Texten är baserad på produktresumé: 04/2017.

Substitutionsterapi hos vuxna, barn och ungdomar (2-18 år) vid:

• Primära immunbristsyndrom med bristande antikroppsproduktion (se Varningar och försiktighet).

• Hypogammaglobulinemi med återkommande bakterieinfektioner hos patienter med kronisk lymfocytisk leukemi hos vilka profylaktiska antibiotika har misslyckats.

• Hypogammaglobulinemi och återkommande bakterieinfektioner hos patienter med platåfas multipelt myelom som inte har svarat på pneumokockvaccination.

• Hypogammaglobulinemi hos patienter efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT).

• Medfödd AIDS med återkommande infektioner.

Immunomodulering hos vuxna, barn och ungdomar (2-18 år) vid:

• Primär immun trombocytopeni (ITP) hos patienter med hög blödningsrisk eller före kirurgi för att korrigera antalet trombocyter.

• Guillain-Barrés syndrom.

• Kawasakis sjukdom.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne (se Varningar och försiktighet).

Överkänslighet mot humana immunglobuliner, särskilt hos patienter med antikroppar mot IgA.

Fruktosintolerans (se Varningar och försiktighet).

Spädbarn och små barn (0-2 år) får inte ges detta läkemedel eftersom de eventuellt inte ännu diagnostiserats med ärftlig fruktosintolerans (hereditary fructose intolerance, HFI), som kan vara dödlig.

Substitutionsterapi skall initieras och monitoreras under övervakning av läkare med erfarenhet från behandling av immunbrist.

Dosen och doseringsregimen beror av indikationen.

Vid substitutionsterapi kan dosen behöva individualiseras för varje patient beroende på det farmakokinetiska och kliniska svaret. Följande doseringsanvisningar ges som riktlinjer.

Substitutionsterapi vid primära immunbristsyndrom

Doseringsregimen bör åstadkomma en lägsta IgG-nivå (mätt före nästa infusion) på minst 5-6 g/l. Det tar tre till sex månader från behandlingens inledande innan jämvikt uppnås. Rekommenderad startdos är 0,4-0,8 g/kg givet en gång följt av minst 0,2 g/kg givet var tredje till fjärde vecka.

Den dos som krävs för att uppnå ett lägsta värde på 5-6 g/l är i storleksordningen 0,2-0,8 g/kg/månad. Doseringsintervall när steady state har uppnåtts varierar från 3-4 veckor.

Lägsta nivåer bör mätas och utvärderas tillsammans med infektionsincidens. För att minska mängden infektioner kan det vara nödvändigt att öka doseringen och rikta in sig på högre lägstanivåer.

Hypogammaglobulinemi med återkommande bakterieinfektioner hos patienter med kronisk lymfocytisk leukemi hos vilka antibiotika profylaktiskt har misslyckats; hypogammaglobulinemi och återkommande bakterieinfektioner hos patienter med platåfas multipelt myelom som inte har reagerat på pneumokockvaccination; medfödd AIDS med återkommande bakterieinfektioner

Rekommenderad dos är 0,2-0,4 g/kg var tredje till fjärde vecka.

Hypogammaglobulinemi hos patienter efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation

Rekommenderad dos är 0,2-0,4 g/kg var tredje till fjärde vecka. De lägsta nivåerna bör upprätthållas på en nivå över 5 g/l.

Primär immun trombocytopeni

Det finns två alternativa behandlingsprogram:

• 0,8-1 g/kg kroppsvikt den första dagen; denna dos kan upprepas en gång inom 3 dagar

• 0,4 g/kg kroppsvikt dagligen i två till fem dagar.

Behandlingen kan upprepas om återfall inträffar.

Guillain-Barrés syndrom

0,4 g/kg/dag under 5 dagar.

Kawasakis sjukdom

1,6-2,0 g/kg bör administreras i uppdelade doser under två till fem dagar eller 2,0 g/kg som en engångsdos. Patienten bör få samtidig behandling med acetylsalicylsyra.

Doseringsrekommendationerna sammanfattas i följande tabell:

Pediatrisk population

Flebogamma DIF 50 mg/ml är kontraindicerat till barn i åldern 0-2 år (se Kontraindikationer).

Doseringen för barn och ungdomar (2-18 år) är inte annorlunda än för vuxna. Doseringen för varje indikation ges enligt kroppsvikt och justeras enligt det kliniska svaret för de ovannämnda indikationerna.

Administreringssätt

För intravenös användning.

Flebogamma DIF 50 mg/ml bör infunderas intravenöst med en initial hastighet på 0,01-0,02 ml/kg/min under de första trettio minuterna. Om detta tolereras (se Varningar och försiktighet) väl kan infusionshastigheten gradvis ökas till högst 0,1 ml/kg/min.

Sorbitol

Varje ml av detta läkemedel innehåller 50 mg sorbitol. Patienter med sällsynta ärftliga problem med fruktosintolerans (hereditary fructose inolerance, HFI) får inte använda detta läkemedel.

Hos personer äldre än 2 år med HFI utvecklas en spontan reaktion mot fruktosinnehållande föda som kan ha följande symtom: kräkningar, gastro-intestinala störningar, apati, avstannande tillväxt och vikminskning. Därför skall anamnes (sjukdomshistoria) med fokus på symtom på HFI tas av patienten innan Flebogamma DIF administreras.

Vid oavsiktlig administrering och misstänkt fruktosintolerans avbryts infusionen omedelbart, patientens blodsocker återställs till normala nivåer och organfunktion stabiliseras med intensivvårdsinsatser.

Interferens med bestämning av blodsockerhalter förväntas inte.

Vissa allvarliga biverkningar kan stå i samband med infusionshastigheten. Den rekommenderade infusionshastigheten som anges i Dosering måste följas noggrant. Patienter måste övervakas och hållas under noggran observation för eventuella symtom under hela infusionsperioden.

Vissa biverkningar kan inträffa oftare

• vid hög infusionshastighet,

• hos patienter som får humant normalt immunglobulin för första gången eller, i sällsynta fall, vid produktbyte av humant normalt immunglobulin eller när lång tid förflutit sedan den föregående infusionen.

Potentiella komplikationer kan ofta undvikas genom att säkerställa att patienterna:

• inte är överkänsliga för humant normalt immunglobulin genom att initialt injicera produkten långsamt med en inledande hastighet på 0,01-0,02 ml/kg/min;

• övervakas noggrant för eventuella symtom under hela infusionsperioden. Särskilt patienter som inte tidigare behandlats med humant normalt immunglobulin, patienter som bytt till en annan IVIg-produkt eller när det har varit ett långt uppehåll sedan föregående infusion bör övervakas under den första infusionen och under den första timmen efter den första infusionen för att upptäcka eventuella tecken på biverkningar. Alla andra patienter ska observeras i minst 20 minuter efter administrering.

Vid biverkningar ska antingen infusionshastigheten sänkas eller infusionen avbrytas. Vilken behandling som krävs beror av biverkningens typ och svårighetsgrad. Chock ska behandlas enligt gällande medicinska riktlinjer.

För alla patienter krävs vid IVIg-administrering:

• adekvat vätsketillförsel före påbörjande av IVIg-infusionen

• övervakning av urinutsöndring

• övervakning av serumkreatininnivåer

• undvikande av samtidig behandling med loop-diuretika

Överkänslighet

Rena överkänslighetsreaktioner är sällsynta. De kan inträffa hos patienter med anti-IgA antikroppar.

IVIg är inte indicerat hos patienter med selektiv IgA brist, där bristen på IgA är den enda avvikelsen av vikt.

I sällsynta fall kan humant normalt immunglobulin inducera blodtrycksfall med anafylaktisk reaktion, även hos patienter som har tolererat tidigare behandling med humant normalt immunglobulin.

Tromboembolism

Det finns kliniska belägg för ett samband mellan IVIg-administrering och tromboemboliska händelser såsom hjärtinfarkt, cerebral vaskulär olycka (inklusive slaganfall), lungembolism och djup ventrombos, vilka antas vara relaterade till en relativ ökning av blodviskositeten genom det höga inflödet av immunglobulin hos patienter i riskzonen. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning och infusion av IVIg hos överviktiga patienter och patienter med befintliga riskfaktorer för trombotiska händelser (såsom hög ålder, hypertoni, diabetes mellitus och kärlsjukdom eller trombotiska episoder i anamnesen, patienter med förvärvad eller ärftlig trombofili, patienter med långvarig immobilisering, patienter med uttalad hypovolemi och patienter med sjukdomar som ökar blodets viskositet).

Hos patienter som löper risk att drabbas av tromboemboliska biverkningar, bör IVIg-produkter administreras med minsta möjliga infusionshastighet och dos.

Akut njursvikt

Fall med akut njursvikt har rapporterats hos patienter som får IVIg-terapi. I de flesta fall har riskfaktorer identifieras, såsom befintlig njursinsufficiens, diabetes mellitus, hypovolemi, övervikt, samtidigt behandling med nefrotoxiska läkemedel eller ålder över 65.

Vid nedsatt njurfunktion bör utsättande av IVIg övervägas. Medan dessa rapporter om njurdysfunktion och akut njursvikt har associerats med användning av många av de registrerade IVIg-produkterna med innehåll av ingående hjälpämne såsom sackaros, glukos och maltos så stod de som innehåller sackaros som stabiliserare för en oproportionerlig andel av det totala antalet. Hos patienter i riskzonen kan användning av IVIg-produkter som inte innehåller dessa hjälpämnen övervägas. Flebogamma DIF innehåller inte sackaros, maltos eller glukos.

Hos patienter som löper risk för akut njursvikt bör IVIg produkter administreras med lägsta möjliga infusionshastighet och dos.

Aseptisk meningit syndrom (AMS)

Aseptisk meningit syndrom har rapporterats kunna uppträda efter IVIg behandling. Utsättning av IVIg behandling har resulterat i remission av AMS inom flera dagar utan sequelae. Syndromet börjar vanligtvis efter flera timmar till 2 dagar efter IVIg behandling. Studier av cerebrospinalvätska är ofta positiva med pleocytos up till flera tusen celler per mm³ , främst av serien av granulocyter, och förhöjda proteinnivåer upp till flera hundra mg/dl. AMS kan inträffa oftare i samband med högdos (2 g/kg) IVIg behandling.

Hemolytisk anemi

IVIg-produkter kan innehålla antikroppar mot blodgrupp som kan verka som hemolysiner och inducera in vivo en hinna på de röda blodkropparna med en positiv direkt antiglobulinreaktion, (Coombs test) och i sällsynta fall hemolys. Hemolytisk anemi kan utvecklas som en följd av IVIg-behandlingen på grund av den ökade isoleringen av röda blodkroppar. IVIg-mottagare ska övervakas för kliniska tecken och symtom på hemolys. (Se Biverkningar)

Interferens med serologiska tester

Efter injektion av immunglobulin kan den tillfälliga ökningen av de olika passivt överförda antikropparna i patientens blod leda till vilseledande positiva resultat av serologiska tester.

Passiv överföring av antikroppar mot erytrocytantigen, t.ex. A, B och D kan påverka vissa serologiska tester för antikroppar mot röda blodkroppar, t.ex. direkt antiglobulintest (DAT, direkt Coombs test).

Virussäkerhet

Standardåtgärder för att förhindra infektioner till följd av användning av läkemedel framställda av humant blod eller human plasma inkluderar urval av givare, screening av individuella donationer och plasmapooler för specifika infektionsmarkörer samt effektiva tillverkningssteg för att inaktivera eller eliminera virus. Trots det kan risken för överföring av infektiösa agens inte helt uteslutas när läkemedel framställda av humant blod eller human plasma administreras. Detta gäller även nya, hittills okända virus och andra patogener.

De åtgärder som vidtagits anses vara effektiva mot höljeförsedda virus som HIV, HBV och HCV samt för de icke höljeförsedda virusen HAV och parvovirus B19.

Det finns övertygande klinisk erfarenhet av att hepatit A eller parvovirus B19 inte överförs med immunglobuliner och det antas också att antikroppsinnehållet på ett betydande sätt bidrar till virussäkerheten.

Det är starkt rekommenderat att produktens namn och satsnummer registreras varje gång Flebogamma DIF administreras till en patient för att upprätthålla en koppling mellan patienten och produktens satsnummer.

Pediatrisk population

Vid administrering av Flebogamma DIF till barn rekommenderas övervakning av patientens vitala tecken.

Levande försvagade virusvacciner

Administrering av immunglobulin kan minska effekten av levande försvagade virusvacciner såsom mässling, röda hund, påssjuka och vattkoppor under en period på minst 6 veckor och upp till 3 månader. Efter administrering av denna produkt bör ett tidsmellanrum på 3 månader förflyta innan vaccination med levande försvagat virus görs. Vad gäller mässling kan denna effektminskning kvarstå i upp till 1 år. Patienter som får mässlingsvaccin bör därför kontrolleras med avseende på antikroppar.

Pediatrisk population

Det kan förväntas att samma interaktioner som omnämns för vuxna även kan förekomma i den pediatriska populationen.

Kategori A

Säkerheten för läkemedel vid användning under graviditet har inte fastställts i kontrollerade kliniska prövningar och ska därför endast ges med försiktighet till gravida kvinnor och ammande mödrar. IVIg produkter har visats passera placenta, med ökad omfattning under den tredje trimestern. Klinisk erfarenhet av immunglobuliner tyder på att inga skadliga effekter förväntas under graviditeten, hos fostret eller spädbarnet.

Grupp II

Immunglobuliner utsöndras i bröstmjölk och kan bidra till skyddande av spädbarnet från patogener som har en inkörsport via mucosa.

Förmågan att framföra fordon och hantera maskiner kan försämras av en del biverkningar, såsom yrsel, som förknippas med Flebogamma DIF. Patienter som upplever biverkningar under behandlingen ska vänta tills dessa har försvunnit innan de framför fordon eller hanterar maskiner.

Sammanställning av säkerhetsprofilen

Biverkningar såsom frossa, huvudvärk, yrsel, feber, kräkningar, allergiska reaktioner, illamående, artralgi, lågt blodtryck och måttlig ländryggsmärta kan inträffa emellanåt.

I sällsynta fall kan humana normala immunglobuliner orsaka ett plötsligt blodtrycksfall och, i enstaka fall, anafylaktisk chock, även om patienten inte har visat någon överkänslighet vid tidigare administrering.

Fall av reversibel aseptisk meningit och sällsynta fall av övergående hudreaktioner har observerats med humant normalt immunglobulin. Reversibla hemolytiska reaktioner har observerats hos patienter, särskilt de med blodgrupper A, B, och AB. I sällsynta fall kan behov av transfusion uppstå efter behandling med höga doser av IVIg (se Varningar och försiktighet).

Ökning av kreatininnivån i serum och/eller akut njursvikt har observerats.

Mycket sällsynt: Tromboemboliska reaktioner såsom hjärtinfarkt, slaganfall, lungembolism och djupa ventromboser.

För virussäkerhet se Varningar och försiktighet.

Översiktstabell över biverkningar

Tabellen nedan är kategoriserade enligt MedDRA-systemets organklass (SOC and Preferred Term Level).

Frekvenser har utvärderats med hjälp av följande kriterier:

- mycket vanliga (≥1/10)

- vanliga (≥1/100 till <1/10)

- mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100)

- sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000)

- mycket sällsynta (<1/10 000)

- ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Frekvens biverkningar (ADRs) i kliniska studier med Flebogamma DIF 50 mg/ml

Beskrivning av utvalda biverkningar

De mest rapporterade biverkningarna efter beviljande av godkännande för försäljning av båda styrkorna var bröstsmärta, vallningar, förhöjt och sänkt blodtryck, obehagskänsla, dyspné, illamående, kräkningar, pyrexi, ryggsmärta, huvudvärk och frossbrytningar.

Pediatrisk population

Säkerhetsresultatet för 29 barnpatienter (≤ 17 år gamla) som inkluderades i PID-studierna utvärderades. Andelen huvudvärk, pyrexi, takykardi och hypotoni hos barn visade sig vara högre än hos vuxna. Bedömning av vitala tecken i kliniska prövningar i den pediatriska populationen visade inget mönster av kliniskt relevanta förändringar.

Överdosering kan leda till övervätskning och hyperviskositet, särskilt hos riskpatienter, inklusive äldre patienter eller patienter med nedsatt njurfunktion.

Pediatrisk population

Överdosering hos barn har inte etablerats med Flebogamma DIF. Precis som hos vuxna, kan överdosering med intravenösa immunoglobuliner leda till övervätskning och hyperviskositet.

Humant normalt immunglobulin innehåller i huvudsak immunglobulin G (IgG) med ett brett spektrum av antikroppar mot infektiösa ämnen.

Humant normalt immunglobulin innehåller de IgG-antikroppar som återfinns i den normala befolkningen. Det framställs vanligen ur plasmapooler från minst 1000 donationer. Dess fördelning av immunglobulin G-subklasser motsvarar i stort sett fördelningen i normal human plasma.

Adekvata doser av detta läkemedel kan återställa onormalt låga immunglobulin G-nivåer till normala nivåer.

Verkningsmekanismen för andra indikationer än substitutionsterapi är inte helt klarlagd, men omfattar immunmodulerande effekter. En signifikant ökning i median trombocytnivå uppnåddes i kliniska prövningar hos kroniska ITP-patienter (64 000/µl) även om det inte nådde normala nivåer.

Tre kliniska prövningar utfördes med Flebogamma DIF: två för substitutionsterapi hos patienter med primär immunbrist (en hos både vuxna och barn över 10 år och en annan hos barn i åldern 2 till 16 år) och en annan för immunomodulering hos vuxna patienter med idiopatisk trombocytopen purpura.

Humant normalt immunglobulin är omedelbart och fullständig biotillgänglig i patientens cirkulation efter intravenös administrering. Det fördelas relativt snabbt mellan plasma och extravaskulär vätska, efter ungefär 3-5 dagar uppnås jämvikt mellan intra- och extravaskulära kompartment.

Flebogamma DIF 50 mg/ml har en halveringstid på ungefär 30-32 dagar. Denna halveringstid kan variera från patient till patient, särskilt vid primär immunbrist.

IgG och IgG-komplex bryts ner i celler i det retikulo-endoteliala systemet.

Pediatrisk population

Inga skillnader i de farmakokinetiska egenskaperna förväntas i den pediatriska populationen.

Toxicitetsstudier med engångsdoser har utförts i råtta och mus. Frånvaro av mortalitet med Flebogamma DIF med doseringar upp till 2500 mg/kg, och avsaknad av relevanta effekter på andnings-, cirkulations- och centrala nervsystemet, hos behandlade djur stödjer säkerheten med Flebogamma DIF.

Prövning av toxicitet vid upprepad dosering samt studier över embryofetal toxicitet går inte att genomföra på grund av induktion och interferens med antikroppar. Produktens effekt på immunsystemet hos nyfödda har inte undersökts.

1 ml innehåller 50 mg humant normalt immunglobulin (varav minst 97 % IgG)

1 injektionsflaska á 10 ml innehåller: 0,5 g humant normalt immunglobulin

1 injektionsflaska á 50 ml innehåller: 2,5 g humant normalt immunglobulin

1 injektionsflaska á 100 ml innehåller: 5 g humant normalt immunglobulin

1 injektionsflaska á 200 ml innehåller: 10 g humant normalt immunglobulin

1 injektionsflaska á 400 ml innehåller: 20 g humant normalt immunglobulin

Distribution av IgG subklasser (ungefärliga värden): IgG1 66,6 %, IgG2 28,5 %, IgG3 2,7 %, IgG4 2,2 %

Innehåller spårmängder av IgA (mindre än 0,05 mg/ml).

Tillverkad av humant plasma

Hjälpämnen: 1ml innehåller 50 mg D-sorbitol.

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Förvaras vid högst 30ºC.

Får ej frysas.

Produkten bör anta rums- eller kroppstemperatur före användning.

Lösningen bör vara klar till svagt opaliserande och färglös eller svagt gul. Lösning som är grumlig eller innehåller fällningar ska inte användas.

Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.

Flebogamma DIF
Infusionsvätska, lösning 50 mg/ml Lösningen är klar eller svagt opaliserande och färglös eller svagt gul
50 milliliter injektionsflaska (fri prissättning), EF
100 milliliter injektionsflaska (fri prissättning), EF
200 milliliter injektionsflaska (fri prissättning), EF
400 milliliter injektionsflaska (fri prissättning), EF
10 milliliter injektionsflaska (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej