IVIg vilket bekräftats av kliniskt signifikant försämring under en utsättningsfas av IVIg på upp till 12 veckor, fick en laddningsdos Privigen på 2 g/kg kroppsvikt följt av 4 underhållsdoser med Privigen på 1 g/kg kroppsvikt var 3:e vecka i upp till 13 veckor.

Efter klinisk försämring under utsättning av IVIg, definierades förbättring av CIDP primärt som en minskning med ≥ 1 poäng av det justerade INCAT-värdet. Andra mått på förbättring av CIDP var ökning av R-ODS-värdet (Rasch-built Overall Disability Scale) med ≥ 4 poäng, en genomsnittlig ökning av gripstyrkan på ≥ 8 kPa, eller en ökning av totalt MRC-värde med ≥ 3 poäng. Totalt sett uppvisade 91 % av deltagarna (188 patienter) förbättring av minst ett av kriterierna ovan vid vecka 13.

Responsfrekvensen vid vecka 13 var enligt justerat INCAT-värde 72,9 % (151/207 patienter), där 149 patienter svarat på behandlingen redan vid vecka 10. Totalt fick 43 av de 207 patienterna bättre CIDP-status bedömt efter justerat INCAT-värde, jämfört med deras CIDP-status vid studiens början.

Genomsnittlig förbättring i slutet av behandlingsperioden jämfört med vid referensbesöket var 1,4 poäng i PRIMA-studien (1,8 poäng hos IVIg-förbehandlade deltagare) och 1,2 poäng i PATH-studien.

I PRIMA var procentandelen som svarade på behandling angivet som MRC-värde (Medical Research Council) (definierat som en ökning med ≥ 3 poäng) 85 % (87 % för de som inte behandlats med IVIg och 82 % för de som förbehandlats med IVIg), och i PATH var den 57 %. Total mediantid till första respons med totalt MRC-värde i PRIMA var 6 veckor (6 veckor för de som inte behandlats med IVIg och 3 veckor för de som förbehandlats med IVIg) och 9,3 veckor i PATH. Totalt MRC-värde i PRIMA förbättrades med 6,9 poäng (7,7 poäng för de som inte behandlats med IVIg och 6,1 poäng för de som förbehandlats med IVIg) och med 3,6 poäng i PATH.

Greppstyrkan i den dominanta handen förbättrades med 14,1 kPa (17,0 kPa för de som inte behandlats med IVIg och 10,8 kPa för de som förbehandlats med IVIg) i PRIMA-studien, medan greppstyrkan i den dominanta handen i PATH förbättrades med 12,2 kPa. För den icke-dominanta handen var resultaten likartade i både PRIMA- och PATH-studierna.

Effekt- och säkerhetsprofilerna hos CIDP-patienterna var jämförbara i PRIMA- och PATH-studierna.

Pediatrisk population

Inga skillnader sågs i de farmakodynamiska egenskaperna mellan vuxna och pediatriska studiepatienter.

Absorption

Humant, normalt immunglobulin är omedelbart och fullt biotillgängligt i mottagarens cirkulation efter intravenös administrering.

Distribution

Det fördelas relativt snabbt mellan plasma och extravaskulär vätska. Efter ungefär tre till fem dagar uppnås jämvikt mellan intra- och extravaskulära kompartment.

Eliminering

IgG och IgG-komplex bryts ned i cellerna i det retikuloendoteliala systemet. Halveringstiden kan variera från patient till patient. De farmakokinetiska parametrarna för Privigen bestämdes i en klinisk studie på PID-patienter (se Farmakodynamik). Tjugofem patienter (i åldern 13 till 69 år) deltog i den farmakokinetiska (PK) utvärderingen. I denna studie var medianhalveringstiden för Privigen hos PID-patienter 36,6 dagar. I en utvidgning av studien deltog 13 PID-patienter (från 3 till 65 år gamla) i en PK-substudie. I denna studie var medianhalveringstiden för Privigen 31,1 dagar (se tabell nedan).

Farmakokinetiska parametrar för Privigen hos PID-patienter

C_max, maximal serumkoncentration; C_min, lägsta (miniminivå) serum­koncentration; t_½, elimineringshalveringstid

Pediatrisk population

Inga skillnader sågs i de farmakokinetiska parametrarna mellan vuxna och pediatriska studiepatienter med PID. Data saknas om de farmako­kinetiska egenskaperna hos pediatriska patienter med CIDP.

Immunglobuliner är normala beståndsdelar i den mänskliga kroppen. L‑prolin är en fysiologisk, icke-essentiell aminosyra.

Privigens säkerhet har utvärderats i flera prekliniska studier, speciellt med avseende på hjälpämnet L‑prolin. Vissa publicerade studier avseende hyperprolinemi har visat att långtidsbehandling med höga doser L‑prolin påverkar hjärnans utveckling hos mycket unga råttor. I studier där doseringen var utformad för att återspegla de kliniska indikationerna för Privigen sågs dock inga effekter på hjärnans utveckling. Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi och toxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Humant normalt immunglobulin (IVIg)
En ml innehåller: humant normalt immunglobulin 100 mg (renhet minst 98 % IgG).
Varje injektionsflaska med 25 ml lösning innehåller: 2,5 g humant normalt immunglobulin. Varje injektionsflaska med 50 ml lösning innehåller 5 g humant normalt immunglobulin. Varje injektionsflaska med 100 ml lösning innehåller 10 g humant normalt immunglobulin. Varje injektionsflaska med 200 ml lösning innehåller 20 g humant normalt immun­globulin. Varje injektionsflaska med 400 ml lösning innehåller: 40 g humant normalt immunglobulin

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel, spädningsvätskor eller lösningar förutom de som nämns i avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring.

Immunglobulin, humant normalt, för intravenösadministrering

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Stabilitet efter första öppnande: När injektionsflaskan väl öppnats bör dess innehåll omgående användas. Eftersom lösningen inte innehåller något konserveringsmedel, bör Privigen infunderas omedelbart.

Stabilitet efter spädning: Om produkten späds ut till lägre koncentrationer (se nedan) rekommenderas omedelbar användning efter utspädningen. Privigens bruksstabilitet efter utspädning med 5-procentig glukoslösning till en slutlig koncentration på 50 mg/ml (5 %) har påvisats för 10 dagar vid 30 °C. Den mikrobiella kontaminationsaspekten har emellertid inte studerats.

Förvaras vid högst 25 °C.

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Privigen levereras som bruksfärdig lösning i injektionsflaskor för engångsbruk. Produkten bör värmas till rumstemperatur (25 °C) innan den används. En infusionsslang med ventil bör användas för administrering av Privigen. Spolning av infusionsslangen med fysiologisk saltlösning eller 5 % glukoslösning är tillåten.

Stick alltid in nålen i proppens mitt, inom det markerade området.

Lösningen ska vara klar eller lätt opaliserande, färglös eller blekgul. Lösningar som är grumliga eller innehåller partiklar ska inte användas.

Om utspädning önskas bör en 5-procentig glukoslösning användas. För att erhålla en immunglobulinlösning på 50 mg/ml (5 %), bör Privigen 100 mg/ml (10 %) spädas med en lika stor volym 5-procentig glukoslösning. Strikt aseptisk teknik bör iakttas under utspädningen av Privigen.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Privigen är isotoniskt, med en ungefärlig osmolalitet på 320 mosmol/kg.

Privigen^®
Infusionsvätska, lösning 100 mg/ml Klar eller lätt opaliserande, färglös till blekgul lösning.
25 milliliter flaska (fri prissättning), EF
50 milliliter flaska (fri prissättning), EF
100 milliliter flaska (fri prissättning), EF
200 milliliter flaska (fri prissättning), EF
400 milliliter flaska (fri prissättning), EF

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Infusionsvätska, lösning 100 mg/ml