Texten är baserad på produktresumé: 03/2019

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu/.

Profylax av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höft- eller knäled.

Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF), med en eller flera riskfaktorer, såsom tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA); ålder ≥75 år; hjärtsvikt (NYHA klass ≥II); diabetes mellitus; hypertension.

Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna.

•Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll

•Patienter med svår njurfunktionsnedsättning (CrCL <30 ml/min)

•Pågående kliniskt signifikant blödning

•Organskada som anses vara en signifikant riskfaktor för större blödning. Detta kan innefatta pågående eller nyliga ulcerationer i magtarmkanalen, förekomst av maligna tumörer med hög blödningsrisk, nyliga hjärn- eller ryggradsskador, nyligen genomgången hjärn-, ryggrads- eller ögonkirurgi, nyligen genomgången intrakraniell blödning, kända eller misstänkta esofagusvaricer, arteriovenösa missbildningar, vaskulära aneurysm eller större intraspinala eller intracerebrala vaskulära missbildningar

•Samtidig användning av annat antikoagulantium, till exempel ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekulärt heparin (enoxaparin, dalteparin etc), heparinderivat (fondaparinux etc), orala antikoagulantia (warfarin, rivaroxaban, apixaban etc). Detta såvida det inte specifikt handlar om övergång mellan antikoagulantiabehandlingar (se avsnitt Dosering), när UFH ges i doser som krävs för att hålla en central ven- eller artärkateter öppen eller när UFH ges under kateterablation vid förmaksflimmer (se avsnitt Interaktioner)

•Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som förväntas påverka överlevnad

•Samtidig systemisk behandling med följande starka P‑gp‑hämmare: ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol och dronedaron (se avsnitt Interaktioner)

•Mekanisk hjärtklaffprotes som fordrar antikoagulationsbehandling (se avsnitt Farmakodynamik)

Dosering

Primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom vid ortopedisk kirurgi

Rekommenderade doser av Pradaxa och behandlingstid för primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom vid ortopedisk kirurgi visas i tabell 1.

*För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning som behandlas samtidigt med verapamil, se Speciella patientgrupper

För båda operationerna gäller att behandlingen ska skjutas upp vid inadekvat hemostas. Om behandlingen inte startar under operationsdagen ska behandlingen initieras med 2 kapslar en gång per dag.

Bedömning av njurfunktion före insättning av och under behandling med Pradaxa

För alla patienter och särskilt hos äldre (>75 år), eftersom njurfunktionsnedsättning kan vara vanlig i denna åldersgrupp:

• Njurfunktionen bör bedömas genom beräkning av kreatininclearance (CrCL) före behandlingsstart för att utesluta patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning (det vill säga CrCl <30 ml/min) (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

• Njurfunktionen bör också bedömas vid misstanke om minskande njurfunktion under behandlingen (till exempel vid hypovolemi, dehydrering och vid samtidig användning av vissa läkemedel).

Den metod som ska användas för bedömning av njurfunktionen (CrCL räknat i ml/min) är Cockcroft-Gaults metod.

Missad dos

Fortsätt med de återstående doserna av Pradaxa vid samma tid nästa dag.

Dosen ska inte dubblas för att kompensera för enstaka missade doser.

Utsättning av Pradaxa

Utsättning av behandling med Pradaxa ska endast ske efter medicinsk rådgivning. Patienter ska instrueras att kontakta den behandlande läkaren om de får gastrointestinala symtom såsom dyspepsi (se avsnitt Biverkningar).

Övergång mellan behandlingar

Från Pradaxa till parenterala antikoagulantia:

Efter den sista dosen Pradaxa rekommenderas att vänta 24 timmar före byte till ett parenteralt antikoagulantium (se avsnitt Interaktioner).

Från parenterala antikoagulantia till Pradaxa:

Behandlingen med parenteral antikoagulantia bör avbrytas och behandling med Pradaxa påbörjas 0‑2 timmar innan nästa dos av den andra behandlingen skulle ha givits, eller vid behandlingsavslut för kontinuerlig behandling (till exempel intravenöst ofraktionerat heparin (UFH)) (se avsnitt Interaktioner).

Speciella patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Behandling av patienter med svår njurfunktionsnedsättning (CrCL < 30 ml/min) med Pradaxa är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCL 30 - 50 ml/min) rekommenderas en dossänkning (se tabell 1 ovan samt avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Samtidig användning av Pradaxa och svaga till måttliga p-glykoprotein (Pgp-)hämmare, det vill säga amiodaron, kinidin eller verapamil

Doseringen ska reduceras såsom anges i tabell 1 (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). I så fall ska Pradaxa och dessa mediciner tas vid samma tidpunkt.

Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion som behandlas med verapamil samtidigt ska en dosreduktion av Pradaxa till 75 mg dagligen övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Äldre

För äldre patienter > 75 år rekommenderas en dossänkning (se tabell 1 ovan samt avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Vikt

Det finns mycket begränsad klinisk erfarenhet av patienter med kroppsvikt < 50 kg eller > 110 kg vid rekommenderad dosering. Tillgängliga kliniska och kinetiska data tyder inte på att någon justering är nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik), men noggrann övervakning rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kön

Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Pradaxa för en pediatrisk population för indikationen profylax av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höft- eller knäled.

Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller fler riskfaktorer (strokeprevention vid förmaksflimmer)

Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE),  och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna (DVT/LE)

De rekommenderade doserna Pradaxa vid indikationerna strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT och LE visas i tabell 2.

För DVT/LE är rekommendationen för användning av Pradaxa 220 mg, taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen, baserad på farmakokinetiska och farmakodynamiska analyser och har inte studerats i denna kliniska situation. Se längre ned i texten och avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner, Farmakodynamik och Farmakokinetik.

Ifall Pradaxa inte tolereras, bör patienter rådas att omedelbart konsultera behandlande läkare för att byta till alternativ acceptabel behandling för att förebygga förmaksflimmerassocierad stroke och systemisk embolism eller DVT/LE.

Bedömning av njurfunktion före insättning av och under behandling med Pradaxa

För alla patienter och särskilt hos äldre (>75 år), eftersom njurfunktionsnedsättning kan vara vanlig i denna åldersgrupp:

• Njurfunktionen bör bedömas genom beräkning av kreatininclearance (CrCL) före behandlingsstart med Pradaxa för att utesluta patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning (det vill säga CrCl <30 ml/min) (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

• Njurfunktionen bör också bedömas vid misstanke om minskande njurfunktion under behandlingen (till exempel vid hypovolemi, dehydrering och vid samtidig användning av vissa läkemedel).

Ytterligare krav för patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning och patienter över 75 år:

• Njurfunktionen bör också bedömas minst en gång om året för patienter som behandlas med Pradaxa eller så ofta som det behövs i vissa kliniska situationer där det finns anledning att tro att njurfunktionen kan minska eller försämras (som hypovolemi, dehydrering och vid samtidig användning av vissa läkemedel).

Den metod som ska användas för bedömning av njurfunktionen (CrCL räknat i ml/min) är Cockcroft‑Gaults metod.

Behandlingstid

Behandlingstiden med Pradaxa för indikationerna strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT och LE visas i tabell 3.

Missad dos

En glömd dos Pradaxa kan tas fram till 6 timmar före nästa schemalagda dos. Om det är mindre än 6 timmar kvar till nästa dostillfälle, ska den missade dosen hoppas över.

Dosen ska inte dubblas för att kompensera för enstaka missade doser.

Utsättning av Pradaxa

Utsättning av behandling med Pradaxa ska endast ske efter medicinsk rådgivning. Patienter ska instrueras att kontakta den behandlande läkaren om de får gastrointestinala symtom såsom dyspepsi (se avsnitt Biverkningar).

Övergång mellan behandlingar

Från Pradaxa till parenterala antikoagulantia:

Efter den sista dosen Pradaxa rekommenderas att vänta 12 timmar före byte till ett parenteralt antikoagulantium (se avsnitt Interaktioner).

Från parenterala antikoagulantia till Pradaxa:

Behandlingen med parenteral antikoagulantia bör avbrytas och behandling med Pradaxa påbörjas 0‑2 timmar innan nästa dos av den andra behandlingen skulle ha givits, eller vid behandlingsavslut för kontinuerlig behandling (till exempel intravenöst ofraktionerat heparin (UFH)) (se avsnitt Interaktioner).

Från Pradaxa till vitamin-K-antagonister (VKA):

Tid för behandlingsstart av vitamin-K-antagonisten bör anpassas så här:

• CrCL ≥ 50 ml/min, VKA bör påbörjas 3 dagar innan Pradaxa avslutas.

• CrCL ≥ 30‑< 50 ml/min, VKA bör påbörjas 2 dagar innan Pradaxa avslutas.

Eftersom Pradaxa kan påverka International Normalized Ratio (INR), återspeglar INR-test effekten av VKA först två dagar efter avslutad behandling med Pradaxa. Fram till dess ska INR-värden tolkas med försiktighet.

Från vitamin-K-antagonister (VKA) till Pradaxa:

Avbryt behandlingen. Pradaxa kan ges så snart INR är <2,0.

Elkonvertering (strokeprevention vid förmaksflimmer )

Patienter kan fortsätta använda Pradaxa under elkonvertering.

Kateterablation vid förmaksflimmer (strokeprevention vid förmaksflimmer)

Det finns inga data tillgängliga för Pradaxabehandling 110 mg två gånger dagligen.

Perkutan koronarintervention (PCI) med stentning (strokeprevention vid förmaksflimmer)

Patienter med icke valvulärt förmaksflimmer som genomgår en PCI med stentning kan behandlas med Pradaxa i kombination med trombocytaggregationshämmare efter att hemostas har uppnåtts

Speciella patientgrupper

Äldre

Se tabell 2 ovan för dosändringar i denna patientgrupp.

Patienter med förhöjd blödningsrisk

Patienter med förhöjd blödningsrisk (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner, Farmakodynamik och Farmakokinetik) bör övervakas tätt kliniskt (med uppmärksamhet på tecken på blödning eller anemi). Läkaren beslutar utifrån en individuell risk/nyttabedömning för patienten om eventuell dosjustering (se tabell 2 ovan). Ett koagulationstest (se avsnitt Varningar och försiktighet) kan vara av värde för att identifiera patienter med ökad blödningsrisk på grund av för hög dabigatranexponering. Om en för hög dabigatranexponering identifierats hos en blödningsbenägen patient, rekommenderas en reducerad dos på 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen. I de fall kliniskt relevant blödning uppstår bör behandlingen avbrytas.

För patienter med gastrit, esofagit eller gastroesofageal reflux bör en dossänkning övervägas på grund av den förhöjda risken för större gastrointestinal blödning (se tabell 2 ovan och avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Vid svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance (CrCL) <30 ml/min) är behandling med Pradaxa kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild njurfunktionsnedsättning (CrCL 50- ≤ 80 ml/min). För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL 30-50 ml/min) är den rekommenderade Pradaxadosen också 300 mg taget som en kapsel à 150 mg två gånger om dagen. Dock ska en dosreduktion, till 220 mg dagligen taget som en kapsel à 110 mg två gånger om dagen, övervägas hos patienter med hög blödningsrisk (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas för patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning.

Samtidig användning av Pradaxa och svaga till måttliga P-glykoprotein (Pgp-)hämmare, det vill säga amiodaron, kinidin eller verapamil

Ingen dosjustering är nödvändig vid samtidig användning av amiodaron eller kinidin (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakokinetik).

Dossänkningar rekommenderas för patienter som får verapamil samtidigt (se tabell 2 ovan samt avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). I dessa fall ska Pradaxa och verapamil tas vid samma tidpunkt.

Vikt

Ingen justering är nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik) men noggrann övervakning av patienter med en kroppsvikt < 50 kg rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kön

Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Pradaxa för en pediatrisk population för indikationen prevention av stroke eller systemisk embolism hos patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF).

För indikationen DVT/LE har säkerhet och effekt för Pradaxa för barn från födseln till under 18 år inte fastställts. De data som för närvarande finns tillgängliga beskrivs i avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik men ingen dosrekommendation kan ges.

Administreringssätt

Pradaxa är avsett för oral användning.

Kapslarna kan tas med eller utan föda. Pradaxa ska sväljas hela med ett glas vatten, för att underlätta transport till magen.

Patienter bör avrådas från att öppna kapseln, eftersom detta kan leda till ökad risk för blödning (se avsnitt Farmakokinetik och 6.6).

Risk för blödning

Pradaxa bör användas med försiktighet vid tillstånd som innebär en ökad risk för blödning eller vid samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostasen genom hämning av trombocytaggregation. Blödning kan uppstå på olika ställen vid behandling med Pradaxa. Sök efter blödningsställe vid en oförklarad minskning av hemoglobin, hematokrit och/eller blodtryck.

Det finns ett specifikt reverserande läkemedel (Praxbind, idarucizumab) tillgängligt när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs, exempelvis vid livshotande eller okontrollerad blödning (se avsnitt Överdosering).

I kliniska studier var Pradaxa förknippat med högre frekvens av större gastrointestinal blödning. En ökad risk sågs hos äldre (≥ 75 år) för dosregimen 150 mg två gånger dagligen. Ytterligare riskfaktorer (se även tabell 4) består av samtidig medicinering med trombocytaggregationshämmare såsom klopidogrel och acetylsalicylsyra (ASA) eller icke‑stereoida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) samt vid förekomst av esofagit, gastrit eller gastroesofagal reflux.

Riskfaktorer

Tabell 4 summerar faktorer som kan öka blödningsrisken.

Begränsade data finns tillgängliga avseende patienter < 50 kg (se avsnitt Farmakokinetik).

Försiktighetsåtgärder och hantering av blödningsrisken

För hantering av blödningskomplikationer, se även avsnitt Överdosering

Nytta-riskbedömning

Förekomst av lesioner, tillstånd, procedurer och/eller farmakologisk behandling (som NSAID, trombocytaggregationshämmare, SSRI och SNRI, se avsnitt Interaktioner), vilka signifikant ökar risken för blödningar, kräver en noggrann risk-nyttabedömning. Pradaxa bör enbart ges om fördelarna överväger blödningsriskerna.

Noggrann klinisk övervakning

Noggrann observation beträffande tecken på blödning eller anemi rekommenderas under hela behandlingsperioden, särskilt vid förekomst av flera riskfaktorer (se tabell 4 ovan). Särskild försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av Pradaxa och verapamil, amiodaron, kinidin eller klaritromycin (P‑gp‑hämmare), framför allt om blödning förekommer hos patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning (se avsnitt Interaktioner).

Noggrann observation beträffande tecken på blödning rekommenderas hos patienter vid samtidig administrering med NSAID (se avsnitt Interaktioner).

Utsättning av Pradaxa

Patienter som utvecklar akut njursvikt måste avbryta behandlingen med Pradaxa (se även avsnitt Kontraindikationer).

Om svåra blödningar uppstår måste behandlingen sättas ut, orsaken till blödningen undersökas och användning av det specifikt reverserande läkemedlet Praxbind (idarucizumab) kan övervägas (se avsnitt Överdosering Hantering av blödningskomplikationer).

Dossänkning

En dossänkning ska antingen övervägas eller rekommenderas såsom anges i avsnitt Dosering.

Användning av protonpumpshämmare

Administrering av protonpumpshämmare (PPI) kan övervägas för att förhindra gastrointestinal blödning.

Koagulationsparametrar på laboratorium

Även om Pradaxa i allmänhet inte kräver rutinmässig mätning av antikoagulationen kan det vara värdefullt att mäta dabigatranrelaterad antikoagulation för att påvisa överdrivet hög exponering av dabigatran i närvaro av andra riskfaktorer.

Test av utspädd trombintid (diluted thrombin time, dTT), koagulationstid för ecarin (ecarin clotting time, ECT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) kan bidra med användbar information, men resultaten bör tolkas med försiktighet på grund av variabilitet mellan tester (se avsnitt Farmakodynamik). INR‑testet (international normalised ratio) är inte tillförlitligt för patienter som använder Pradaxa, och falskt positiva INR‑stegringar har rapporterats. Därför bör INR‑test inte utföras.

Tabell 5 visar gränsvärden vid dalvärde för koagulationstest som kan vara förknippade med en ökad blödningsrisk (se avsnitt Farmakodynamik).

Fibrinolytisk behandling av akut ischemisk stroke

Fibrinolytisk behandling av akut ischemisk stroke kan övervägas för patienter vars värden för dTT, ECT eller aPTT inte överskrider det lokala referensvärdets övre gräns för normalvärde (ULN).

Kirurgi och ingrepp

Patienter som behandlas med Pradaxa som genomgår kirurgi eller invasiva procedurer har en ökad risk för blödning. Därför kan kirurgiska interventioner kräva att behandlingen med Pradaxa sätts ut tillfälligt.

Patienter kan fortsätta använda Pradaxa under elkonvertering. Det finns inga data tillgängliga för Pradaxabehandling 110 mg två gånger dagligen hos patienter som genomgår kateterablation vid förmaksflimmer (se avsnitt Dosering).

Försiktighet bör iakttas när behandlingen sätts ut tillfälligt inför ingrepp då anti­koagulations­övervakning behövs. Dabigatran­clearance hos patienter med nedsatt njur­funktion kan ta längre tid (se avsnitt Farmakokinetik). Detta bör beaktas inför eventuella ingrepp. I sådana fall kan ett koagulationstest (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik) hjälpa till att avgöra om hemostasen fortfarande är nedsatt.

Akut kirurgi eller brådskande procedurer

Pradaxa bör sättas ut tillfälligt. Det finns ett specifikt reverserade läkemedel (Praxbind, idarucizumab) tillgängligt när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs.

Reversering av dabigatranbehandlingen utsätter patienterna för den risk för tromboembolism som är knuten till deras bakomliggande sjukdom. Pradaxabehandling kan återinsättas 24 timmar efter administrering av Praxbind (idarucizumab), om patienten är kliniskt stabil och adekvat hemostas har uppnåtts.

Subakut kirurgi/procedurer

Pradaxa bör sättas ut tillfälligt. Det kirurgiska ingreppet/proceduren bör om möjligt skjutas upp till minst 12 timmar efter senaste dosen dabigatran. Om kirurgi inte kan senareläggas kan det föreligga en ökad blödningsrisk. Risken för blödning bör vägas mot hur brådskande det medicinska behovet för proceduren är.

Elektiv kirurgi

Pradaxa bör om möjligt sättas ut minst 24 timmar innan invasiva eller kirurgiska procedurer. Överväg att sätta ut Pradaxa 2-4 dagar innan kirurgi hos patienter med förhöjd blödningsrisk eller vid större operationer där fullständig hemostas kan behövas.

Tabell 6 summerar riktlinjer för behandlingsavbrott inför invasiva eller kirurgiska ingrepp.

Spinal anestesi/epidural anestesi/lumbalpunktion

Procedurer såsom spinalanestesi kan kräva fullständig hemostatisk funktion.

Risken för spinal eller epiduralt hematom kan vara ökad vid traumatisk eller upprepad punktion samt vid förlängd användning av epiduralkatetrar. Efter att katetern tagits bort bör åtminstone 2 timmar förflyta innan den första dosen Pradaxa ges. Täta observationer av neurologisk funktion och symtom på spinalt eller epiduralt hematom krävs för dessa patienter.

Postoperativ fas

Behandling med Pradaxa bör återupptas/påbörjas så snart som möjligt efter en invasiv procedur eller ett kirurgiskt ingrepp under förutsättning att den kliniska situationen tillåter det och adekvat hemostas har uppnåtts.

Patienter med blödningsrisk eller patienter som riskerar överexponering av dabigatran, i synnerhet patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL 30-50 ml/min), bör behandlas med försiktighet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Patienter för vilka kirurgi medför hög mortalitetsrisk och som har inneboende riskfaktorer för tromboemboliska händelser

Det finns enbart begränsade data avseende effekt och säkerhet av Pradaxa vid användning på denna patientgrupp varför de ska behandlas med försiktighet.

Kirurgi vid höftfrakturer

Det finns inga data beträffande behandling med Pradaxa vid operation av höftfrakturer. Denna behandling rekommenderas därför inte.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med förhöjda leverenzymer > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades i huvudstudierna. Ingen behandlingserfarenhet finns tillgänglig för denna grupp patienter, varför behandling med Pradaxa inte rekommenderas till denna population. Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som förväntas ha påverkan på överlevnad är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Interaktion med P‑gp‑inducerare

Samtidig användning av P‑gp‑inducerare förväntas minska plasmakoncentrationer av dabigatran och bör undvikas (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).

Hjärtinfarkt

I fas III-studien RE-LY (strokeprevention vid förmaksflimmer, se avsnitt Farmakodynamik) var den totala förekomsten av hjärtinfarkt 0,82 % per år för dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen, 0,81 % per år för dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen respektive 0,64 % per år för warfarin, en ökning av relativ risk för dabigatran på 29 % och 27 % jämfört med warfarin. Den största absoluta risken för hjärtinfarkt sågs i följande undergrupper med jämförbar relativ risk, oberoende av terapi: patienter med tidigare hjärtinfarkt, patienter ≥ 65 år med antingen diabetes eller hjärtkärlsjukdom, patienter med nedsatt vänsterkammarfraktion, ejektionsfraktion < 40 %, patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning. Vidare sågs en högre risk för hjärtinfarkt hos patienter som samtidigt behandlades med ASA plus klopidogrel eller enbart klopidogrel.

I de tre DVT/LE fas III-studierna med aktiv kontroll rapporterades en högre frekvens av hjärtinfarkt hos patienter som fick dabigatranetexilat än hos de som fick warfarin: 0,4% jämfört med 0,2% i korttidsstudierna RE-COVER och RE-COVER II; och 0,8% jämfört med 0,1% i långtidsstudien RE-MEDY. Ökningen var statistiskt signifikant i denna studie (p=0,022).

I RE-SONATE studien som jämförde dabigatranetexilat mot placebo var förekomsten av hjärtinfarkt 0,1% hos patienter som fick dabigatranetexilat och 0,2% hos patienter som fick placebo.

Patienter med aktiv cancer (DVT/LE)

Säkerhet och effekt har inte fastställts för DVT/LE patienter med aktiv cancer.

Interaktion mellan läkemedels transport genom vävnaderna

Dabigatranetexilat är ett substrat för transportproteinet P-gp. Samtidig användning av P-gp-hämmare (se tabell 7) förväntas öka plasmakoncentrationer av dabigatran.

Noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) krävs när dabigatran ges tillsammans med starka P-gp-hämmare, om inte annat angivits särskilt. I kombination med vissa P‑gp‑hämmare kan dossänkningar vara nödvändiga (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Antikoagulantia och trombocytaggregationshämmande läkemedel

Ingen eller begränsad erfarenhet finns från följande behandlingar, som vid samtidig användning av Pradaxa kan öka risken för blödning: antikoagulantia såsom ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekulärt heparin (LMWH), och heparinderviat (fondaparinux, desirudin), trombolytiska läkemedel och vitamin K‑antagonister, rivaroxaban eller andra perorala antikoagulantia (se avsnitt Kontraindikationer) och trombocytaggregationshämmande läkemedel såsom GPIIb/IIIa‑receptorantagonister, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran och sulfinpyrazon (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Från de begränsade data som samlades in i fas‑III‑studien RE‑LY (se avsnitt Farmakodynamik) observerades att samtidig användning av andra orala eller parenterala antikoagulantia ökar risken för större blödning både för dabigatranetexilat och warfarin med ungefär 2,5 gånger, i huvudsak i samband med byte från ett antikoagulantium till ett annat (se avsnitt Kontraindikationer). Dessutom, samtidig användning av trombocytaggregationshämmande läkemedel, ASA eller klopidogrel ungefär fördubblade blödningsfrekvensen för både dabigatranetexilat och warfarin (se avsnitt Varningar och försiktighet).

UFH kan tillföras i doser som krävs för att bibehålla en central venös eller arteriell kateter öppen eller under kateterablation vid förmaksflimmer (se avsnitt Kontraindikationer).

Övriga interaktioner

Interaktioner som har samband med den metabola profilen av dabigatranetexilat och dabigatran

Dabigatranetexilat och dabigatran metaboliseras inte av cytokrom P450‑systemet och har ingen effekt in vitro på humana cytokrom P450‑enzymer. Därför väntas inga relaterade läkemedelsinteraktioner med dabigatran.

Kategori B:3

Fertila kvinnor

Kvinnor i fertil ålder ska undvika att bli gravida under behandling med Pradaxa.

Graviditet

Data från behandling med Pradaxa hos gravida kvinnor är begränsade. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Risken för människa är okänd.

Gravida kvinnor ska inte behandlas med Pradaxa om det inte är helt nödvändigt.

Amning

Det finns inga kliniska data beträffande effekten av Pradaxa på barn som ammas. Amningen ska avbrytas under behandling med Pradaxa.

Fertilitet

Inga uppgifter finns tillgängliga.

I djurstudier observerades en effekt på honors fertilitet i form av minskning av implantation och en ökning av pre-implantationförlust vid 70 mg/kg (motsvarande femfaldigt högre plasmanivåer jämfört med patienter). Inga övriga effekter på kvinnlig fertilitet observerades. Manlig fertilitet påverkades inte. Vid doser toxiska för mödrarna (motsvarande fem- till tiofaldigt högre plasmanivåer jämfört med patienter) sågs en minskning av fostervikt och embryofetal viabilitet vid sidan av en ökning av fetal variation observerades hos råtta och kanin. I den pre- och postnatala studien observerades en ökning av den fetala mortaliteten vid doser som var toxiska för mödrarna (vid doser motsvarande 4 gånger högre plasmakoncentration än den som setts hos patient).

Grupp IVa

Det finns inga kliniska data beträffande effekten av Pradaxa på barn som ammas.

Amningen ska avbrytas under behandling med Pradaxa.

Pradaxa har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för Pradaxa har utvärderats i 10 fas III‑studier inkluderade 23 393 patienter exponerade för Pradaxa (se tabell 10).

Totalt upplevdes biverkningar av omkring 9 % av patienterna som behandlades efter höft- eller knäledsoperation (korttidsbehandling i upp till 42 dagar), 22 % av patienterna som fick preventiv behandling av stroke och systemisk embolism (långtidsbehandling i upp till tre år), 14 % av patienterna som behandlades för DVT/LE och 15 % av patienterna som behandlades förebyggande för DVT/LE.

De händelser som rapporterades oftast var blödningar som förekom hos ca 14 % av patienterna vid korttidsbehandling efter höft- eller knäprotesoperation, hos 16,6 % hos patienterna med förmaksflimmer som fick förebyggande långtidsbehandling mot stroke och systemisk embolism och hos 14,4 % av patienterna som behandlades för DVT/LE. Vidare förekom blödning hos 19,4% av patienterna i den DVT/LE-förebyggande studien, RE-MEDY, och hos 10,5% av patienterna i den DVT/LE-förebyggande RE-SONATE-studien.

Eftersom patientpopulationerna för de tre olika indikationerna inte är jämförbara och blödningshändelser drabbar olika organsystem, följer en summerande beskrivning, i tabellerna 12‑16 nedan, av större blödning och blödning fördelat per indikation.

Större eller allvarlig blödning kan uppstå, även om frekvensen var låg i kliniska prövningar, och kan oberoende av lokalisering vara invalidiserande, livshotande eller till och med dödlig.

Tabell över biverkningar

Tabell 11 visar biverkningar som identifierats från studier av primär VTE-profylax efter höft- eller knäprotesoperation, prevention av stroke och systemisk embolism hos patienter med hjärtflimmer och studierna av DVT/LE behandling och förebyggande av DVT/LE. De listas under olika rubriker för systemorganklass (SOC) och frekvens enligt följande konvention: mycket vanlig (≥ 1/10); vanlig (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanlig (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynt (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynt (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Beskrivning av utvalda biverkningar

Blödningsreaktioner

På grund av den farmakologiska verkningsmekanismen kan användning av Pradaxa vara förknippad med en ökad risk för ockult eller overt blödning från vävnader och organ. Tecknen, symtomen och svårighetsgraden (inklusive dödsfall) varierar enligt blödningens och/eller anemins lokalisering, allvarlighetsgrad och omfattning. I de kliniska prövningarna sågs slemhinneblödningar (t.ex. gastrointestinala, urogenitala) oftare under långtidsbehandling med Pradaxa jämfört med VKA‑behandling. Utöver adekvat klinisk övervakning är därmed testning av hemoglobin/hematokrit på laboratorium värdefullt för att påvisa okult blödning. Risken för blödningar kan vara högre i vissa patientgrupper, t.ex. patienter med måttligt nedsatt njurfunktion och/eller på samtidig behandling som påverkar hemostas eller starka P‑gp‑hämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet Risk för blödning). Blödningskomplikationer kan manifestaras som svaghet, blekhet, yrsel, huvudvärk eller oförklarlig svullnad, dyspné och oförklarlig chock.

Kända blödningskomplikationer såsom kompartmentsyndrom och akut njursvikt på grund av hypoperfusion har rapporterats för Pradaxa. Risken för blödning ska därför beaktas vid utvärdering av tillståndet hos alla patienter som får antikoagulationsbehandling. Ett specifikt reverserande läkemedel för dabigatran, idarucizumab, finns tillgängligt i händelse av okontrollerad blödning (se avsnitt Överdosering).

Primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom vid ortopedisk kirurgi

Tabell 12 visar antalet (%) patienter med blödningsbiverkning under behandlingsperioden i de två pivotala studierna beträffande profylax av venös tromboembolisk sjukdom, med hänsyn till dosen.

Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller flera riskfaktorer

Tabell 13 visar blödningshändelser fördelat på större blödning och blödning i de pivotala studierna som utvärderade prevention av tromboembolisk stroke och systemisk embolism hos patienter med förmaksflimmer.

Försökspersoner randomiserade till Pradaxa 110 mg två gånger dagligen eller 150 mg två gånger dagligen hade signifikant lägre risk för livshotande blödning och intrakraniell blödning jämfört med warfarin [p <0,05]. Båda dosstyrkor Pradaxa gav en statistiskt signifikant lägre total blödningsfrekvens. Försökspersoner som randomiserades till Pradaxa 110 mg två gånger dagligen hade en signifikant lägre risk för större blödning jämfört med warfarin (riskkvot 0,81 [p=0,0027]). Försökspersoner som randomiserades till Pradaxa 150 mg två gånger dagligen hade signifikant högre risk för större gastrointestinal blödning jämfört med warfarin (riskkvot 1,48 [p=0,0005]. Denna effekt sågs framför allt hos patienter ≥ 75 år.

Den kliniska nyttan av dabigatran i avseendet prevention av stroke och systemisk embolism samt minskad risk för intrakraniell blödning jämfört med warfarin kvarstår för individuella undergrupper, till exempel njurfunktionsnedsättning, ålder, samtidig användning av trombocyt­agg­regations­häm­mare eller p-gp-hämmare. Även om vissa patientundergrupper får ökad risk för allvarlig blödning på grund av behandling med antikoagulantia, så är den överskjutande blödningsrisken med dabigatran orsakad av gastrointestinal blödning vilket vanligtvis uppstår inom de första 3-6 månadernas Pradaxa­behandling.

Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE),  och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna.

Tabell 14 visar blödningshändelser i de poolade pivotala studierna RE-COVER och RE-COVER II som utvärderade behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). I de poolade studierna var de primära säkerhetsvariablerna större blödningar, större eller kliniskt relevant blödning samt blödning av något slag, signifikant lägre än för warfarin vid en nominell alfa-nivå på 5 %.

Blödningshändelserna för båda behandlingarna räknades från första intag av Pradaxa eller warfarin efter avslutad behandling med parenteral antikoagulantia (endast den orala behandlingsperioden). Detta inkluderar alla blödningar som inträffade under Pradaxabehandling. Alla blödningar som inträffade under warfarinbehandling inkluderades, utom de som inträffade under den period där warfarin- och parenteral behandling överlappade.

Tabell 15 visar blödningar i den pivotala RE-MEDY-studien som utvärderade förebyggande av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Vissa blödningshändelser (större blödningar/kliniskt relevanta blödningar) var signifikant lägre vid en nominell alfa-nivå på 5 % hos patienter som fått Pradaxa i jämförelse med de som fått warfarin.

* Riskkvot kan inte uppskattas då händelse inte förekom i antingen kohort eller behandling

Tabell 16 visar blödningshändelser i den pivotala studien RE-SONATE som utvärderade förebyggande av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Frekvensen av kombinationen större blödningar/kliniskt relevanta blödningar samt frekvensen av blödning av något slag var signifikant lägre vid en nominell alfa-nivå på 5 % hos patienter som fått placebo i jämförelse med de som fått Pradaxa.

* Riskkvot kan inte uppskattas då det inte fanns någon händelse i antingen kohort/behandling

Pediatrisk population (DVT/LE)

I den kliniska studien 1160.88 fick totalt 9 ungdomar (ålder 12 till < 18 år) med diagnosen primär VTE en initial dos dabigatranetexilat motsvarande 1,71 (± 10 %) mg/kg kroppsvikt. Baserat på dabigatrankoncentrationen, som bestämdes med testet för beräknad utspädd trombintid och klinisk bedömning, justerades dosen till måldosen 2,14 (± 10%) mg/kg kroppsvikt dabigatranetexilat. Under behandling upplevde 2 (22,1 %) patienter milda biverkningar (gastroesofageal reflux/buksmärta; obehag i buken) och 1 (11.1 %) patient fick en icke relaterad allvarlig biverkan (återkommande VTE i benet) under perioden efter behandlingen > 3 dagar efter avslutad dabigatranetexilatbehandling.

Högre doser av Pradaxa än de rekommenderade utsätter patienten för ökad risk för blödning.

Vid misstanke om överdos kan koagulationstest vara av värde för att bedöma blödningsrisken (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik). Ett kalibrerat kvantitativt dTT-test eller upprepade dTT-mätvärden kan göra det möjligt att förutsäga hur lång tid det tar tills en viss nivå av dabigatran nås (se avsnitt Farmakodynamik) även om ytterligare åtgärder initierats, exempelvis dialys.

Vid för hög nivå av antikoagulation kan behandlingsavbrott av Pradaxa krävas. Eftersom dabigatran huvudsakligen utsöndras via njurarna är det viktigt att upprätthålla adekvat diures. Eftersom proteinbindningsgraden är låg kan dabigatran dialyseras; från de kliniska studierna finns dock begränsad klinisk erfarenhet som visar användbarheten av detta tillvägagångssätt (se avsnitt Farmakokinetik).

Hantering av blödningskomplikationer

Om blödningskomplikationer uppträder, måste behandlingen med Pradaxa sättas ut och orsaken till blödningen undersökas. Det är upp till läkaren att avgöra den kliniska situationen och vilken stödjande behandling som är lämplig att sätta in, såsom kirurgisk hemostas och volymersättning.

Vid situationer när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs, finns ett specifikt reverserade läkemedel tillgängligt (Praxbind, idarucizumab) som motverkar Pradaxas farmakodynamiska effekt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Faktorkoncentrat (aktiverat eller icke aktiverat) eller rekombinant faktor VIIa kan beaktas, då det finns vissa experimentella belägg för att dessa läkemedel skulle kunna användas för att reversera dabigatrans antikoagulationseffekt, men data som visar användbarheten i kliniska situationer eller möjlig risk för protrombotiska effekter är dock mycket begränsad. Koagulationstest kan bli otillförlitliga efter administrering av faktorkoncentrat. Försiktighet bör iakttas vid tolkning av dessa tester. Administrering av trombocytkoncentrat bör övervägas vid konstaterad trombocytopeni eller då långtidsverkande trombocythämmande läkemedel har använts. All symptomatisk behandling bör ges enligt läkarens bedömning.

Vid större blödningar bör koagulationsexpert konsulteras, om sådan finns tillgänglig.

Verkningsmekanism

Dabigatranetexilat är en liten pro drug-molekyl utan farmakologisk aktivitet. Efter oral tillförsel absorberas dabigatranetexilat snabbt och konverteras till dabigatran genom esteraskatalyserad hydrolys i plasma och lever. Dabigatran är en potent, kompetitiv, reversibel direkt trombinhämmare och står för den huvudsakliga aktiviteten i plasma.

Eftersom trombin (serinproteas) möjliggör omvandlingen av fibrinogen till fibrin i koagulationskaskaden, leder hämning av trombin till att utvecklingen av tromber förhindras. Dabigatran hämmar fritt trombin, fibrinbundet trombin och trombininducerad trombocytaggregation.

Farmakodynamisk effekt

Djurstudier in vivo och ex vivo har visat antitrombotisk effekt och antikoagulerande aktivitet av dabigatran efter intravenös tillförsel och av dabigatranetexilat efter oral tillförsel i olika trombosmodeller på djur.

Det finns ett klart samband mellan plasmakoncentration av dabigatran och graden av antikoagulationseffekt baserat på fas II-studier. Dabigatran förlänger trombintid (TT), ECT och aPTT.

Det kalibrerade kvantitativa testet för utspädd trombintid (dTT) ger en uppskattning av plasmakoncentrationen för dabigatran som kan jämföras mot förväntade plasmakoncentrationer av dabigatran. När det kalibrerade dTT testet ger en plasmakoncentration av dabigatran vid eller under kvantifieringsgränsen, ska ytterligare koagulationstest som TT, ECT eller aPTT, övervägas.

ECT kan erbjuda en direkt mätning av aktiviteten hos direkta trombinhämmare.

aPTT-testet finns allmänt tillgängligt och erbjuder ett ungefärligt utslag på hur kraftig antikoagulationseffekt som uppnåtts med dabigatran. Dock har aPTT-testet begränsad känslighet och är inte lämpat för exakt kvantifiering av antikoagulationseffekten, framför allt inte vid höga plasmakoncentrationer av dabigatran. Även om höga aPTT-värden bör tolkas försiktigt tyder ett högt aPTT-värde på en antikoagulationseffekt hos patienten.

Ett allmänt antagande är att dessa mått på antikoagulationsaktiviteten speglar dabigatrannivåer och kan erbjuda vägledning för bedömning av blödningsrisken, det vill säga att överskridande av den 90:e percentilen av dalvärden för dabigatran eller en koagulationsanalys såsom aPTT uppmätt vid dalvärde kan anses vara förknippat med en ökad risk för blödning (gränsvärde för aPTT, se avsnitt Varningar och försiktighet, tabell 5).

Primär profylax av venös tromboembolisk sjukdom vid ortopedisk kirurgi

Geometriskt medeltoppvärde för dabigatran­koncentration i plasma vid steady state (efter dag 3) uppmätt omkring 2 timmar efter tillförsel av 220 mg dabigatranetexilat, var 70,8 ng/ml, med spridning från 35,2 till 162 ng/ml (mellan 25:e och 75:e percentilen). Dalvärdet av plasmakoncentrationen av dabigatran, mätt i slutet av doseringsintervallet (24 timmar efter en dos på 220 mg dabigatran), var i genomsnitt 22,0 ng/ml, från 13,0 till 35,7 ng/ml (mellan 25:e och 75:e percentilen).

I en särskild studie där enbart patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CrCL 30-50 ml/min) behandlades med 150 mg dabigatranetexilat en gång dagligen, var det geometriska medelvärdet för dalkoncentrationen av dabigatran i plasma 47,5 ng/ml, mätt i slutet av doseringsintervallet, med en spridning från 29,6 – 72,2 ng/ml (mellan 25:e och 75:e percentilen).

Hos patienter som behandlas med 220 mg dabigatranetexilat en gång dagligen vid profylax mot venös tromboembolisk sjukdom efter protesoperation i höft- eller knäled,

• var den 90:e percentilen av plasmakoncentrationen för dabigatran 67 ng/ml, uppmätt vid dalvärde (20-28 timmar efter senaste dos)(se avsnitt Varningar och försiktighet och Överdosering),

• var den 90:e percentilen av aPTT vid dalvärde (20-28 timmar efter senaste dos) 51 sekunder, vilket skulle vara 1,3 gånger den övre gränsen för normalvärdet.

ECT var inte uppmätt hos patienter som behandlas med 220 mg dabigatranetexilat en gång dagligen vid profylax mot venös tromboembolisk sjukdom efter protesoperation i höft- eller knäled.

Prevention av stroke oc h systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller flera riskfaktorer

Geometriskt medeltoppvärde för dabigatran­koncentration i plasma vid steady state mätt omkring 2 timmar efter 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen, var 175 ng/ml med en spridning från 117-275 ng/ml (mellan 25:e till 75:e percentilen). Dalvärdet av plasmakoncentrationen av dabigatran, mätt mot slutet av doserings­intervallet på morgonen (det vill säga 12 timmar efter en kvällsdos på 150 mg) var i genomsnitt 91,0 ng/ml, med spridning från 61,0 till 143 ng/ml (mellan 25:e till 75:e percentilen).

För patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) som behandlades med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen för prevention av stroke och systemisk embolism

• var plasmakoncentrationer av dabigatran uppmätt vid dalvärde (10-16 timmar efter senaste dos) omkring 200 ng/ml för den 90:e percentilen

• motsvarade en ECT-förlängning på 103 sekunder vid dalvärde (10-16 timmar efter senaste dos) ungefär en trefaldig höjning mot övre gräns för normalvärde vid den 90:e percentilen

• motsvarade en aPTT-kvot större än tvåfaldig övre gräns för normalvärde (aPTT-förlängning på omkring 80 sekunder) vid dalvärde (10-16 timmar efter senaste dos) observationer vid 90:e percentilen

Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna.

Hos patienter som behandlades mot DVT och LE med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen, var det geometriska medeldalvärdet för koncentrationen av dabigatran, mätt inom 10-16 timmar efter dosering, vid slutet at doseringsintervallet (dvs 12 timmar efter kvällsdosen av 150 mg dabigatran) 59,7 ng/ml med en spridning på mellan 38,6-94,5 ng/ml (25:e-75:e percentilen). För behandling av DVT och LE med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen,

• var plasmakoncentrationen av dabigatran uppmätt vid dalvärdet (10-16 timmar efter senaste dos) omkring 146 ng/ml för den 90:e percentilen

• motsvarade en ECT-förlängning på 74 sekunder vid dalvärdet (10-16 timmar efter senaste dos) ungefär 2,3 gångers förhöjning jämfört med utgångsvärdet vid den 90:e percentilen,

• aPTT var vid dalvärdet (10-16 timmar efter senaste dos) 62 sekunder vid den 90:e percentilen vilket motsvarar 1,8 gånger jämfört med utgångsvärdet.

Hos patienter som behandlades för förebyggande av återkommande DVT och LE med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen finns inga farmakokinetiska data tillgängliga.

Klinisk effekt och säkerhet

Etniskt ursprung

Inga kliniskt relevanta etniska skillnader har observerats mellan kaukasier, afroamerikaner, latinamerikaner, japaner eller kineser.

Kliniska studier av profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE) efter protesoperation i led

I två stora randomiserade studier, med parallella grupper, dubbel-blinda och med dosbekräftande design, fick patienter som genomgått elektiv protesoperation (i ena studien kirurgiskt byte av knäled och i den andra kirurgiskt byte av höftled) 75 mg eller 110 mg Pradaxa inom 1-4 timmar efter operation följt av 150 mg eller 220 mg en gång per dag därefter, vid säkerställd hemostas, eller enoxaparin 40 mg dagen före operation och dagligen därefter. I RE-MODEL-studien (knäprotes) var behandlingstiden 6-10 dagar och i RE-NOVATE-studien (höftprotes) 28-35 dagar. Totalt behandlades 2 076 patienter (knä) och 3 494 patienter (höft).

Primärt effektmått för båda studierna var total VTE (inklusive lungembolism samt proximal och distal djup ventrombos (DVT), oberoende av om den var symtomatisk eller asymtomatisk och funnen genom rutinmässig venografi) och mortalitet av alla orsaker. Sekundärt effektmått, som bedöms ha bättre klinisk relevans, var större VTE (inklusive lungemboli samt proximal DVT, oberoende av om den var symtomatisk eller asymtomatisk och funnen genom rutinmässig venografi) samt VTE-relaterad mortalitet.

Resultatet av båda studierna visade att den antitrombotiska effekten av Pradaxa 220 mg och 150 mg var statistiskt icke underlägsen (non-inferior) enoxaparin avseende total VTE och mortalitet av alla orsaker. Punktestimatet för incidens av större VTE och VTE-relaterad mortalitet för dosen 150 mg var något sämre än för enoxaparin (tabell 17). Bättre resultat sågs med dosen 220 mg för vilken punktestimatet av större VTE var något bättre än för enoxaparin (tabell 17).

De kliniska studierna har genomförts i en patientpopulation med medelålder >65 år.

I de kliniska fas 3-studierna var det ingen skillnad mellan män och kvinnor beträffande effekt och säkerhet.

I patientpopulationen som studerades i RE-MODEL och RE-NOVATE (5 539 behandlade patienter), hade 51% samtidig hypertension, 9% samtidig diabetes, 9% samtidig koronar artärsjukdom och 20 % hade tidigare haft venös insufficiens. Ingen av dessa sjukdomar visade någon påverkan på effekten av dabigatran avseende VTE-prevention och förekomst av blödningar.

Data för större VTE och VTE-relaterad mortalitet var likvärdiga beträffande endpoint för primär effekt och visas i tabell 17.

Data för endpoint total VTE och mortalitet av alla orsaker visas i tabell 18.

Data för blödningar som bedöms vara större visas i tabell 19 nedan.

Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller flera riskfaktorer

Klinisk evidens för dabigatrans effekt härrör från RE-LY studien (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy), som var en multicenter, multinationell, randomiserad parallellgruppstudie med två blindade doseringar av dabigatranetexilat (110 mg och 150 mg två gånger dagligen) jämfört med öppen warfarinanvändning hos förmaksflimmerpatienter med måttlig till hög risk för stroke och systemisk embolism. Det främsta syftet med studien var att avgöra om dabigatranetexilat var icke-underlägsen warfarin på att minska förekomsten av det sammansatta effektmåttet stroke och systemisk embolism. Statistisk överlägsenhet analyserades också.

I RE-LY-studien randomiserades totalt 18 113 patienter med en medelålder på 71,5 år och genomsnittlig CHADS₂-poäng 2,1 till dabigatranetexilat. Patientpopulationen var till 64% män; 70% var kaukasier och 16% asiater. För patienter som randomiserats till warfarin var den genomsnittliga tiden inom terapeutiskt intervall (TTR)(INR 2-3) 64,4% (median TTR 67%).

RE-LY-studien visade att dabigatranetexilat vid dosen 110 mg två gånger dagligen var icke-underlägsen warfarin på prevention av stroke och systemisk embolism hos patienter med förmaksflimmer och gav en minskad risk för intrakraniell blödning, total blödning och större blödning. Dosen 150 mg två gånger dagligen reducerade risk för ischemisk och hemorragisk stroke, vaskulär död, intrakraniell blödning och total blödning signifikant jämfört med warfarin. Frekvensen större blödning med denna dos var jämförbar med warfarin. Frekvensen för hjärtinfarkt var något ökad med dabigatranetexilat 110 mg eller 150 mg två gånger dagligen jämfört med warfarin (riskkvot 1,29; p=0,0929 respektive 1,27; p=0,1240). Med förbättrad INR-monitorering sågs en minskning av Pradaxas fördelar jämfört med warfarin.

Tabellerna 20-22 visar i detalj huvudresultaten i den övergripande populationen:

Tabell 23-25 visar resultat av effekt- och säkerhetsmått i relevanta undergrupper:

För de primära effektmåtten stroke och systemisk embolism, identifierades inga undergrupper (det vill säga vikt, kön, njurfunktion, etnicitet etc.) med en avvikande riskkvot jämfört med warfarin.

För det primära säkerhetsmåttet större blödning fanns en interaktion mellan behandlingseffekt och ålder. Den relativa blödningsrisken för dabigatran i jämförelse med warfarin ökade med åldern. Den relativa risken var högst för patienter ≥75 år. Samtidig användning av trombocytaggregationshämmarna ASA eller klopidogrel ungefär fördubblar frekvens av större blödningshändelse för både dabigatranetexilat och warfarin. Det fanns ingen signifikant påverkan på behandlingseffekt för undergrupperna njurfunktion och CHADS₂-poäng.

RELY-ABLE (en multicenter, långtids- och förlängningsstudie med dabigatranbehandling hos patienter med förmaksflimmer som slutförde RE-LY studien)

Förlängningen av RE-LY studien (RELY-ABLE) gav ytterligare säkerhetsinformation för en kohort av patienter som fortsatte med samma dosering av dabigatranetexilat som i RE-LY studien. Patienter var lämpliga för RELY-ABLE studien om de inte avbrutit behandlingen med studieläkemedlet permanent vid det sista besöket i RE-LY studien. De inkluderade patienterna fortsatte att få samma dubbelblindade dos av dabigatranetexilat som de randomiserats till i RE-LY, i upp till 43 månaders uppföljning efter RE-LY (totalt medelvärde för uppföljning RE-LY + RELY-ABLE var 4,5 år). 5 897 patienter inkluderades, vilket motsvarar 49 % av patienterna som ursprungligen randomiserats till att få dabigatranetexilat i RE-LY-studien och 86 % av alla valbara patienter till RELY-ABLE studien.

Under de ytterligare 2,5 åren av behandling i RELY-ABLE, med en maximal exponering i 6 år (total exponering i RE-LY + RELY-ABLE), bekräftades den långsiktiga säkerhetsprofilen för de båda testade doserna av dabigatranetexilat, 110 mg och 150 mg två gånger dagligen. Inga nya säkerhetsfynd observerades.

Frekvensen av händelser, inklusive större blödning och andra blödningshändelser, var överensstämmande med de som sågs i RE-LY.

Data från icke‑interventionsstudier

I en icke‑interventionsstudie (GLORIA‑AF) samlades data avseende säkerhet och effekt in prospektivt (i studiens andra fas) hos patienter nyligen diagnostiserade med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) som fick dabigatranetexilat i en verklig miljö. Studien inkluderade 4 859 patienter som fick dabigatranetexilat (55 % behandlade med 150 mg två gånger dagligen, 43 % behandlade med 110 mg två gånger dagligen och 2 % behandlade med 75 mg två gånger dagligen). Patienter följdes upp under 2 år. Genomsnittliga CHADS₂- och HAS‑BLED‑poäng var 1,9 respektive 1,2. Genomsnittlig uppföljningstid under behandling var 18,3 månader. Större blödning uppkom hos 0,97 per 100 patientår. Livshotande blödning rapporterades hos 0,46 per 100 patientår, intrakraniell blödning hos 0,17 per 100 patientår och gastrointestinal blödning hos 0,60 per 100 patientår. Stroke uppkom hos 0,65 per 100 patientår.

Dessutom var dabigatranetexilat i en icke‑interventionsstudie [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157‑164] på över 134 000 äldre patienter med NVAF i USA (som gav över 37 500 patientårs uppföljningstid under behandling) (84 % av patienterna behandlade med 150 mg två gånger per dag, 16 % av patienterna behandlade med 75 mg två gånger per dag) associerat med en minskad risk för ischemisk stroke (riskkvot 0,80, 95 % konfidensintervall [KI] 0,67‑0,96), intrakraniell blödning (riskkvot 0,34, KI 0,26‑0,46) och mortalitet (riskkvot 0,86, KI 0,77‑0,96) och ökad risk för gastrointestinal blödning (riskkvot 1,28, KI 1,14‑1,44) jämfört med warfarin. Ingen skillnad påvisades för större blödning (riskkvot 0,97, KI 0,88‑1,07).

Dessa observationer i verkliga miljöer överensstämmer med den fastställda säkerhets- och effektprofilen för dabigatranetexilat i RE‑LY‑studien för denna indikation.

Patienter som genomgått perkutan koronarintervention (PCI) med stentning

En prospektiv, randomiserad, öppen studie med blindat effektmått (PROBE) (fas IIIb) för att utvärdera dubbelterapi med dabigatranetexilat (110 mg eller 150 mg två gånger dagligen) plus klopidogrel eller tikagrelor (P2Y12‑antagonist) jämfört med trippelterapi med warfarin (justerad till INR 2,0‑3,0) plus klopidogrel eller tikagrelor och acetylsalicylsyra genomfördes på 2 725 patienter med icke valvulärt förmaksflimmer som genomgått en PCI med stentning (RE‑DUAL PCI). Patienter randomiserades till dubbelterapi med dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen, dubbelterapi med dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen eller trippelterapi med warfarin. Äldre patienter utanför USA (≥80 år för samtliga länder, ≥70 år för Japan) randomiserades till gruppen som fick dubbelterapi med dabigatranetexilat 110 mg eller till gruppen som fick trippelterapi med warfarin. Det primära effektmåttet var ett kombinerat effektmått för större blödningar enligt ISTH:s definition eller kliniskt relevant icke‑större blödningshändelse.

Incidensen av det primära effektmåttet var 15,4 % (151 patienter) i gruppen som fick dubbelterapi med dabigatranetexilat 110 mg jämfört med 26,9 % (264 patienter) i gruppen som fick trippelterapi med warfarin (riskkvot 0,52; 95 % KI 0,42, 0,63; P<0,0001 för icke‑underlägsenhet [non‑inferiority] och P<0,0001 för överlägsenhet) och 20,2 % (154 patienter) i gruppen som fick dubbelterapi med dabigatranetexilat 150 mg jämfört med 25,7 % (196 patienter) i motsvarande grupp som fick trippelterapi med warfarin (riskkvot 0,72; 95 % KI 0,58, 0,88; P<0,0001 för icke‑underlägsenhet och P=0,002 för överlägsenhet). Som del av den deskriptiva analysen var större blödningshändelser enligt TIMI‑skalan (Thrombolysis In Myocardial Infarction) lägre i båda grupperna som fick dubbelterapi med dabigatranetexilat än i gruppen som fick trippelterapi med warfarin: 14 händelser (1,4 %) i gruppen som fick dubbelterapi med dabigatranetexilat 110 mg jämfört med 37 händelser (3,8 %) i gruppen som fick trippelterapi med warfarin (riskkvot 0,37; 95 % KI 0,20, 0,68; P=0,002) och 16 händelser (2,1 %) i gruppen som fick dubbelterapi med dabigatranetexilat 150 mg jämfört med 30 händelser (3,9 %) i motsvarande grupp som fick trippelterapi med warfarin (riskkvot 0,51; 95 % KI 0,28, 0,93; P=0,03). Båda grupperna som fick dubbelterapi med dabigatranetexilat hade lägre frekvens av intrakraniell blödning än motsvarande grupp som fick trippelterapi med warfarin: 3 händelser (0,3 %) i gruppen som fick dubbelterapi med 110 mg dabigatranetexilat jämfört med 10 händelser (1,0 %) i gruppen som fick trippelterapi med warfarin (riskkvot 0,30; 95 % KI 0,08, 1,07; P=0,06) och 1 händelse (0,1 %) i gruppen som fick dubbelterapi med 150 mg dabigatranetexilat jämfört med 8 händelser (1,0 %) i motsvarande grupp som fick trippelterapi med warfarin (riskkvot 0,12; 95 % KI 0,02, 0,98; P=0,047). Incidensen av effektmåttet som var en kombination av dödsfall, tromboemboliska händelser (hjärtinfarkt, stroke eller systemisk embolism) eller oplanerad revaskularisering i de två grupperna som fick dubbelterapi med dabigatranetexilat tillsammans var icke‑överlägsna jämfört med gruppen som fick trippelbehandling med warfarin (13,7 % jämfört med 13,4 %; riskkvot 1,04; 95 % KI: 0,84, 1,29; P=0,0047 för icke‑överlägsenhet). Inga statistiska skillnader sågs mellan de enskilda komponenterna i effektmåtten mellan grupperna som fick dubbelterapi med dabigatranetexilat respektive trippelterapi med warfarin.

Denna studie visade att dubbelterapi med dabigatranetexilat och en P2Y12‑antagonist signifikant minskar risken för blödning jämfört med trippelbehandling med warfarin, med icke‑överlägsenhet för en kombination av tromboemboliska händelser, hos patienter med förmaksflimmer som genomgått en PCI med stentning.

Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE) hos vuxna (DVT/LE behandling)

Effekt och säkerhet undersöktes i två multicenter, randomiserade, dubbel-blinda, upprepade, parallellgruppstudier RE-COVER och RE-COVER II. Dessa studier jämförde dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen mot warfarin (mål-INR 2,0-3,0) hos patienter med akut DVT och/eller LE. Det främsta syftet med studien var att avgöra om dabigatranetexilat var icke-underlägsen (non-inferior) warfarin på att minska förekomsten av av det primära effektmåttet som var en kombination av återkommande symtomatisk DVT och/eller LE samt relaterade dödsfall inom den 6 månader långa behandlingstiden.

I de poolade RE-COVER och RE-COVER II studierna randomiserades totalt 5 153 patienter och 5 107 behandlades.

Behandlingstiden med fast dos av dabigatran var 174,0 dagar utan övervakning av koagulationen. För patienter som randomiserats till warfarin var mediantiden inom det terapeutiska intervallet (INR 2,0-3,0) 60,6 %.

Studierna visade att behandling med dabigatranetexilat, 150 mg två gånger dagligen, var icke-underlägsen (non-inferior) warfarin (non-inferiority marginal för RE-COVER och RE-COVER II: 3,6 för skillnad i risk och 2,75 för riskkvot).

Förebyggande av återkommande djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE) hos vuxna (förebyggande av DVT/LE)

Två randomiserade, dubbel-blinda parallellgruppstudier utfördes med patienter som tidigare fått antikoagulationsbehandling. I RE-MEDY, en warfarin kontrollerad studie, inkluderades patienter som redan behandlats i 3 till 12 månader som hade behov av fortsatt antikoagulationsbehandling och i RE-SONATE, en placebo kontrollerad studie, inkluderades patienter som redan behandlats i 6 till 18 månader med vitamin K-hämmare.

Syftet med RE-MEDY studien var att jämföra säkerhet och effekt hos oralt dabigatranetexilat (150 mg två gånger dagligen) med warfarin (mål-INR 2,0-3,0) för långtidsbehandling och förebyggande av återkommande, symtomatisk DVT och/eller LE. Totalt randomiserades 2 866 patienter och 2 856 patienter behandlades. Behandlingstiden med dabigatranetexilat var mellan 6 till 36 månader (median 534,0 dagar). För patienter som randomiserats till warfarin var mediantiden inom det terapeutiska intervallet (INR 2,0-3,0) 64,9%.

RE-MEDY studien visade att behandling med dabigatranetexilat, 150 mg två gånger dagligen, var icke-underlägsen warfarin (non-inferiority marginal: 2,85 för riskkvot och 2,8 för skillnad i risk).

Syftet med RE-SONATE-studien var att utvärdera om dabigatranetexilat var överlägset placebo på att förbygga återkommande symtomatisk DVT och/eller LE hos patienter som redan fullföljt 6 till 18 månaders behandling med VKA. Den avsedda behandlingen var 6 månader med dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen utan behov av kontroll.

RE-SONATE-studien visade att dabigatranetexilat var överlägset placebo på att förbygga återkommande symtomatisk DVT/LE inklusive oförklarlig död, med en riskreduktion från 5,6% till 0,4% (relativ riskreduktion på 92% baserat på riskkvot) under behandlingsperioden (p<0,0001). Samtliga sekundära och känslighetsanalyser av det primära effektmåttet och alla sekundära effektmått visade att dabigatranetexilat var överlägset placebo.

Studien innefattade observationsuppföljning under 12 månader efter avslutad behandling. Efter avslutad behandling med studieläkemedlet kvarstod effekten till uppföljningsperiodens slut, vilket tyder på att den initiala behandlingseffekten av dabigatranetexilat bibehölls. Ingen rebound-effekt obeserverades. Vid uppföljningsperiodens slut var frekvensen VTE händelser hos patienter som behandlats med dabigatranetexilat 6,9% jämfört med 10,7% i placebogruppen (riskkvot 0,61 (95% CI 0,42, 0,88), p=0,0082).

Kliniska studier av profylax av tromboembolism hos patienter med hjärtklaffproteser

I en fas-II-studie undersöktes dabigatranetexilat och warfarin på totalt 252 patienter som nyligen genomgått kirurgiskt byte till mekanisk hjärtklaff (det vill säga under sjukhusvistelsen) och patienter som för mer än tre månader sedan erhållit en mekanisk hjärtklaff. Fler tromboemboliska händelser (framför allt stroke och symtomatisk/asymtomatisk klaffprotestrombos) och mindre blödningshändelser observerades med dabigatranetexilat än med warfarin. Hos de nyopererade patienterna förekom större blödning framför allt som postoperativ hemorragisk perikardiell utgjutning, speciellt hos patienter som påbörjade dabigatranbehandling tidigt efter hjärtklaffsbytet (det vill säga på tredje dagen) (se avsnitt Kontraindikationer).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har givit anstånd från skyldigheten att redovisa resultat i alla pediatriska undergrupper vid studier av Pradaxa som profylax för den godkända indikationen (se avsnitt Dosering för information om pediatrisk användning).

Farmakokinetiken och farmakodynamiken för dabigatranetexilat givet två gånger dagligen under tre dagar i rad (totalt 6 doser) vid slutet av standard antikoagulationsbehandling utvärderades i en öppen säkerhets- och toleransstudie med 9 stabila ungdomar (12 till < 18 år). Alla patienter fick en initial oral dos av dabigatranetexilat 1,71 (± 10 %) mg/kg (80 % av vuxendosen, 150 mg/70 kg justerad för patientens vikt). Baserat på dabigatrankoncentrationen och klinisk bedömning modifierades sedan dosen till måldosen 2,14 (± 10 %) mg/kg dabigatranetexilat (100 % av vuxendosen, justerad för patientens vikt). Inom detta begränsade antal ungdomar tolererades dabigatranetexilatkapslarna uppenbarligen, med endast tre fall av mild och övergående gastrointestinal biverkan, rapporterat av två patienter. I överenstämmelse med den relativt låga exponeringen var koagulationen efter 72 timmar (uppskattad dalnivå för dabigatran vid eller nära steady state) endast något förlängd med ökningar motsvarande 1,60 gånger för aPTT vid maximum, 1,86 gånger för ECT respektive 1,36 gånger för Hemoclot^® TT (Anti-FIIa). Plasmakoncentrationera av dabigatran som observerades efter 72 timmar var relativt låga, mellan 32,9 ng/ml och 97,2 ng/ml, vid finala doser på mellan 100 mg och 150 mg (geometriskt medelvärde för dosnormaliserad total plasmakoncentration av dabigatran var 0,493 ng/ml/mg).

Efter oral administrering omvandlas dabigatranetexilat snabbt och fullständigt till dabigatran, som är den aktiva formen i plasma. Klyvning av dabigatranetexilat (pro drug) genom esteraskatalyserad hydrolys till den aktiva formen dabigatran är den dominerande metabola reaktionen. Absolut biologisk tillgänglighet av dabigatran efter oral tillförsel av Pradaxa var ca 6,5%.

Efter oral administrering av Pradaxa till friska frivilliga försökspersoner, karaktäriserades den farmakokinetiska profilen av dabigatran i plasma av en snabb ökning av plasmakoncentrationen med C_max uppnått inom 0,5 till 2 timmar efter tillförsel.

Absorption

En studie som utvärderade den post-operativa absorptionen av dabigatranetexilat, 1-3 timmar efter operation, visade relativt långsam absorption jämfört med friska frivilliga försökspersoner samt en jämn plasmakoncentration-tid-profil utan höga maximala plasmakoncentrationer. Maximal plasmakoncentration uppnåddes 6 timmar efter administrering under den postoperativa perioden beroende på bidragande faktorer såsom anestesi, gastrointestinal pares och påverkan av kirurgi oberoende av läkemedlets beredningsform. Ytterligare en studie visade att långsam och fördröjd absorption vanligen endast förekommer på operationsdagen. Påföljande dagar var absorptionen av dabigatran snabb med maximal plasmakoncentration 2 timmar efter administrering.

Föda påverkar inte den biologiska tillgängligheten av dabigatranetexilat, men fördröjer tiden till maximal plasmakoncentration med 2 timmar.

C_max och AUC var proportionella mot dosen.

När pellets tas utan kapselhöljet kan den orala biotillgängligheten öka med 75% efter en singeldos och med 37 % vid steady state jämfört med att ta läkemedlet i kapseln av hydroxypropylmetylcellulosa (HPMC). För att undvika oavsiktlig ökning av biotillgängligheten av dabigatranetexilat, ska HPMC-kapslar inte öppnas vid klinisk användning (se avsnitt Dosering).

Distribution

Låg (34-35 %) koncentrationsoberoende bindning till humana plasmaproteiner observerades. Distributionsvolymen för dabigatran, 60-70 l, överstiger den totala mängden kroppsvätska, vilket tyder på måttlig distribution av dabigatran till vävnaderna.

Metabolism

Metabolism och utsöndring av dabigatran studerades efter en intravenös engångsdos av radioaktivt märkt dabigatran till friska frivilliga manliga försökspersoner. Efter en intravenös dos, eliminerades den radioaktivitet som härrörde från dabigatran framförallt via urinen (85%). Utsöndring via faeces motsvarade 6% av den tillförda dosen. Totalt återfanns 88-94 % av radioaktiviteten från den givna dosen 168 timmar efter dosering. Dabigatran konjugeras till farmakologiskt aktiva acylglukuronider. Fyra positions-isomerer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglukuronid förekommer, var och en motsvarar mindre än 10% av total dabigatran i plasma. Spår av andra metaboliter kunde endast detekteras med höggradigt känsliga analysmetoder. Dabigatran elimineras främst i oförändrad form i urin, med en hastighet av ca 100 ml/min vilket motsvarar den glomerulära filtrationshastigheten.

Eliminering

Plasmakoncentrationen av dabigatran uppvisade en biexponentiell nedgång med en genomsnittlig terminal halveringstid på 11 timmar hos friska äldre försökspersoner. Efter upprepade doser observerades en terminal halveringstid på omkring 12‑14 timmar. Halveringstiden var oberoende av dosen. Halveringstiden är förlängd om njurfunktionen är nedsatt vilket framgår av tabell 28.

Särskilda patientgrupper

Njurinsufficiens

I fas I-studier var exponeringen (AUC) för dabigatran efter oral administrering av Pradaxa ca 2,7 gånger högre hos försökspersoner med måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 30 och 50 ml/min) än hos de utan njurinsufficiens.

Hos ett mindre antal försökspersoner med svår njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 10-30 ml/min) var exponeringen (AUC) för dabigatran ca 6 gånger högre och halveringstiden ca 2 gånger längre än i en population utan njurinsufficiens (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Dessutom utvärderades dabigatranexponering (vid dalvärde och toppvärde) i en prospektiv öppen, randomiserad farmakokinetisk studie på patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) och svårt nedsatt njurfunktion (definierad som kreatininclearance [CrCl] 15‑30 ml/min) som fick dabigatranetexilat 75 mg två gånger dagligen. Denna regim ledde till ett geometriskt medelvärde för dalkoncentrationen på 155 ng/ml (gCV på 76,9 %), mätt omedelbart före administrering av nästa dos och till ett geometriskt medeltoppvärde på 202 ng/ml (gCV på 70,6 %) mätt två timmar efter administrering av den senaste dosen.

Dabigatranclearance via hemodialys undersöktes hos 7 patienter med terminal njursvikt (ESRD) utan förmaksflimmer. Dialysen utfördes med dialyshastigheten 700 ml/min i fyra timmar och med blodflöden på antingen 200 ml/min eller 350-390 ml/min. Detta ledde till att 50% av fritt dabigatran respektive 60% av total dabigatrankoncentration avlägsnades. Mängden substans som avlägsnas genom dialys är proportionell mot blodflödet upp till en blodflödeshastighet på 300 ml/min. Dabigatrans antikoagulerande aktivitet minskade med minskande plasmakoncentrationer och PK/PD-förhållandet påverkades inte av denna procedur.

Mediankreatininclearance i RE-LY-studien var 68,4 ml/min. Nära hälften (45,8%) av patienterna i RE-LY hade CrCL >50-<80 ml/min. Patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL mellan 30-50 ml/min) hade plasmakoncentrationer av dabigatran som var i genomsnitt 2,29 och 1,81 gånger högre före respektive efter dos jämfört med patienter utan njurfunktionsnedsättning (CrCL ≥80 ml/min).

Median CrCL i RE-COVER-studien var 100,4 ml/min. 21,7% av patienterna hade mild njurfunktionsnedsättning (CrCL >50 -< 80 ml/min) och 4,5% hade måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL mellan 30 och 50 ml/min). Patienter med mild och måttlig njurfunktionsnedsättning hade vid steady state i medel 1,8 respektive 3,6 gånger högre plasmakoncentrationer av dabigatran före dos jämfört med patienter med CrCL >80 ml/min. I RE-COVER II fann man liknande värden för CrCL.

Median CrCL var 99,0 ml/min respektive 99,7 ml/min i RE-MEDY och RE-SONATE studierna. 22,9% respektive 22,5% av patienterna hade CrCL >50-<80 ml/min och 4,1% respektive 4,8% hade CrCL mellan 30 och 50 ml/min i RE-MEDY och RE-SONATE studierna.

Äldre patienter

Specifika farmakokinetiska fas-I-studier av äldre personer visade ökad AUC med 40-60% och ökad C_max med mer än 25% jämfört med unga personer. Ålderns påverkan på dabigatranexponering bekräftades i RE-LY-studien med en omkring 31% högre dalkoncentration för patienter ≥75 år och med omkring 22% lägre dalnivå för patienter <65 år jämfört med patienter mellan 65 och 75 år (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Leverfunktionsnedsättning

Det var ingen skillnad i exponering för dabigatran hos 12 personer med måttlig leverinsufficiens (Child Pugh B) jämfört med 12 kontroller (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Kroppsvikt

Dalvärden för dabigatrankoncentrationer var omkring 20% lägre för patienter med en kroppsvikt över 100 kg jämfört med intervallet 50-100 kg. Majoriteten (80,8%) av försökspersonerna befann sig i spannet ≥50 kg och <100 kg där ingen klar skillnad observerades (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet). Kliniska data för patienter <50 kg är begränsade.

Kön

Exponeringen för den aktiva substansen i studierna på primär prevention av VTE var ca 40-50 % högre än hos män, ingen dosjustering rekommenderas. För kvinnliga förmaksflimmerpatienter var dalvärden och koncentrationer efter dos i genomsnitt 30% högre. Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt Dosering).

Etniskt ursprung

Inga kliniskt relevanta etniska skillnader mellan kaukasiska, afroamerikanska, latinamerikanska, japanska eller kinesiska patienter observerades med avseende på dabigatrans farmakokinetik och farmakodynamik.

Farmakokinetiska interaktioner

Interaktionsstudier in vitro visade inte någon hämning eller induktion av de viktigaste isoenzymerna i cytokrom P450. Detta har bekräftats genom in vivo -studier med friska frivilliga försökspersoner, som inte visade någon interaktion mellan dabigatran och följande aktiva substanser: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (P-gp transportinteraktion) och diklofenak (CYP2C9).

Icke-kliniska data visade ingen speciell risk för människa baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad tillförsel och genotoxicitet.

De effekter som observerades i toxicitetsstudierna vid upprepad tillförsel orsakades av förstärkta farmakologiska effekter av dabigatran.

En effekt på fertiliteten hos honorna observerades som minskat antal implantationer och ökat antal preimplantationsförluster vid 70 mg/kg (5 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter). Vid doser som var toxiska för mödrarna (5-10 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter), minskade fostrens kroppsvikt och livsduglighet samtidigt som ett ökat antal variationer hos fostren observerades hos råtta och kanin. I pre- och post-natalstudien observerades ökad fostermortalitet vid doser som var toxiska för mödrarna (vid en dos motsvarande 4 gånger högre plasmaexponering än vad som observerats hos patienter).

I en livslång toxikologistudie på råtta och mus fanns det ingen evidens för någon carcinogen potential vid dabigatrandoser upp till maximalt 200 mg/kg.

Dabigatran, den aktiva delen av dabigatranetexilatmesilat, är svårnedbrytbart i miljön

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje hård kapsel innehåller 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat)

Förteckning över hjälpämnen

Innehåll i kapseln

•Vinsyra

•Akaciagummi

•Hypromellos

•Dimetikon 350

•Talk

•Hydroxipropylcellulosa

Kapselhölje

•Karragenan

•Kaliumklorid

•Titandioxid

•Indigokarmin (E 132)

•Hypromellos

Svart tryckfärg

•Shellack

•Svart järnoxid (E 172)

•Kaliumhydroxid

Ej relevant.

Dabigatran

Miljörisk: Användning av dabigatran har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.

Nedbrytning: Dabigatran bryts ned i miljön.

Bioackumulering: Dabigatran har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

Blister och burk

3 år

Efter att förpackningen öppnats, måste läkemedlet användas inom 4 månader.

Särskilda förvaringsanvisningar

Blister

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Burk

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Tillslut burken väl.

Särskilda anvisningar för destruktion

Observera följande anvisningar när Pradaxa kapslar tas ut ur blisterkartan:

• Riv loss en blisterruta från blisterkartan genom att riva av längs perforeringen.

• Dra bort blisterfolien så att kapseln kan tas ut.

• Tryck inte de hårda kapslarna genom blisterfolien.

• Dra inte bort blisterfolien förrän en hård kapsel behövs.

Observera följande anvisningar när en hård kapsel tas ut ur burken:

• Tryck och vrid för att öppna locket.

• När kapseln har tagits ut ur burken, ska locket omedelbart sättas på igen och stängas ordentligt.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pradaxa
Kapsel, hård 110 mg Nytt utseende: Ljusblå ogenomskinlig överdel och ljusblå, ogenomskinlig underdel, fyllda med gulaktiga pellets. Överdel märkt med företagssymbol, underdel med R110
10 x 1 kapsel/kapslar blister, 145:74, F
60 x 1 kapsel/kapslar blister, 655:19, F
3 x 60 x 1 kapsel/kapslar blister, 1873:07, F
30 x 1 kapsel/kapslar blister, tillhandahålls för närvarande ej

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Kapsel, hård 110 mg